中枢神经系统白血病

疾病名：中枢神经系统白血病
英文名：central nervous system leukemia
缩写：CNS-L
别名：脑白
ICD号：C95.7
分类：血液科
概述：中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia,CNS-L)系白血病细胞髓外浸润至蛛网膜或蛛网膜邻近神经组织而产生的临床症状和体征，是白血病的一种常见并发症，对预后有重要影响。

CNS-L主要见于急性白血病(AL)，慢性白血病患者发生者少，慢性淋巴细胞白血病更罕见有CNS-L。

AL中较多见于急性淋巴细胞白血病(ALL)，及急性髓细胞白血病(AML)中的M 4型及M 5型。

高白细胞血症(血白细胞＞100×109/L)者大多在病程中出现CNS-L，T细胞ALL者发生率也非常高。

儿童ALL并发CNS-L者远高于成人ALL。

以往认为AML中的M 3型罕见并发CNS-L，但近20年发生率已显著增加，可能和全反式维Ａ酸的广泛应用有关。

因为患者在完全缓解前绝大多数患者血白细胞明显升高，可能导致髓外浸润的机会增多。

同时M 3型预后已明显改善，长生存期者大大增加，可能也是因素之一。

流行病学：中枢神经系统白血病(CNS-L)国外报告ALL病人CNS-L临床和尸检检出率为74%。

7%病人发病时有CNS累及(脑脊液中发现白血病细胞)，但只有4%病人有CNS症状。

约半数病人在确诊白血病后1～3个月内发病，81.5%发生于CR前及复发时，CR时发生者仅占18.3%。

少数患者可以CNS-L为首发表现，造成诊断困难。

ALL，尤其是T-ALL诊断时白细胞＞50×106/L均为CNS-L的高危因素。

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北京协和医院1972～1986年在597例成人急性白血病中，临床检出CNS-L 共118例，ALL占31.4%，11.5%的病例以CNS-L为首发症状，约8%患者无任何临床表现，常于预防性鞘内用药时脑脊液检查发现。

病因：主要见于ALL、AML的M 4 M 5型，其发生的危险因素：
1.年龄＜2岁或＞10岁。

2.血细胞增高或高细胞白血病。

3.乳酸脱氢酶增高者。

发病机制：白血病细胞通过直接散播和血源转移途径进入中枢神经系统，因大部分化疗药物不易通过血-脑脊液屏障导致脑脊液中达不到有效的药物浓度，侵入的白血病细胞缓慢增殖，最终导致CNS-L。

CNS-L病理所见，主要表现为脑膜及脑实质白血病细胞灶性或弥散性浸润，可伴有出血、血肿及硬膜外肿块形成横断性脊髓炎等。

浸润的范围依次为蛛网膜及脑实质。

临床表现：约半数患者，CNS-L在确诊AL后1～5个月内发病，81.5%发生于完全缓解前及复发时，完全缓解时发生者仅占18.3%。

少数患者CNS-L 为白血病的首发表现，易误诊为其他中枢神经系统疾病。

上述北京协和医院的118例CNS-L中，11.5%的病例即以CNS-L为白血病的最初临床表现。

CNS-L的临床表现中，头痛占77.4%、呕吐占47%、脑神经损害占20.9%(以面神经麻痹最多见，其他依次为第Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅷ对脑神经受累)、颈
强直占16.5%、病理反射阳性占16.5%、视盘水肿占13.4%。

少数患者可因颅内血管受侵破裂，或血小板明显减少，或凝血障碍而诱发颅内出血，患者表现为烦躁、神志不清、抽搐、偏瘫等。

部分CNS-L者可无任何临床表现，而于常规预防性鞘内注药检查脑脊液(CSF)时发现。

并发症：目前暂无相关资料C D D C D D C D D C D
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实验室检查：CSF检查是诊断CNS-L的最重要手段，常伴颅压升高，即＞200mmH 2O。

