二孙涛新药非临床药代动力学研究案例分析
创新性药物非临床安全性评价的基本要点_彭健
中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。
联系电话:(010)68585566-531,E m ai:l tl_p @j sina .co m 。
新药申报与审评技术创新性药物非临床安全性评价的基本要点彭 健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。
药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。
非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。
任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。
作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。
[关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drugPENG Jian(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )[Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith thene w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards .[K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验,并通过临床试验最终证实其价值。
抗肿瘤药物非临床评价技术指导原则的新进展和讨论
抗肿瘤药物非临床技术评价要求的新进展和讨论国家食品药品监督管理局药品审评中心王海学王庆利孙涛抗肿瘤新药研发一直在国内新药研发领域中占重要地位。
为了给新药研发者和评价者提技术指导，我国于2006年颁布了“细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则”，对当时的抗肿瘤药物研发和评价有重要指导意义。
国际上ICH在修订了“Nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trails and marketing authorization for pharmaceutics”(M3)指导原则的基础上，于2009年针对抗肿瘤药物发布了“Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceutics”(S9)的草稿（Step 2）， FDA在2007年也对该草稿提出了许多修订建议。
该指导原则讨论了目前抗肿瘤药物研发的不同情况和最新进展，有重要的实际参考价值。
对S9学习后认为，它对抗肿瘤药非临床研究的适用范围、技术要求的细化程度、进入临床试验或上市的风险控制等均增加或丰富了内容。
从指导原则的适用范围来看，S9不仅适用于细胞毒类、非细胞毒类抗肿瘤药物，也包括了小分子和生物技术药物。
S9还讨论了一些特殊问题如结合型药物、脂质体产品、代谢产物、杂质的非临床评价内容。
从技术评价的具体内容来看，S9除对常规的药理学、安全药理学、药代动力学、一般毒理学、遗传毒理、致癌性内容讨论外，也讨论了免疫毒性的问题。
在评价支持进入临床试验或上市的关键技术支持评价中，S9全面地详细讨论了人体试验的起始剂量选择、临床试验中的剂量递增和最高剂量确定、支持临床或上市的毒理学研究周期和方案、联合用药的毒性评价、儿童用药的非临床评价，对新药能否进入临床试验确定了明确的关键技术评价因素。
S9密切结合抗肿瘤药物特点来讨论非临床研究和评价的具体技术要求，形成了ICH三方目前较为统一公认的技术评价准则，对其它国家药政部门也有很好的参考价值。
ASCO2020丨三枪拍案：孙涛教授谈晚期乳腺癌化疗新证据、新线序、新方案
ASCO2020丨三枪拍案：孙涛教授谈晚期乳腺癌化疗新证据、新线序、新方案编者按：近年，乳腺癌靶向、免疫治疗蓬勃发展，但化疗的基石地位从未改变。
尤其是三阴性乳腺癌，由于缺少靶向治疗所需要的生物标记物，仍以化疗为主要治疗手段。
然而自蒽环、紫杉类为代表的化疗药物取得了巨大的生存改善之后，化疗药物的研发进入了瓶颈阶段，由于患者生存期的不断延长，最终将不得不面临无药可用的境地。
艾立布林的出现是化疗领域的巨大突破，成为近10年来唯一单药使用即可延长晚期乳腺癌患者总生存的化疗药物，也是蒽环和紫杉后的重要选择。
近日，随着循证证据的丰富、CSCO指南的更新、ASCO大会的揭幕，晚期乳腺癌化疗又有哪些重要进展？《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授为您带来“三枪拍案”！指南新增：晚期乳腺癌的蒽环、紫杉后化疗的重要选择2020年迎来了CSCO乳腺癌诊疗指南的更新，较上一版本，本次更新对HER-2阴性晚期乳腺癌蒽环、紫杉治疗后的化疗选择提出了新的建议，新增了艾立布林单药方案和优替德隆联合卡培他滨方案。
