合成生物学--精简

其中，美国是当今合成生物学领域研究的全球领军力量，其研发活动开展的规模最大，产出的质 量总体最高，且国际合作对象广泛，因此是全球合成生物学研发网络最大、最重要的创新思想与 知识来源。 合成生物学研究当前针对的主要实验领域集中于疾病治疗与预防。再者，农业科学领域、生 态学领域、 环境科学技术领域、 地球科学领域以及健康与社会问题领域等分布了一些节点。 此外， 化学领域、计算科学领域、工程领域、物理学领域以及材料科学领域存在不少节点且较大。 （来自： 《从文献计量分析看世界合成生物学研究现状》 中国科学技术信息研究所 2012.6） 应用 1） 生物医药 通过在不同层面 ( 酶、代谢途径和基因组 ) 对微生物合成过程进行设计、调控和优化，人 们不仅能够生产全新的药物和生物燃料，而且能够使目标产物的产量达到最大化。 麻省理工学院的 Gregory Stephanopoulos 研究组利用大肠杆菌使紫杉二烯 ( 紫杉醇的前 体物 ) 的产量达到 1 g/L，产量提高了 15 000 倍，为紫杉醇（抗癌药物）及萜类天然产物的大规 模生产奠定了基础。 2010 年成立的加州大学伯克利分校合成生物学研究所(SBI)致力于发挥合成生物学的巨大 潜能，生产医药产品和诊断产品。 2） 生物能源 2009 年 3 月， 美国加州理工大学和基因合成公司 DNA2.0 的研究人员在从纤维素原料中提 取酶方面迈出了新的一步，他们所提取的糖能够轻易地被转化为乙醇和丁醇等可再生燃料。 Frances H.Arnold 等合成了 15 种新型高稳定性的真菌酶催化剂， 能够在高温下高效地降解 纤维素，得到糖类产物——此前已知的真菌纤维素水解酶不超过 10 种。除了具备出色的稳定性 外，此次开发的酶还能够在较温和的条件下工作。 美国弗吉尼亚理工大学生物系统工程系利用合成生物学原理，用 13 个已知的酶构建了一条 非天然酶催化途径，用于生产生物氢，生物氢作为替代性汽车动力燃料，在未来具有巨大潜力。 美国 LS9 公司的研究人员用合成生物学方法创造出一些代谢模块，插入微生物后，可以诱导 微生物生产原油、柴油、汽油或基于烃的化学品。 2008 年 12 月，加州理工大学的研究人员通过改造大肠杆菌的基因结构，首次成功合成长链 醇。与乙醇相比，长链醇含有更多碳原子，能量密度更大，更易从水中分离，有望成为理想的替 代生物燃料。 研究人员在用于生物丁醇生产的改造大肠杆菌的基础上， 又将新的基因引入其 DNA， 实现了高达 8 个碳原子的长链醇的生产。 3） 化学制品 美国杜邦公司利用大肠杆菌合成了重要的工业原料 1,3 丙二醇等。 2009 年，美国加利福尼亚大学旧金山分校的 Voigt 研究组合成并筛选出可表达最高活性 MHT 的基因，构建了卤代甲烷产率很高的酿酒酵母工程菌。接着他们用一种纤维素分解菌和酿 酒酵母工程菌组成共生混合培养体系，使其既能直接利用玉米秸秆等纤维素原料，又能高效率生 产卤代甲烷。 在生物燃料生产过程中产生的副产品和废弃产品的再利用和转化方面，合成生物学研究也有 一定的发展空间和前景。美国莱斯大学开发利用基因改造的大肠杆菌把生物柴油生产的副产品甘 油转化为琥珀酸等有机酸可作为生产塑料、制药和食品添加剂等产品的重要原料，能够提高燃料 制造商的效益。 4） 环境保护 Topp 和 Gallivan 用合成生物学方法，得到一个专门结合阿特拉津（除草剂，也是一种持久 性的环境污染物）的 RNA 开关。该开关首先感应到阿特拉津的存在，进而可对大肠杆菌重新编 程进行跟踪并移向阿特拉津，随后大肠杆菌启动降解基因将其降解。
