盐酸小檗碱的合成路线
盐酸小檗碱相关杂质的合成
第51卷第6期 辽 宁 化 工 Vol.51，No. 6 2022年6月 Liaoning Chemical Industry June，2022盐酸小檗碱相关杂质的合成姚广丰，张奇，张楠，隋玲玲，刘佳，李威，胡铁军（东北制药集团股份有限公司，辽宁 沈阳 110027）摘 要： 盐酸小檗碱在临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，副作用小。
为了更好地控制盐酸小檗碱原料药的质量，以胡椒乙胺为原料，经Bischler -Napieralski 反应、脱氢芳构化反应、氧化反应、成肟反应和关环反应等共6步反应，得到盐酸小檗碱相关杂质1，经核磁和质谱等确认结构，纯度98%以上，可以作为自制对照品，用于杂质分析和研究。
同时，结合盐酸小檗碱合成工艺，对该杂质产生的原因进行了分析研究，对改进盐酸小檗碱合成工艺、提升原料药质量具有指导意义。
关 键 词：盐酸小檗碱；相关杂质；合成中图分类号：R914 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（2022）06-0763-03小檗碱（Berberine）又称黄连素，是从黄连、黄柏等药用植物中提取的一种季胺盐型异喹啉类生物碱[1]，其游离碱型（氢氧化小檗碱）不稳定，在植物中以盐的形式存在。
它的抗菌谱较广，对多种革兰阳性和阴性细菌均具有抑制作用[2-3]，与青霉素、链霉素等并无交叉耐药性。
目前盐酸小檗碱在临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，副作用小。
另外，盐酸小檗碱还可以治疗糖尿病、抗肿瘤和心血管疾病，具有确切的降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗、抗过氧化、抗高血压等 作用[4-8]。
杂质作为药品的关键质量属性，可能影响药品的安全性和有效性。
杂质研究是体外药学研究的主要内容，贯穿于药品的研发、生产及上市后变更等整个生命周期[9-10]。
在盐酸小檗碱的合成过程中，会有少量工艺杂质1产生，如图1所示。
为了更好地控制盐酸小檗碱原料药的质量，必须对此杂质进行研究，建立该杂质的质量标准。
盐酸小檗碱的提取工艺流程
盐酸小檗碱的提取工艺流程一、盐酸小檗碱的提取工艺概述盐酸小檗碱的提取工艺可以分为植物原料的处理、提取和精制三个步骤。
首先需要选择合适的植物原料，然后对原料进行预处理，包括破碎、粉碎和干燥等步骤。
接下来进行提取，通常采用溶剂提取法或超声波辅助提取等方法。
最后进行精制，包括结晶、结晶物的洗涤和干燥等步骤。
二、植物原料的处理1. 原料选择盐酸小檗碱的主要原料是小檗科植物中含有盐酸小檗碱的部分，如吊瓜藤、小檗树等。
在选择原料时，需要考虑原料的产地、种类、含量等因素，以确保提取效果。
2. 原料破碎原料破碎是为了增加原料的表面积，便于提取物质。
通常采用机械破碎、研磨等方法对原料进行处理。
3. 原料粉碎对破碎后的原料进行粉碎处理，通常采用粉碎机或者研磨机进行粉碎，以得到均匀的颗粒大小。
4. 原料干燥原料的含水量会影响提取效果，因此需要对原料进行干燥处理。
通常采用自然晾晒或者热风干燥的方法进行处理。
三、提取过程1. 溶剂提取法溶剂提取法是目前较为常用的提取方法，通常采用乙醇、丙酮等有机溶剂进行提取。
将预处理好的原料与溶剂混合，然后采用加热回流、浸提等方法进行提取。
提取液中含有盐酸小檗碱和其他杂质，需要进行下一步的精制处理。
2. 超声波辅助提取超声波辅助提取是一种新型的提取方法，通过超声波的作用，可以增加溶剂与原料的接触面积，加速溶质的传质过程。
这种提取方法具有提取效率高、节能环保等优点。
四、精制过程1. 结晶提取得到的提取液通常含有盐酸小檗碱和其他杂质，需要进行结晶来得到纯净的盐酸小檗碱。
将提取液加热浓缩，然后冷却结晶得到盐酸小檗碱结晶物。
2. 结晶物的洗涤经过结晶得到的盐酸小檗碱结晶物需要进行洗涤处理，通常采用乙醇、丙酮等溶剂进行洗涤，除去残留的杂质。
3. 干燥最后对洗涤得到的盐酸小檗碱结晶物进行干燥处理，通常采用真空干燥或者晒干的方法进行处理。
综上所述，盐酸小檗碱的提取工艺流程主要包括原料的处理、提取和精制三个步骤。
盐酸小檗碱的制备工艺流程