基于《柳叶刀》发表的305研究结果，针对局部复发或转移性乳腺癌患者，艾立布林较医生选择的治疗方案可显著延长患者OS（13.1个月vs 10.6个月），极大改善ORR改善（12% vs 5%，P=0.005），安全性可耐受，初步确定了多线治疗后患者使用艾立布林的疗效和安全性。
301研究则对经蒽环和紫杉治疗后的晚期患者的疗效进行探索，艾立布林较卡培他滨延长患者mOS (16.1 个月vs 13.5个月)，安全性可控，成为了蒽环、紫杉耐药后的重要选择。
我国35个中心开展的304研究对既往接受过2~5种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）的局部复发或转移性乳腺癌患者分别使用艾立布林和长春瑞滨，结果显示相较于长春瑞滨，艾立布林PFS获得统计学显著性改善，复发风险降低20%，ORR显著改善（30.7% vs 16.9%），安全性相似，艾立布林神经毒性发生率明显更低（P<0.0001）。
化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求
May.2009，Vol.6No.5药品审评化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求王海学王庆利孙涛（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100045）【摘要】注射剂产品在临床使用的风险性较高，技术研发单位需足够重视其安全性研究和评价。
临床前研究中需考虑进行必要的毒性实验以支持注射剂申请进入临床，并重视上市的风险评价。
【关键词】注射剂；临床前；安全性作者简介：王海学，男，博士后，副主任药师。
主要从事新药临床前药理毒理技术审评，负责抗肿瘤化学药和生物制品的技术评价工作。
Email ：wanghx@国内近年出现了多起注射剂临床使用的安全性问题，这引起国家药监部门的高度重视。
为此，国家食品药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）要求逐步加强对注射剂的风险控制要求，其中加强科学技术评价是风险控制的重要环节之一。
国家药监局近几年已经开始对注射剂的安全性评价开展了调研和技术交流，希望能够进一步完善注射剂的技术研究要求和安全性评价方法。
注射剂中的主药、辅料、杂质等通常可直接入血，其暴露量和绝对生物利用度高，因此注射剂与其他剂型比较，更需加强安全性的技术要求和风险控制。
注射剂的安全性评价包括药学、非临床和临床专业评价，其中非临床安全性评价的作用主要在于：有助于进一步加强药学质量控制，如处方组成、剂型选择、杂质限度等；预测初次进入人体试验用药的安全性；探索风险产生原因、机制和控制措施。
注射剂非临床安全性评价是在剂型选择的必要性与合理性得以满足的前提下，密切结合药学质控而采取的必要的非临床安全性评价，以达到尽可能控制产品上市的安全性风险。
1注射剂非临床安全性评价的总体考虑注射剂非临床安全性评价中需分析具体注射剂产品的风险因素，根据其风险产生原因考虑技术研究要求。
非临床安全性评价的常规关注点为评估注射剂的毒性反应性质、量效关系、暴露量、安全范围，进而为其进入临床试验或上市提供安全性支持信息。
考虑到药品风险评价的系统性，非临床安全性评价中应：①密切结合药学和临床信息考虑；②密切结合药效学、药代动力学等信息考虑；③进行规范的毒性试验研究和结果分析评价；④具体问题具体分析[1]。
脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件2〇一、概述 (1)二、整体考虑 (2)三、脂质体药物非临床药代动力学研究 (4)（一）受试物 (5)（二）研究内容 (5)2.1 吸收 (5)2.2 分布 (6)2.3 代谢 (7)2.4 排泄 (8)2.5 药物相互作用 (8)2.6 载体材料 (9)2.7 其他研究 (9)（三）生物样本分析 (10)3.1 生物样本中的稳定性 (10)3.2 生物样本处理方法 (10)3.3 分析方法及验证 (10)（四）数据分析及评价 (11)四、不同申报类型的要求 (12)五、名词解释 (12)六、参考文献 (13)一、概述脂质体系指脂质双分子层形成的微小囊泡。
脂质双分子层内部为水相隔室或被水相隔开，其粒径大小可以从几十纳米到几十微米。
脂质体药物系指将一种或多种活性成分（Active Pharmaceutical Ingredient，API）包载于脂质体的脂质双分子层内或（和）内水相内而形成载药脂质体的一类药物制剂。
其中，粒径处于纳米级的脂质体药物是一类具有代表性的载体类纳米药物。
与普通药物制剂相比，脂质体通过对药物的包载、结构组成的调整和表面的修饰，可以提高药物的体内外稳定性、改变活性成分的体内过程，进而可能改善药物的药代动力学特征，最终实现药物的减毒、增效或（和）患者顺应性的提高。
因此，对脂质体药物进行科学和全面的药代动力学研究，阐明脂质体药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, ADME）的过程和特征，揭示其在体内的动态变化规律，能够为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息，在脂质体药物研究开发的评价过程中发挥重要作用。