CSF常规显示白细胞数＞0.005×109/L，以单个核细胞为主，蛋白定性阳性，少数患者糖减少(即低于同时检测的血糖值的1/2)。

确诊有待于从CSF涂片中找到白血病细胞，目前推荐CSF自然沉降法制片检查，阳性率较高。

应注意腰椎穿刺时应尽量避免损伤血管，因CSF中混血后检出白血病细胞的意义难以肯定。

血小板明显减少或白血病细胞浸润导致颅内管破裂，发生脑实质出血或蛛网膜下隙出血，CSF可呈血性，或镜下红细胞明显增多，此时行白血病细胞检查，同样失去意义。

其他辅助检查：头颅影像学检查，包括CT、MRI，通常无阳性发现，因为白血病细胞呈弥散性浸润，不形成瘤块。

诊断：
1.诊断标准和依据 国内标准如下。

(1)有CNS的症状和体征，尤其是颅内压增高的症状和体征。

(2)CSF改变：①颅内压增高＞200mmH 2O。

②白细胞＞0.01×109/L。

③涂片有白血病细胞。

④蛋白质＞0.45g/L，或定性试验阳性。

(3)排除其他原因造成的CNS或CSF的相似改变。

总之，符合上述第(3)及第(2)条中的任何一项者，为可疑CSN-L；符合上述第(3)及第(2)条中的③，或任意其他2项者，可诊断为CNS-L。

需注意：①无临床表现，仅有CSF符合标准者，也可诊断。

②单纯颅内压增高者，暂不诊断，但应按CNS-L治疗，如治疗后短期颅内压恢复正常者，也可诊断。

③有前述CNS-L的临床症状和体征，而无CSF改变者，在排除其他原因及按CNS-L治疗后明显改善者，也可诊断。

2.诊断评析 (1)白血病患者,主要是AL，应时时想到合并CNS-L的可能，即使无任何C D D C D D C D D C D
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症状和体征，也应在AL诊断明确后立即行腰椎穿刺及CSF、检查，以了解有无CNS-L的存在，并常规注射预防性药物。

(2)腰椎穿刺测定颅内压及CSF检查是诊断CNS-L的关键：CSF中找到白血病细胞固然是确诊的依据，但白血病患者无CNS-L的临床表现，只要有颅压升高，或CSF检查中任何一项异常者，均要高度警惕CNS-L的存在，并开始治疗及动态观察。

总之，掌握标准要有灵活性，处理要及时果断。

(3)出现CNS症状及体征者：虽无颅内压及CSF异常，绝大多数最后仍能明确为CNS-L。

①白血病患者：主要是AL，应时时想到合并CNS-L的可能，即使无任何症状和体征，也应在AL诊断明确后立即行腰椎穿刺及CSF检查，以了解有无CNS-L的存在，并常规注射预防性药物。

②腰椎穿刺测定颅内压及CSF检查是诊断CNS-L的关键：CSF中找到白血病细胞固然是确诊的依据，但白血病患者无CNS-L的临床表现，只要有颅压升高，或CSF检查中任何一项异常者，均要高度警惕CNS-L的存在，并开始治疗及动态观察。

总之，掌握标准要有灵活性，处理要及时果断。

③出现CNS症状及体征者：虽无颅内压及CSF异常，绝大多数最后仍能明确为CNS-L。

鉴别诊断：
1.最需要鉴别的是以CNS-L为白血病首发表现者 误、漏诊的比例很高。

引起颅内压升高及CSF类似于CNS-L改变的疾病，主要有病毒性脑膜炎或脑炎、结核性脑膜炎、脑猪囊尾蚴病（囊虫病）及脑转移瘤等。

鉴别点：①发现白血病的阳性体征、外周血或骨髓检查证实白血病存在。

②只要想到白血病的可能，CSF应做细胞学检查，但大多数情况下极易忽略而漏查。

③病毒血清学检出相关抗体、CSF中找到抗酸杆菌、囊虫皮肤试验阳性及血清抗体检出及原发肿瘤的发现等均有利于非CNS-L的诊断。

此外，C D D C D D C D D C D
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结核性脑膜炎时，常伴肺粟粒性结核，影像学检查可辅助诊断。

已明确为白血病的患者，在病程中出现CNS的临床表现及CSF异常改变，偶然还需和结核性或真菌性脑膜炎鉴别：①结核或真菌感染时，CSF中蛋白增高及糖降低的幅度远大于CNS-L。

②病原学检查，感染者有时可找到真菌，少数情况下还可发现抗酸杆菌，而CNS-L则可检出白血病细胞。

③鞘内注入抗白血病药物后，CNS-L常迅速好转，而感染者则无效。

2.大剂量阿糖胞苷治疗后，可产生神经毒性，尤其是小脑损害的临床表现。

根据用药及CSF检查不难鉴别。

此外，反复鞘内注药引起化学性蛛网膜炎，以及头颅放疗后并发的白质脑病，有时需和CNS-L鉴别，且不易区分。

反复CSF检测白血病细胞阴性，则CNS-L复发的可能较小。

停止鞘内注药后逐渐好转，也可基本排除CNS-L复发。

治疗：原则上，一旦确诊CNS-L即应立即治疗，其治疗方案类似于CNS-L 预防治疗，但其治疗频度和预防治疗不同。

对未用CNS-L预防放疗的病人可按与CNS-L预防治疗相同的方式和剂量做全颅 脊髓放疗。

对CNS-L病人也可采用鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)治疗，然后维持治疗或全颅照射的方法进行治疗。