调研报告之合成生物学
2013.11.26 基础理解 合成生物学是指人们将“基因”连接成网电脑，将由许多核酸组成的基因体，比作电脑的应用程序。 合成生物学想做的就是，通过创造或改写电脑应用程序，让电脑执行预定的工作。 这个过程与编写电脑程序又有所不同。不同之处在于其制成品是具有生命及繁殖力的活细胞， 最终是各种各样自然界没有的新生命体。所以，随着技术的发展，监管机构（如环境保护局、食 品与药物管理局）将面临挑战，评估潜在的风险和是否有足够的控制，特表现出关注伦理问题。 各国合成生物学战略路线图及相关报告 1） 欧洲分子生物学组织报告和路线图 2009 年 7 月 27 日，欧洲分子生物学组织在 Nature 杂志上发布了《发展合成生物学——欧 洲合成生物学发展战略》的报告。 报告指出，要加强欧洲在合成生物学方面的竞争力，必须整合欧盟目前的各种研发计划，制 定全面发展战略。路线图涵盖监管、资助、知识转移等领域。这些领域将对欧洲发展合成生物学 发挥重要作用。 如果缺乏公众的支持、 理解、 资金监管等， 合成生物学是不可能取得重要进展的。 报告中还指出，资金来源是合成生物学发展的主要瓶颈。专家们估计未来 2-3 年内，欧洲对 合成生物学的研发投资在 1,000-2,500 万欧元左右。 2） 英国皇家工程院报告 2009 年 6 月，英国皇家工程院发布了《合成生物学：范围、应用和意义》报告。报告对合 成生物学未来 10 年、 25 年的应用及其对技术、 经济和社会的影响进行了展望。 其具体展望内容： 10 年展望 个性化药物；精确 3D 支架的生物制造；更先进的生物燃料；开发人工叶技术； 新的更环保的农药；应用与飞机和汽车行业的基于生物的轻型坚固材料；基于生物的存储器。 该报告还从战略制定和培训以及基础设施、社会和道德的研究等方面提出了相关建议强调。 第一， 将合成生物学进行应用， 需要国家战略的驱动和产业界的积极参与； 第二， 制定战略规划， 并要涵盖多学科，以适应合成生物学本身性质，而且战略必须制定法规框架和标准；第三，建立 合成生物学中心并提供博士培训计划， 每个中心 10 年的经费可能需要超过 6000 万英镑， 中心应 寻求与产业界建立合作；第四，合成生物学研究必须与社会科学家、哲学家合作开展，以提高人 们对相关伦理和社会问题的认识。 3） 德国三机构报告 2009 年 6 月，德国研究基因会、德国科学与工程学院以及德国 Leopoldina 科学院联合发表 题为《合成生物学——机遇与风险》的报告，对德国合成生物学研究的机遇与风险进行了探讨和 论述。 其中，关于生物安全和滥用风险，报告建议，由生物安全中心委员会进行科学监控；要定义 明确的标准，进行风险评估；从标准化数据库获取 DNA 序列资源；告知相关人员并进行生物安 全培训；以国际公认的相关原则为基础，制定额外的规章制度；评估和风险分析方法不适用或结 果不确定时，必须停止研究，预防风险发生。 4） 美国伍德罗•威尔逊国际学者中心经费支持分析报告 2010 年 6 月 7 日， 美国伍德罗•威尔逊国际学者中心合成生物学项目发布了一份合成生物学 政府资助经费分析报告，调查结果表明，自 2005 年以来，美国政府对有关合成生物学的研究经 费支持约 4.3 亿美元，而同一时期欧盟和 3 个欧洲国家（荷兰、英国和德国）的经费约 1.6 亿美 元。