脂质体药物的组成、结构、尺寸、表面性质、药物包封率、存在形式等可能影响其稳定性、药物释放以及脂质体-生物膜之间的相互作用，而影响药物的安全性和有效性。
有关脂质体药物的组成、特点等相关信息参见《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》。
孙 涛
四、实例
（一）立题合理性
某喹诺酮类抗菌药A口服剂型于1993年和 1996年分别国外和国内上市，国内外未见 注射剂型上市，国内外文献中也未见有关 不开发该品注射剂原因的报道。开发用于 重症感染患者的治疗。 有效性 药代动力学 片剂目前临床应用状况
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四、实例 （三）安全性
• 某治疗脑卒中的药物B，目前为口服治疗 轻、中度急性缺血性脑卒中，拟开发静脉 注射剂。 – 立题依据 – 药代动力学试验 – 毒理学研究结果 – 原途径临床研究 – 综合评价
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五、结语
• 改变给药途径要谨慎并要有充分的立题依据 • 掌握口服制剂与注射制剂药学关注点的差异 • 围绕立题进行药理毒理和临床研究与评价 • 创新药研究思路和比较研究思路的结合
3、安全性改变 • 重复给药毒性研究 观察与结果分析 常规观察：关注已发现的毒性。 与原途径比较：注意有无新症状/毒性出 现，已有毒性是否增强。 组织病理学检查：有无新的毒性靶器官 出现。
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三、研发与评价要点 （二）药理毒理方面
3、安全性改变 • 重复给药毒性研究 常见问题 动物 毒代动力学 毒性分析 其他
• 有效性： 剂量和给药方案的探索 对照药的选择 • 安全性： 结合口服制剂和已有注射给药毒理研究结果， 明确安全性关注点、制定必要的监护或解救措 施。 判断改为注射后安全性是否可被接受。
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明确有效性
三、研发与评价要点 （四）综合分析与评价
结合口服给药的临床前/临床研究信息、注射 给药的研究结果、临床适应症情况综合分析： • 立题合理性和临床定位 • 药学方面的改变及其控制 • 药代和药效改变是否体现出优势 • 毒性反应的程度是否增加，是否出现新毒性 • 如果毒性增加/出现新毒性，综合判断是否能被接 受 • 对临床不良反应、毒性靶器官、安全范围、重点 监测指标、必要的监护或解救措施作出合理预测 和判断
创新药物临床药代动力学研究策略的探讨
发布日期20070914栏目化药药物评价>>临床安全性与有效性评价标题创新药物临床药代动力学研究策略得探讨作者王涛部门正文内容审评四部七室王涛1、临床药理学研究贯穿整个临床药物开发过程据文献资料,在以药物研发为目得得人体临床试验中,约40-50%得临床试验为临床药理学研究,又约40-50%得临床药理学研究内容被写进产品说明书,临床药理学研究在药物开发过程中起着至关重要得作用,这也就是本文探讨创新药物临床药理学研究策略兴趣之所在。
欲探讨临床药理学研究策略,我们首先应当了解临床试验系统得全貌。
研究药物得临床试验就是一个系统工程,通常采用两个分类系统进行描述。
一个就是研究阶段分类方法,一般按时间顺序将临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。
一个就是研究目得分类方法,按研究目得将临床试验分为临床药理学、治疗作用探索、治疗作用确证、临床应用几种类型。
两个分类系统都有一定得局限性,但两个分类系统互补形成一个动态得有实用价值得临床试验网络。
两个分类系统在人用药品注册技术要求国际协调会(ICH )E8中有很好得描述,下图(Figure 1,摘自ICH E8)以图解得方式进行了直观阐述。
其次,要分析临床药理学研究在整个临床试验网络中得脉络走向。
从图中可以瞧出,临床药理学研究并非如传统意义上得在Ⅰ期进行,它可以分布在临床试验研究得各个阶段。
笔都试图从庞杂得临床试验系统中理出临床药理学研究得脉络,为临床药物开发提供可以借鉴得思路。
2、临床药理学研究范畴研究药物临床试验之目得,在于通过系统得临床试验,在一个适宜得适应症人群,选择出适宜得使用剂量,以使患者获得良好得获益与风险比。
与科学研究不同,临床试验开发就是通过有效地组织临床试验来求证临床试验得假设,而不就是穷尽所有研究得细枝末节。
在一些发达国家与地区,制药企业与药政管理部门为有效推进临床试验进程,节约临床试验成本,以及有效控制临床试验得风险,积极倡导以目标为导向得临床试验计划,甚至认为临床试验计划应始于临床报告,或者说就是始于说明书。
新药非临床评价中几个基本问题的探讨