一般以鞘内注射甲氨蝶呤(MTX )8～12mg/(m 2·次)，每周2次，直至脑脊液细胞学及生化指标达到正常。

然后每4～6周鞘内注射1
次，直到全身化疗结束或者立即予以全颅照射24～30Gy，分14～18次，在3周内完成，脊髓照射12～18Gy，分6～12次完成。

预后：CNS-L是白血病复发及耐药难治的主要根源。

如发生CNS-L其预后较差。

预防：由于CNS-L发生后治疗效果远不如预防治疗，且发生CNS-L者预后较差，所以预防治疗实际上已经作为AL常规治疗的一部分。

多数意见认为，对于ALL，无论儿童或成人，普遍主张在中枢神经系统症状发生前尽C D D C D D C D D C D
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早预防性治疗，对于成人AML高危组，尤其M 4、M 5a 型，大都主张预防性治疗。

1.放疗 大量的研究资料表明，放疗可以有效地预防CNS-L，它能使颅内及脊髓内所有的神经组织，包括蛛网膜浅层、深层的全部白血病细胞受到杀伤，而且不受脑脊液分布和流动的影响。

目前常用的放疗方案如下：
(1)全颅＋全脊髓放疗：一般采用60Co线或4～6MeV直线加速器X线。

照射剂量以中线计算深度量，2岁以上照射组织量应为18～24Gy，分14～15
次在2.5～3周内完成。

2岁以下照射剂量应降低到15～20Gy。

(2)扩大放疗：即在全颅及全脊髓照射的基础上同时对肝、脾、肾、性腺、胸腺进行放疗，照射方法及剂量同上，除胸腺照射剂量为20～30Gy 外，其余CNS以外部位照射剂量为12Gy。

(3)全颅放疗＋鞘内注射用药：全颅放疗的方法与剂量同前，但不做全脊髓放疗而代之以鞘内注射MTX。

一般在放疗前1周或1天开始鞘内注射MTX，每周1或2次，共用6次，每次鞘内注射MTX的剂量为8～2mg/m 2，并可辅之以注射Dex 2～5mg/次。

2.鞘内注射用药 鞘内用药在蛛网膜表层浓度最高，对蛛网膜表层的白血病细胞杀伤作用最大，而CNSL，特别是CNSL早期，白血病细胞主要累及蛛网膜表层，因此，鞘内用药对预防CNSL有重要价值。

鞘内用药的穿刺部位一般选在第2～4腰椎间隙，但亦可高或低1个椎间隙。

鞘内注射MTX
是目前最常用而且效果肯定的鞘内注射用药，既能用于预防也能用于治疗CNSL，常用剂量为每次8～12mg/m 2，每周1～2次，连用4～6次。

然后间隔6～8周重复鞘内注射MTX 1次，维持1～3年。

鞘内注射阿糖胞苷一般用作二线鞘内注射用药，主要用于对MTX无效或过敏、AML、高危ALL等病人，也可联合用药。

常用剂量为每次30～50mg/m 2，应用方法及疗程同C D D C D D C D D C D
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MTX。

3.全身用药 由于血-脑脊液屏障的存在，常规剂量的全身用药常常不能在脑脊液中达到足够的药物浓度，以起到预防、治疗CNS-L的作用，因此，目前大多通过增加全身药物剂量的方式发挥其抗白血病作用。

目前最常用的全身用药是MTX。

由于MTX不易透过血-脑脊液屏障，因此常规剂量MTX时其脑脊液中的浓度仅为血浓度的1.1%，而当采用中剂量(500～1500mg/m 2)或大剂量(1500～2500mg/m 2)MTX静脉用药时，脑脊液中的MTX浓度可提高到血浓度的40%～60%(10-7～10-5mol/L)，从而起到有效的杀灭白血病细胞作用。

中、大剂量Ara-C亦是常用、有效的全身用药。

据研究，大剂量Ara-C静脉注射后，脑脊液中的药物浓度可达血浓度的40%。

目前，中、大剂量Ara-C主要用于CR后治疗并能延长病人的CR期和存活期，但对其作为预防和治疗CNSL的具体方案和疗效尚待进一步研究验证。

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