5） 先进材料 （来自： 《合成生物学发展现状与前景》 熊燕，陈大明，杨琛，赵国屏 2011.9） 6） 2010 年 7 月，美国生物技术工业组织（BIO）发文总结了现阶段合成生物学在化学品和制药 领域中的应用，主要包括生物天然可再生橡胶轮胎；生产具有经济效益可再生的生物基丙烯酸； 从农业废弃物打造“绿色化学品”产业；提升常用化学品的经济优势；生产直接替代石油的生物 燃料和化学品；提高聚合物自然发酵的效率；提高生物制药工艺的效率；先进的抗生素和维生素 生物合成工艺八个方面。 （ 《科学时报》 2011.7.11） 国内发展情况 中科院于2009年1月11日在上海生命科学研究院植物生理生态所成立了我国首个合成生物学 研究基地——中科院合成生物学重点实验室，我国的合成生物学正式踏上征程，将在已有的基因 组学和代谢工程研究积累的基础上，融合计算机与系统科学原理，从零开始进行生物学元件、反 应系统及至生物个体的设计、改造和重建的研究与技术开发，为解决我国能源、医药和环境等重 大需求问题提供原始创新方案。 与湖南福来格生物技术有限公司近3年的合作已取得成果，基于上海生科院湖州工业生物技 术中心与福来格公司共同申请专利技术的 “酶法合成新型医药中间体D-7ACA”项目于2009年进 入规模产业化阶段，总投资1.5亿人民币，销售收入预计达4.25亿人民币（2009.3） 取得丁醇生物制造技术研究新进展。 曾在河北、 山东等地成功投入工业化连续发酵生产应用， 规模达到6000吨/年。近年来，所中科院合成生物学重点实验室的杨蕴刘、姜卫红、杨晟研究组 协作攻关，测定了该菌株的基因组序列，并建立了遗传操作系统。蒋宇博士利用该系统敲除了该 菌丙酮合成途径关键酶(乙酰乙酸脱羧酶)的基因，基本阻断了丙酮的产生，通过代谢流分析与发 酵优化将丁醇的比例提高到85%以上。这一结果今年已发表在国际权威代谢工程杂志Metabolic Engineering上。 高丁醇比例菌株及相关专利近年来先后许可给河南天冠集团、 吉林吉安新能源集 团、江苏联海、江苏联化等企业，设计发酵规模总计近30万吨/年。该研究团队与英国Green Biologics公司与诺丁汉大学等海外单位建立了合作关系。目前他们正在继续研发新一代菌种使其 能同时高效利用木质纤维素水解液的各种糖份生产丁醇（2009.12） 。 《BMC Genomics》和 《Metabolic Engineering》 杂志相继发表了中科院合成生物学重点实验室生物丁醇协作组(姜卫红， 杨琛，杨晟课题组)的最新研究成果。该协作组使产溶剂梭菌丙酮丁醇梭菌能同时、同等程度地利 用葡萄糖和木糖两种底物进行溶剂的生物合成。此项结果在提高木质纤维素液体燃料发酵的生产 效率方面具有重要应用价值。协作组目前正在寻求合作对象，推动木质纤维素丁醇生产工艺的中 试放大和商业化进程（2010.6） 。新一代菌株的中试工作也在推进中（2012.7） 。 973计划“新功能人造生物器件的构建与集成” （来自： 中国科学院上海生命科学研究院植物生理生的研发，但这一领域主要还是政府投入大量资金，且经 费逐年增加，其中美国政府资助的经费中很大部分用于生物燃料研究。 2005 年， 欧盟及上述三个欧洲国家对合成生物学的研发投入实际上领先于美国， 分别为 2000 万美元和 500 万美元。然而后来几年欧洲政府的投资仍然保持在这一水平，而美国政府的研发支 出则大幅增加， 到 2007 年就赶上了欧洲的资助水平。 