新药申报与审评技术新药非临床评价中几个基本问题的探讨张若明,彭 健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [关键词] 新药开发;新药注册;非临床评价 [中图分类号]R95 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2008)02-0175-02 新药(本文中仅指创新性药物)的开发是逐步探索和评价的过程,在这一过程中,研发者会逐步对药物的作用机制、药理作用、药代特征、毒性等一系列生物学特征进行探索和评价,以保证药物的安全性和有效性。
非临床评价(药理毒理评价)是新药开发过程中不可或缺的重要组成部分。
新药的注册评价是基于研发工作的“事后”行为,其评价角度虽与研发者有所不同,但从技术层面而言,其目的和本质与研发者却并无二致。
笔者以下对新药的非临床注册技术评价中几个理论层面的基本问题进行探讨,以期能有益于新药非临床评价和研究工作的具体实践。
1 临床用药的风险/受益比是评价的最终目的目的创造手段,对于目的的认识决定了在实践中的工作方法。
对新药进行非临床评价的目的是什么?这是评价者和研发者需要首先回答的一个最基本问题。
笔者认为,非临床评价虽然直接面对的是体外试验或动物试验数据,但评价的目的决不仅仅是对这些试验的方法、过程和结果进行评价。
其目的应是在对体外或动物试验评价的基础上,预测药物在人体中的安全性和有效性,并最终评价临床试验受试者或患者用药的潜在风险/受益比(利弊权衡)。
非临床评价的目的和内容详见图1。
图1 非临床评价的目的和内容当然,在药物开发的不同阶段,非临床评价对于药物整体评价的权重可能有所不同。
在临床前开发阶段,非临床数据是预测药物在临床试验受试者中的风险/受益比的最重要内容。
随着临床试验的不断开展,直接的人体数据的不断获得,非临床评价的权重在逐渐下降。
当药物处于申报生产阶段时,非临床评价则主要是预测药物的遗传毒性、生殖毒性和致癌性(这些毒性在临床试验中无法考察)可能为临床用药带来的风险。
创新型mrna疫苗非临床评价要点及案例分享
创新型mrna疫苗非临床评价要点及案例分享创新型mRNA疫苗非临床评价要点及案例共享1. 引言近年来，随着科学技术的不断进步，mRNA疫苗作为一种全新的疫苗类型备受关注。
其在疫苗研发领域的创新性和前瞻性备受肯定，但同时也带来了新的挑战和要求，尤其是在非临床评价方面。
本文将对创新型mRNA疫苗非临床评价要点及相关案例进行深度探讨。
2. 创新型mRNA疫苗的基本概念及特点mRNA疫苗作为一种新型疫苗，其基本原理是通过向人体输送特定的mRNA序列，使得人体细胞自身产生目标抗原蛋白，从而诱导免疫反应。
与传统疫苗相比，mRNA疫苗无需使用活病毒或细菌，避免了可能存在的安全隐患，具有更高的安全性和有效性，因此备受研究者的青睐和投入。
3. 创新型mRNA疫苗非临床评价要点在疫苗研发的各个阶段中，非临床评价是至关重要的一环。
针对创新型mRNA疫苗，非临床评价要点主要包括但不限于以下几个方面： - 安全性评价：包括急性毒性、亚慢性毒性、长期毒性和生殖毒性等方面的评估，以确保疫苗在人体内的安全性。
- 免疫原性评价：评估疫苗在诱导机体免疫反应方面的效果，包括抗原特异性和免疫应答的持久性等。
- 药代动力学评价：通过研究疫苗在体内的代谢、分布、排泄等过程，了解其在人体内的药效学特性和动力学行为。
- 转基因疫苗相关评价：针对mRNA疫苗的转基因特性，进行相关的评价和监测，以保证其在人体内的安全性和稳定性。
4. 创新型mRNA疫苗非临床评价案例共享为了更好地理解和掌握创新型mRNA疫苗的非临床评价要点，我们可以通过一些具体的案例来进行共享和分析。
案例一：某mRNA疫苗在动物试验中表现出良好的安全性和免疫原性，但在转基因相关评价中出现了一些异常情况，需要进一步研究和解决。
案例二：另一款mRNA疫苗在体外药代动力学评价中显示出较为稳定的代谢和分布特性，为其进一步临床评价打下了良好的基础。
5. 个人观点和总结从这些案例中我们可以看到，创新型mRNA疫苗非临床评价工作的重要性和复杂性。
新药人体早期临床试验风险识别和风险控制策略的一般考虑
早期临床试验的风险控制策略
应根据已识别的潜在风险针对性地制定早期临床试验风险控制计划，以保护受试者安全。临床试验方案中应描述风险控制的策略，包括监测和控制不良反应的详细方案，以及在必要时修订或中断临床试验的程序和责任。临床试验的一些关键设计可有助于控制、减轻风险。设计早期人体临床试验时至少应关注以下几方面内容。2． 1 受试者的选择早期临床试验选择健康受试者还是患者，应基于科学和伦理考虑，根据安全性和益确定受试者。选择受试者的考虑因素包括［9］:① 该类药物固有的已知风险。② 分子靶点特性。③ 任何持久的或不可逆的药理作用。④ 任何直接或潜在的长期毒性。⑤ 非临床安全性试验的相关性。⑥ 健康受试者和患者中靶点的相对表达情况，如癌症患者中的药物靶点表达水平可能会较健康受试者高。⑦ 健康受试者和患者中的组群变异性( 患者中可能存在更高的变异性) 。⑧ 患者和健康受试者之间潜在的药物基因组学差异。⑨ 受试者生活方式的 可 能 影 响，如 吸 烟、饮酒和过度运动等。⑩ 与其他治疗药物合用可能导致的不良反应和/或解释结果的困难程度。⑪患者从其他药物或干预中获益的能力。⑫药物预期的治疗窗。⑬受试者在多个药物临床试验中同时暴露或者重复暴露的风险，没有脱离治疗间期的受试者不应重复进入临床试验。2． 