时辰药理学概念、指导意义和临床合理用药
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一、机体节律性对药物吸收的影响 ㈠口服
影响药物吸收因素
药物理化性质、生物膜面积与结构
胃酸分泌、胃液pH值
胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空
节律性
胃酸上午10开始分泌↑ 晚上10点高峰
饭后增加
细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度
机体节律性影响药物吸收
☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳
早上Tmax＜晚上Tmax 早上Cmax＞晚Cmax
20世纪50年代开始研究的一门边缘学科
70年代--------医学界所重视
近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展
二、概念
1 时辰药理学(Chronopharmacology,ChP)
称时间药理学，是研究药物治疗效果如何依 据生物的时间选择和内源性周期节律（生物 节律）而变化的科学。
时辰药理学是时辰生物学与药理学相结合的 产物
夜节律，如睡眠。 3 亚日节律，时间周期﹥ 28小时，包括近周节律，
近月节律，近年节律等，如月经。 时辰药理学主要是研究机体的昼夜节律对药物作 用的影响,以及药物对机体昼夜节律的影响。
安全性评价指标
药理学：半数致死量（ LD50 ）和半数有效量 （ED50）
时辰药理学：时辰治疗指数（chronotherapeutic indes,CTI）来评价药物的时间安全性。
Cmax 早 Cmax 晚
Tmax 晚 Tmax 早
二、机体昼夜节律对药物分布的影响
血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律
血浆蛋白含量 及生物活性
血浆蛋白结合率
健康成人 老年人
峰值---16:00 峰值---8:00 谷值----4:00 谷值--4:00
下午高 夜间低
上午高 夜间低
血浆游离药物浓度 夜间高
时辰药理学概念、指导意义 和临床合理用药
主要内容
一、什么是时辰药理学？ 二、这个概念什么时候提出的? 三、对医/药学有什么指导意义? 四、怎么指导临床合理用药?
一、概述
时辰药理学又称为时间药理学，它属于药理 学的范畴，也是时间生物学的一个分支，主 要研究生物节律对药动学和药效学的影响。
CTI综合反映了药物疗效和毒性随着人体各种生理 节律所呈现的周期性波动。
临床实践表明，同一药物不同给药时间的CTI是不 同的。
选择最佳是药物择时治疗的依据之一。
3.生物节律、机体功能、药物作用的关系
◎胆汁分泌高峰夜晚
胆绞痛峰值出现在夜晚
◎COX活性凌晨最高 风湿性关节痛峰值出现在凌晨
◎心肌缺血 上午6～12时最明显
肝药酶活性
大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短
四、机体节律性对药物排泄的影响
反映
肾功能
(生物活动期:好)
保持疗效：晚？上酌情加量
☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律 ㈡其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:00～10:00 吸收差
18:30～23:00 吸收好（3.5倍） 吗 啡 15:00 吸收最差，效果最弱,
21:00 吸收最好，效果最好
对于口服吸收的时间节律，茶碱的研究较多。分别于 08:00和20:00口服茶碱后发现
心源性猝死与心肌梗死 最易发生在?? 上午7～11时
影响 生物节律 人体生理功能 疾病的发生、发展及转归
药动学 药效学 不良反应
时辰药理学对医药学的指导意义
1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动 人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律， 发挥最佳疗效，避免或减少不良反应，诱导紊乱 的人体节律恢复正常，有助于疾病的治疗。
三、机体节律对药物代谢的影响
肝血流量
药
物
在
昼
肝
夜
代
节
谢
律
人肝血流量8:00时最高,14:00最低
主要经肝血流量消除的水溶性药物 -----血浆清除率早晨较高
人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，18～22:00高
例如，缬沙坦脉冲胶囊的体外释药时滞为5～
时辰药理学的主要研究内容
1 时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响
2 时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体的生物节律对药物作用的影响
3 时辰毒理学ห้องสมุดไป่ตู้
时辰药动学
药物代谢动力学的研究对象主要涉及四个环节，即药物的吸收、分布、 代谢或生物转化和排泄，均有自身的昼夜节律性改变。
同一种药物同等剂量因给药时间不同，其治疗作 用和毒性反应也不一样。
运用时晨药理学知识制定合理的给药方案，对提 高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重 要的临床价值。
生物节律的形式
人体生物节律按日变化频率的高低分为以下3种 1 超日节律，时间周期﹤ 20小时，如脉搏和呼吸。 2 近日节律，时间周期为(24 ±4)小时，也称为昼
2. 什么是生物节律？
机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序呈现有 规律的周期性变化,这种变化的节律称为生物节律
(biological rhythm) 。如
睡眠与觉醒
进食与排泄
体温与血压
根据一定的节律进行
心脏的搏动与肺脏的呼吸
激素的分泌水平
人们也把控制生命体各种节律的时间机构称为生物钟
经研究证实很多药物的作用与人“生物节律”有 极其密切的关系。
2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据。
3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据。
4.开发能够使生物节律恢复正常的药物。
口服脉冲给药系统
1. 根据时间药动学、时间药效学和时间毒理学 的基本原理进行设计，用药后不立即释放，在 体内定时或在一定pH等条件下，一次或多次突 然释放有效剂量的药物。 2.《中国药典》2010年版已收载于“迟释制剂” 项下 3.当脉冲制剂释放的时间节律与疾病发作的时 间节律同步时，将获得更好的治疗效果、更轻 的不良反应。
夜间高
机体昼夜节律对药物分布的影响
一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度---------白天低，夜间高
结合率>80%，表观分布容积小及治疗窗窄的药物 如华法林，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明 显影响其治疗效果，这些药物在晚上服用剂量不 当则可造成明显不良反应，应引起临床医师关注。