2008 年美国资助经费猛增至 1.4 亿多美元， 而欧洲仅 4000 万美元；2009 年美国预算资助经费上升到 1.5 亿美元左右，2010 年约为 1.3 亿 美元，而欧洲 2009 年和 2010 年的资助水平则分别为 7000 万美元和 2000 万美元。 5） 美国总统生物伦理咨询委员会发布报告 2010 年 12 月 16 日，美国总统生物伦理咨询委员会发布《新方向——合成生物学和新兴技 术的伦理问题》报告，提出了 18 项在不影响合成生物学创新的前提下解决与其相关的生物安全 和伦理问题的方法。 报告建议，第一，总统执行办公室通过科学和技术研究室与联邦机构以及海外合成生物学相 关研究机构在监督管理、产品许可以及资金资助等方面进行合作。第二，发放许可证需通过政府 协调部门进行严格的风险评估。第三，总统执行委员会与自主创新研究团队保持沟通，不断讨论 潜在的安全问题。第四，国际合作至关重要。第五，美国国立卫生研究院、能源部和其他联邦机 构应通过同时审查对研究提案进行评估。第六，开设合成生物学伦理问题相关课程。第七，建立 论坛，提高普通民众对这个领域的了解。 小结： 以上报告表明，这些组织和机构都高度重视合成生物学的发展以及对社会经济发展 带来的影响。强调要推动合成生物学的发展，就要制定战略规划、建立研究中心、加强培训、投 入经费、 鼓励产业界参与、 重视知识产权、 关注社会影响和伦理问题、 加强与公众的沟通交流等。 在研究方面，注重多学科的合作与交叉，重视基础研究，强调研究中的标准化问题等。 （ 《科学时报》 2011.7.11） 研究风险 早在 2006 年，荷兰的 De Vriend 和 IDEA 联盟暑期学院就认为合成生物伦理学有三类生 物安全风险 ： 一是对环境负面影响的风险， 通过合成创造的有机体可能具有意想不到的副作用 ； 二是污染自然基因库的风险，合成有机体可能将其基因转移到自然有机体内 ；三是逃逸风险， 合成有机体可能无休止地复制自己破坏环境和生态。 （来自： 《合成生物学发展现状与前景》 熊燕，陈大明，杨琛，赵国屏 2011.9） 对于立法者也是一种挑战。 在转基因生物技术方面， 立法者对转基因生物体进行风险评估时， 一般是通过将转基因生物体与为人们所熟知的同类的非转基因生物进行比较分析，从而认识增加 的遗传物质的功能。立法者通过将自然存在的物种与转基因物种进行比较，来确保新的有机体像 其传统的同类物质“一样安全”。但是，对于通过合成生物学制成的复杂的有机体而言，如果它是 由各种来源的遗传序列组合而成的或者含有人工 DNA，就很难确定其“遗传谱系”。另外，重组后 的遗传序列是否保留其原有的功能，或者新组分之间是否会产生协同反应从而导致不同的功能或 行为也是个问题。随着对有关遗传成分的认识的增加，科学家们也许可以预测新的遗传改造所具 有的功能， 但是， 由来自合成和自然物质的遗传成分合成的有机体可能会表现出原来没有过的“新 行为”。 先进的合成微生物的复杂性给根据遗传序列和结构进行功能预测增加了新的不确定性。 现 有的风险评估方法无法用来预测复杂的适应系统。此外，尽管许多科学家认为转基因生物体在自 然环境中可能无法生存或繁殖，但合成有机体可以发生变异和进化，这引起了人们的担忧，担心 它们如果释放到环境中，其遗传物质可能扩散到其它有机体，或者与其它有机体交换遗传物质。 这种风险同样与转基因生物引发的风险类似，只是要预先评估将来开发德国、 日本等在内的科技发达国家是当今全球合成生物学领域的主导研究力量。