2 受试者的安全性评估和干预措施在临床试验方案中，除常规安全性监测指标( 如生命体征、心电图、呼吸、临床实验室检查或一般神经学评估、体格检查和面谈等) 外，还应针对非临床以及其同类药物研究中所识别的风险制定合理的安全性监测和控制措施。所有的安全性监测和控制措施的具体内容和时间安排都应预先明确。在受试者入组后，应定期进行安全性评估，当人体出现某一不良反应时，快速对所有可用的非临床( PK，PD 和毒理学数据)及新产生的临床数据( PK，PD 和安全性数据) 进行整合分析评估，可在毒性发展的早期或可能可逆的阶段及早采取干预措施，控制和减轻风险。此外，在临床试验方案中还应对受试者的后期随访进行规定，以监测可能出现的迟发性不良反应。2． 3 起始剂量的选择在首次人体临床试验中，起始剂量的选择被认为是药物由非临床向临床开发过渡过程中的一个重要环节。为保证受试者的安全，首次人体临床起始剂量应当足够低，以避免在人体出现不良反应。但是起始剂量过低，又容易导致不必要的剂量递增。因此，选择一个既能确保受试者安全又可允许以合理的速度和梯度快速达到临床试验目标( 通常为研究药物在人体中的耐受性和药动学特征) 的起始剂量，对于药物的临床开发至关重要。确定人体起始剂量时，应对所有相关的非临床数据进行考虑，包括药理学、药代/毒代动力学、毒理学以及剂量/暴露-反应关系等。此外，具有相似分子结构或作用机制的药物的非临床和临床数据也有一定的参考价值。在健康受试者中，理想的起始剂量应低于预期产生药效作用的剂量，可采用多种方法估算。通常，在最敏感和最相关的动物种属中进行的非临床安全性试验中确定的未见不良反应剂量( NOAEL) 可提供最重要的信息。基于 NOAEL，通过体表面积、异速增长因子( allometric factors) 和/或药代数学模型( PK/PD 模型、PBPK 模型) 校正，可推算人体等效剂量( HED) 或人体暴露量。对于某些存在风险影响因素的药物，如具有免疫激活作用的生物技术药物，动物药效学以及采用人体组织/细胞进行的体外药效学信息也可为人体起始剂量的选择提供进一步的指导，如推算人体最低预期生物效应剂量水平( MABEL)或药理活性剂量( PAD) ［9，14 － 16，18］。采用药效学数据时，需考虑药物在人体和动物之间作用方式的敏感性差异，包括采用人和相关动物细胞进行的靶点结合力和受体占位研究结果的比较。如有可能，建议采用一个合适的药代数学模型( 如 PK/PD模型) 推算 MABEL 和 PAD，这也是目前国外药企经常采用的方法。在推算出 HED，MABEL 和 PAD 后，为进一步减少临床试验中潜在不良反应的发生，一般都会采用一个合适的安全系数来计算人体起始剂量。安全系数的选择应考虑［9］: ① 药物活性物质及其作用靶点的新颖程度、认知程度以及与之相关的潜在风险。② 非临床安全性试验所采用动物与人体相关程度，如药物体外代谢差异，受体或靶点组织分布、亲和力差异等。③ 非临床安全性试验中发现的毒性反应及临床试验中的可监测能力。④ 剂量/暴露-反应曲线特征，包括效应的强度、持续时间和可恢复性，剂量-效应曲线的形状和曲线的陡峭程度等，且应充分考虑人体药理学活性高于动物所带来的不确定性。当采用不同的计算方法( 如 NOAEL，MABEL 等) 得出不同的人体起始剂量时，为最大限度保证受试者的安全，应采用最低值，否则应阐明理由。对于在患者中开展的首次临床试验，选择起始剂量时除考虑上述要素外，还应考虑疾病的特征以及入组患者疾病的严重程度。起始剂量不宜太低于预期治疗剂量，某些特殊情况下，也可能会采用其他方法计算患者首次临床试验的起始剂量，如治疗晚期肿瘤的细胞毒类药物，常采用啮齿类动物的STD10 ( 10% 的动物出现严重毒性反应剂量) 的 1 /10或非啮齿类动物的最高无严重毒性剂量( HNSTD，定义为不会导致致命性或不可逆性毒性反应的最高剂量水平) 的 1 /6 作为起始剂量［12］。但对于具有免疫激动特性的生物药物，起始剂量的选择应考虑采用 MABEL 法［12，18］。2． 4 递增剂量的选择除确定起始剂量外，随后的剂量递增也应有依据。两剂量之间的递增剂量应根据非临床试验中剂量/暴露量-效应关系( 尤其是暴露量-效应关系) 制定，若剂量/暴露量-效应曲线比较陡峭，或剂量/暴露量与效应之间有较大的不确定性，或缺乏预测严重毒性的生物标志物时，应采用较小的递增幅度。另外，还需关注非临床安全性试验中发现的不良反应的临床可监测性和可恢复性，若预期人体不良反应仅可在病理生理学晚期阶段才可监测到，或可能会导致器官功能的不可逆性损伤，也应采用较小的递增幅度。除了在非临床试验中已识别的风险外，还应将人体早期试验剂量下的暴露量、效应和安全性信息考虑在内。在一些情况下，如临床试验结果与预期有明显的不同，或发现存在非线性药动学/药效学证据时，可能需要对拟定的剂量递增方案进行调整［9，12，16］。2． 5 最大剂量的选择首次临床试验通常是为了确定在后续临床研究中预期采用的药物剂量、暴露范围和人体耐受性，提供药物剂量/暴露量与药物反应关系的早期评估信息。因此，临床试验方案中应设定最大给药剂量和明确的试验终止标准。最大给药剂量的设计应基于已获得的所有非临床试验数据，包括: 药效、药代/毒代、毒理学发现以及预期的治疗剂量范围( 可基于 PK/PD 研究推测) 。若已有非临床信息或数学模拟模型提示药物暴露有平台期，选择最大剂量时应给予考虑，即使继续增加剂量无安全性方面的担忧。