影响药物吸收因素
药物理化性质、生物膜面积与结构
胃酸分泌、胃液pH值
胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空
节律性
胃酸上午10开始分泌↑ 晚上10点高峰
饭后增加
细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度
机体节律性影响药物吸收
☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳
早上Tmax＜晚上Tmax 早上Cmax＞晚Cmax
20世纪50年代开始研究的一门边缘学科
70年代--------医学界所重视
近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展
二、概念
1 时辰药理学(Chronopharmacology,ChP)
称时间药理学，是研究药物治疗效果如何依 据生物的时间选择和内源性周期节律（生物 节律）而变化的科学。
时辰药理学是时辰生物学与药理学相结合的 产物
夜节律，如睡眠。 3 亚日节律，时间周期﹥ 28小时，包括近周节律，
近月节律，近年节律等，如月经。 时辰药理学主要是研究机体的昼夜节律对药物作 用的影响,以及药物对机体昼夜节律的影响。
安全性评价指标
药理学：半数致死量（ LD50 ）和半数有效量 （ED50）
时辰药理学：时辰治疗指数（chronotherapeutic indes,CTI）来评价药物的时间安全性。
Cmax 早 Cmax 晚
Tmax 晚 Tmax 早
二、机体昼夜节律对药物分布的影响
血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律
血浆蛋白含量 及生物活性
血浆蛋白结合率
健康成人 老年人
峰值---16:00 峰值---8:00 谷值----4:00 谷值--4:00
下午高 夜间低
上午高 夜间低
血浆游离药物浓度 夜间高
时辰药理学概念、指导意义 和临床合理用药
主要内容
一、什么是时辰药理学？ 二、这个概念什么时候提出的? 三、对医/药学有什么指导意义? 四、怎么指导临床合理用药?
一、概述
时辰药理学又称为时间药理学，它属于药理 学的范畴，也是时间生物学的一个分支，主 要研究生物节律对药动学和药效学的影响。
CTI综合反映了药物疗效和毒性随着人体各种生理 节律所呈现的周期性波动。
临床实践表明，同一药物不同给药时间的CTI是不 同的。
选择最佳是药物择时治疗的依据之一。
3.生物节律、机体功能、药物作用的关系
◎胆汁分泌高峰夜晚
胆绞痛峰值出现在夜晚
◎COX活性凌晨最高 风湿性关节痛峰值出现在凌晨
◎心肌缺血 上午6～12时最明显
肝药酶活性
大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短
四、机体节律性对药物排泄的影响
反映
肾功能
(生物活动期:好)
保持疗效：晚？上酌情加量
☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律 ㈡其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:00～10:00 吸收差
18:30～23:00 吸收好（3.5倍） 吗 啡 15:00 吸收最差，效果最弱,
21:00 吸收最好，效果最好
对于口服吸收的时间节律，茶碱的研究较多。分别于 08:00和20:00口服茶碱后发现
心源性猝死与心肌梗死 最易发生在?? 上午7～11时
影响 生物节律 人体生理功能 疾病的发生、发展及转归
药动学 药效学 不良反应
时辰药理学对医药学的指导意义
1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动 人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律， 发挥最佳疗效，避免或减少不良反应，诱导紊乱 的人体节律恢复正常，有助于疾病的治疗。
三、机体节律对药物代谢的影响
肝血流量
药
物
在
昼
肝
夜
代
节
谢
律
人肝血流量8:00时最高,14:00最低
主要经肝血流量消除的水溶性药物 -----血浆清除率早晨较高
人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，18～22:00高
例如，缬沙坦脉冲胶囊的体外释药时滞为5～
时辰药理学的主要研究内容
1 时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响
2 时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体的生物节律对药物作用的影响
3 时辰毒理学ห้องสมุดไป่ตู้
时辰药动学
药物代谢动力学的研究对象主要涉及四个环节，即药物的吸收、分布、 代谢或生物转化和排泄，均有自身的昼夜节律性改变。
同一种药物同等剂量因给药时间不同，其治疗作 用和毒性反应也不一样。
运用时晨药理学知识制定合理的给药方案，对提 高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重 要的临床价值。
生物节律的形式
人体生物节律按日变化频率的高低分为以下3种 1 超日节律，时间周期﹤ 20小时，如脉搏和呼吸。 2 近日节律，时间周期为(24 ±4)小时，也称为昼
2. 什么是生物节律？
机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序呈现有 规律的周期性变化,这种变化的节律称为生物节律
(biological rhythm) 。如
睡眠与觉醒
进食与排泄
体温与血压
根据一定的节律进行
心脏的搏动与肺脏的呼吸
激素的分泌水平
人们也把控制生命体各种节律的时间机构称为生物钟
经研究证实很多药物的作用与人“生物节律”有 极其密切的关系。
2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据。
3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据。
4.开发能够使生物节律恢复正常的药物。
口服脉冲给药系统
1. 根据时间药动学、时间药效学和时间毒理学 的基本原理进行设计，用药后不立即释放，在 体内定时或在一定pH等条件下，一次或多次突 然释放有效剂量的药物。 2.《中国药典》2010年版已收载于“迟释制剂” 项下 3.当脉冲制剂释放的时间节律与疾病发作的时 间节律同步时，将获得更好的治疗效果、更轻 的不良反应。
夜间高
机体昼夜节律对药物分布的影响
一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度---------白天低，夜间高
结合率>80%，表观分布容积小及治疗窗窄的药物 如华法林，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明 显影响其治疗效果，这些药物在晚上服用剂量不 当则可造成明显不良反应，应引起临床医师关注。