另外，选择最大剂量时还应考虑靶点饱和度，例如预期的治疗效应与酶抑制相关时，应考虑何时可达到完全抑制，这时再增加剂量也不会获得更大的治疗效应。通常在健康受试者中，最大剂量不应超过预期治疗剂量范围，但如果有科学依据并且从安全性方面( 毒性反应可监测、可控制并且可逆) 可以接受，也可谨慎进行更高剂量的探索。而对于采用患者进行的首次临床试验，应明确规定最大耐受剂量( MTD) ，最大剂量不应超过MTD，选择最大剂量时应考虑预期的治疗剂量和获益/风险比［9，19］。对于晚期肿瘤患者以及其他致命性疾病患者，首次临床试验最大剂量可不受非临床试验中最高剂量或最大暴露量的限制［12］。2． 6 哨兵给药若合适，每一剂量组最好能设计一个哨兵给药，即在组内其他受试者给药前，采用 1 例受试者给予单一剂量的受试药物。若试验采用安慰剂对照，应各采用 1 例受试者分别同时给予受试药物和安慰剂。每一组内首剂给药者与组内其他受试者应间隔充足的观察期以便观察任何可能的不良反应和不良事件。观察期的时间主要取决于药物的特征和已获得的数据，包括非临床药动学和药效学数据，同时还应考虑同类药物的临床经验和已识别的风险因素。在观察期结束、组内其他受试者给药前，应对获得的所有数据进行评价，若达到停药标准，其他受试者应立即停止给药。设置哨兵给药可最大限度避免组内所有受试者全部同时出现严重不良事件。符合以下条件时，必需设置哨兵给药［19］: ① 在很大程度上存在严重的不确定性。② 任何潜在严重不良事件被预测有充足的概率可通过单个受试者给药后检出。③ 与不良事件相关的风险具有潜在的医学意义。例如，对于免疫激动剂药物，由于存在种属间差异，很难基于暴露量预测其活性并且明显的活性可能会导致严重不良反应，就有必要在起始剂量组设置哨兵给药。对于一个暴露-效应曲线比较陡峭或者预期在靶器官组织中可迅速蓄积的药物，可在更高的剂量组设置哨兵给药。2． 7 过渡到下一剂量组的注意事项首次人体临床试验的剂量递增是一个动态调整的过程，应及时对已有的非临床/临床数据( 尤其是 PK/PD 分析数据) 进行分析评估，根据 PK/PD 分析结果，在必要时对后续递增剂量进行调整，以降低风险或提高递增效率。在过渡到下一剂量组前，应对上一剂量组所有新产生的数据( PK，PD 以及安全性数据) 进
非临床药代动力学研究在新药研发与评价中的作用
非临床药代动力学研究在新药研发与评价中的作用审评三部孙涛摘要：本文从非临床药代动力学研究的时间性和与其他研究的关联性的角度，阐述了非临床药代动力学研究在新药研究与开发中的重要作用，旨在拓展研究的思路、提高研究的价值。
关键词：非临床药代动力学新药研发与评价非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
非临床药代动力学研究在新药的研发与评价中起着非常重要的作用。
主要表现在以下方面：一、非临床药代动力学研究贯穿于新药研发的整个过程新药的研究与开发包括药物发现、药理毒理研究、临床试验等阶段，而非临床药代动力学研究在每个阶段都有所体现。
首先，在新药筛选和设计的初期，得到了一系列候选化合物之后，除了要通过简单的药效学试验考察其药效活性大小、通过简单的毒理试验（如LD50测定）考察其毒性大小作为筛选的依据之外，还要考虑药代动力学方面的因素。
例如是否容易转运到药效作用部位（如中枢神经系统用药应能通过血脑屏障）、是否有合适的半衰期、口服吸收是否良好（以选择合适的给药途径）等。
代谢途径是否复杂也会成为决定是否进一步开发的考虑因素，因为代谢途径复杂的药物将增加不同种属及不同人群间的药效与毒性的不可预测性，给进一步的开发带来困难和风险。
不同的取代基团可能引起不同的生物转化，我们可以通过定向结构改造来改变药物的药代动力学特征，使其更有利于临床应用。
因此在新药筛选当中可选择一些有可能成为候选药物的代表性化合物用少量动物或体外试验系统（Caco-2细胞模型、体外肝系统等）进行部分药代动力学研究，以初步提示它们的代谢性质。
动物体内药代动力学研究是药理毒理研究的重要组成部分，也是非临床药代动力学研究的主体，在临床前提供了最大量的药代信息，来支持新药的评价和进一步开发。
对于创新药，临床前要进行代谢方面的研究，特别是作为前药的药物，由于在体内产生药效和毒性的是其活性代谢物，临床前需要对其活性代谢物的结构、量、代谢途径等进行深入细致的研究。
新药药代动力学中的若干问题孙瑞元
(六) 缓控释制剂
1缓控释制剂必须做单次及多次药代 2多次药代应达到稳态 5-7个半衰期后,取到3个谷浓度 3末次给药后要做系列性的浓度测定 4要报告稳态时AUCss,Cav平均浓度,DF波动度
Cmax Cav Cmin DF=(Cmax-Cmin)/Cav AUCss τ
Cav=AUCss/τ
缓释制剂应考虑释放速率(Kr)问题 Kr k通制剂
缓释制剂
常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,其 吸收和消除与普通制剂是一样的. 只是加了缓释剂,释放一点吸收一点. 体内药少时,消除很少,血浓渐次上升. 血浓高了,消除也多一些,一面释放吸收,一面消除,达到 平衡,血浓稳定.以后,释放渐少,血浓才慢慢下降. 所以主导血浓的因素是释放速率.
药代动力学特征线性或非线性动力学的比较线性非线性auc与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加12基本不变大剂量时t12延长cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型非线性模型动力学一级动力学零级动力学ct图曲线直线lnct图直线曲线消除特点恒比消除恒量消除浓度变化binhu无关高段非线性低段趋线性药物多数药物少数药物线性或非线性动力学的比较线性非线性auc与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加12基本不变大剂量时t12延长cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室fnsh模型米氏方程模型动力学一级动力学非线性动力学ct图曲线先直线后曲线lnct图直线先曲线后直线药物多数药物少数药物第十八页共44页
新药研究中的非临床药物依赖性研究与评价_朱家谷
学报Journal of China Phar m aceuticalUn i v ersity 2008,39(4):373-375新药评审技术新药研究中的非临床药物依赖性研究与评价朱家谷*,宁可永,刘炳林(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)摘 要 药物依赖性试验是评价一个药物可能被滥用潜力的重要手段,本文简要介绍了药物依赖性的研究与评价方法,并通过我国新药研究现状,分析了申报资料中存在的问题,介绍了当前新药申报过程中对药物依赖性研究的相关要求。
关键词 新药;药物依赖性;研究与评价中图分类号 R969 文献标识码 A 文章编号 1000-5048(2008)04-0373-03Investigati o n and apprai s al of non-c lini c al drug dependence i n ne w drug deve l o p mentZ HU Jia-gu*,N I N G Ke-yong,LI U B i n g-li nCenter for D rug Evaluation,S t a te Food and D rug A dm i n istration,Beijing100038,ChinaAbstr act I nvesti g anti o n and appraisal of drug dependence is an i n tegral link of assessi n g t h e potential o f dr ug to be abused.This article introduced the i n vesti g ation and eval u ation m ethods i n volved i n dr ug dependence in brie,f and analyze the proble m s i n the sub m itted data and the status quo i n the ne w drug developm en.t I n addition,the re levant require m ents for assessi n g drug dependence i n the ne w drug application process w ere i n tr oduced.Key wor ds ne w dr ugs;drug dependence;i n vesti g ation and appraisal药物依赖性是指药物与机体长期相互作用,使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性,停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。
化学药口服改静脉注射给药非临床安全性研究评价要点_孙涛
化学药口服改静脉注射给药非临床安全性研究评价要点孙 涛1,王庆利1,廖明阳2(1国家药品食品监督管理局药品审评中心,北京100038;2国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 化学药口服制剂改为静脉注射制剂的非临床安全性研究中,如何利用已有的口服制剂的临床前和临床安全性资料,通过适当的非临床研究提示新途径下药物的安全性,是该类药物开发的重点。
现结合审评经验和多次会议讨论情况,提出主要从活性物质改变、制剂改变和暴露量改变的角度考虑由口服改为注射带来的安全性担忧,并由此设计该类药物非临床安全性研究评价的思路。
[关键词] 化学药;口服改静脉注射给药;非临床安全性[中图分类号]R965.1;R944 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2008)03-0259-02 V i e w p o i n t s i n n o n-c l i n i c a l s a f e t y e v a l u a t i o n f o r c h a n g i n g f r o m o r a lf o r m u l a t i o n t o i n j e c t i o n o f c h e m i c a l d r ug sS U NT a o1,W A N GQ i n g-l i1,L I A OM i n g-y a n g2(1C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n,B e i j i n g100038,C h i n a;2I n s t i t u t e o f P h a r m a c o l o g y a n d T o x i c o l o g y,T h e A c a d e m y o f M i l i t a r y M e d i c a l S c i e n c e s,B e i j i n g100850,C h i n a)[A b s t r a c t] I nt h e n o n-c l i n i c a l s a f e t y e v a l u a t i o n f o r c h a n g i n g f r o m o r a l f o r m u l a t i o nt o i n j e c t i o no f c h e m i c a l d r u g s,i t s h o u l d b e c o n s i d e r e dh o wt o c a r r y o u t a p p r o p r i a t e n o n-c l i n i c a l s t u d y,t o u s e t h e e x i s t i n g p r e-c l i n i c a l a n dc l i n i c a ld a t a o f o r a l a d m i n i s t r a t i o n,a n d t o s h o w t he i n j e c t i o n s s af e t y.T h e s e a r e t h e k e y p o i n t s o f t h i s k i n d o f d r u gd e v e l o p m e n t.I n t h i s a r t i c l e,i n t e g r a t i n g o u r r e v i e w i n g e x p e r i e n c e a n d m e e t i n g d i s c u s s i o n s,w e s u g g e s t s o m e s t r a t e g i e s o f n o n-c l i n i c a l s a f e t y s t u d y a n d e v a l u a t i o n b y c o n s i d e r i n g t h e c h a n g i n g o f a c t i v e m a t e r i a l,p r e p a r a t i o n a n d e x p o s u r e.[K e y w o r d s] c h e m i c a l d r u g s;c h a n g i n g f r o mo r a l f o r m u l a t i o n t o i n j e c t i o n;n o n-c l i n i c a l s a f e t y e v a l u a t i o n 口服给药改为静脉注射给药是提高临床疗效、达到速效的一种重要手段,特别是对于危重和不宜或不能口服的患者,如婴幼儿、危重患者等。
孙涛-新药非临床安全性评价的一般考虑和安评资料的关注点
国家药品审评中心
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三、非临床安全性评价的整体思路
把握非临床安全性评价的一般考虑
安全性评价的主要目的是风险控制；风险控 制的重要手段是安全性评价
临床价值、利弊权衡
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四、审评对安评资料的关注点
必要的安评结果与评价
评价：
1. 观察到哪些毒性反应（发生率、严重程度、可逆性、 计数与计量分析）？
2. 毒性反应是否与给药相关？
) 各试验/各系统毒性表现综合评价 ) 是否该类药物共同表现 ) 是否与作用机制有关 ) 量效关系的支持性 ) 动物背景数据和对照组情况
动物与人体体外肝细胞代谢比较数据
研究的目的：
选择安评的相关动物种属，提高非临床评价的预测价值
研究的指标：
代谢程度——转化率 代谢产物——种类和数量 主要代谢酶
代谢抑制
研究结果的应用：
安评试验动物选择 临床试验相关预测
安评试验结果分析 临床与非临床研究结果的比较
国家药品审评中心
2009-11-14
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四、审评对安评资料的关注点 非临床结果与临床评价的相关性
% Animal Positive Prediction % Animal Positive Prediction
80 70 60 50 40 30 20 10 0
PhaseI-III
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Non-rodent only 27%
4. 最高剂量或停药标准
) 动物出现明显毒性的剂量/暴露量作为风险评估参考
枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联合莫沙必利对长航人员功能性便秘疗效观察
枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联合莫沙必利对长航人员功能性便秘疗效观察吕伟;李艳君;夏菁;孙涛【摘要】目的探讨长航人员功能性便秘(functional constipation,FC)的患病情况及枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联合莫沙必利干预性治疗的效果观察.方法采用整群分层抽样方法分别于长航前后对1298名任务官兵进行问卷调查,调查问卷采用罗马Ⅲ标准流行病学调查问卷,有180例诊断为FC,随机分为联合治疗组(枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联合莫沙必利治疗,83例)和对照组(单纯用莫沙必利治疗,97例).结果任务官兵FC患病率高达13.87%,经过药物治疗后2组便秘症状均有明显改善;同组比较观察指标较治疗前均明显改善,差异有统计学意义(P<0.001).组间比较,联合治疗组较对照组改善更为明显,差异有统计学意义(P<0.001).联合治疗组总有效率为91.57%,对照组总有效率为62.89%,2组比较差异有统计学意义(P<0.001).结论枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联合莫沙必利对长航官兵FC治疗疗效显著,值得临床推广.【期刊名称】《转化医学杂志》【年(卷),期】2017(006)002【总页数】3页(P103-105)【关键词】功能性便秘;疗效;长航【作者】吕伟;李艳君;夏菁;孙涛【作者单位】200433 上海,第二军医大学;100048 北京,海军总医院检验科;100048 北京,海军总医院特需医疗部;100048 北京,海军总医院特需医疗部【正文语种】中文【中图分类】R574.62功能性便秘(functional constipation，FC)是临床上常见的胃肠功能性疾病，主要表现为持续性排便困难、排便次数减少或排便不尽感[1-2]。
随着我海军逐步走向深蓝，舰艇官兵长航执行护航、人道主义救援与减灾及海外医疗服务任务逐渐形成常态化。
海军舰艇部队官兵训练强度大，工作任务重，长期处于紧张、应激状态，精神压力大；长航任务出海时间长，环境封闭，生活单调；饮食相对单一，油性较大，辛辣刺激类食物较多，新鲜蔬菜水果偏少[3-4]。