盐酸小檗碱的制备工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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盐酸小檗碱的合成路线
盐酸小檗碱的合成路线
盐酸小檗碱的合成路线早已在临床中被报道，但取得用于临床上的小檗碱的重要原料是植物中的氨基小檗碑——它的含量与其植物的老龄（枯落中期）相关，故取得这种原料比较困难。
高效的盐酸小檗碱可以通过以下几个步骤来得到：
第一步：获得氨基小檗碱原料。
从氨基小檗碱含量较高的植物中冲洗可得到氨基小檗碱原料，多以葡萄科植物为主，如沙棘籽、无花果、橄榄等都有较高的氨基小檗碱含量。
第二步：经过萃取和涤洗可得到氨基小檗碱液体。
此处可采用常规的水萃取法，使用水萃取剂将原料中的浮游颗粒抽取出来，然后经过两次涤洗即可获得清澈的氨基小檗碱液体。
第三步：将萃取到的氨基小檗碱液体经过精炼，通过毛细管的加压蒸发方法，将氨基小檗碱的水分蒸发掉，即可得到缩合后的氨基小檗碱。
第四步：将获得的氨基小檗碱酸化，进而变成盐酸小檗碱。
一般情况下可使用盐酸或硝酸进行酸化，将氨基小檗碱与盐酸反应，最终可得到盐酸小檗碱。
总之，盐酸小檗碱的取得需要以上步骤：获得氨基小檗碱原料 -> 经萃取和涤洗 -> 经精炼蒸发 -> 酸化处理，便可获得盐酸小檗碱，这就是盐酸小檗碱的合成路线。
一种盐酸小檗碱的合成制备方法[发明专利]
![一种盐酸小檗碱的合成制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/eadd64f7ba4cf7ec4afe04a1b0717fd5370cb273.png)
(19)国家知识产权局(12)发明专利(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 202111064168.5(22)申请日 2021.09.10(65)同一申请的已公布的文献号申请公布号 CN 113735847 A(43)申请公布日 2021.12.03(73)专利权人 四川大学地址 610041 四川省成都市武侯区人民南路三段17号专利权人 上海延安医药洋浦股份有限公司(72)发明人 陈芬儿 唐培 李伟剑 蒋龙 (74)专利代理机构 深圳市韦恩肯知识产权代理有限公司 44375专利代理师 李华双(51)Int.Cl.C07D 455/03(2006.01)C07D 317/58(2006.01)C07C 45/64(2006.01)C07C 47/575(2006.01)审查员 解佳烨 (54)发明名称一种盐酸小檗碱的合成制备方法(57)摘要本发明属于有机化学领域，涉及一种盐酸小檗碱的合成方法，包括：S1：用5‑卤代邻藜芦醛与胡椒乙胺制得N ‑[2‑(3,4‑二亚氧基苯基‑5‑基)乙基]‑1‑(5‑卤代‑2,3‑二甲氧基苄基)甲亚胺；S2：制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N ‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺；S3：制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N ‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐；S4：制得12‑卤代小檗碱衍生物；S5：制得小檗碱。
本发明摆脱应用副产物邻香兰素合成邻黎芦醛原料的制约，合成5‑取代邻藜芦醛与胡椒乙胺，并利用二者制备盐酸小檗碱，具有原料易得，反应条件温和，操作简便，化学收率高，成本低等优势。
权利要求书3页 说明书22页CN 113735847 B 2022.06.07C N 113735847B1.一种盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱的合成方法，包括：S1：在除水剂的作用下，将所述化合物Ⅸ与所述化合物Ⅷ在有机溶剂中脱水缩合反应制得化合物Ⅶ；S2：在硼氢化物还原剂的作用下，在有机溶剂中还原S1所述的化合物Ⅶ制得化合物Ⅵ；S3：在盐酸乙醚的作用下，在有机溶剂中将S2所述的化合物Ⅵ成盐酸盐反应制得化合物Ⅴ；S4：用S3的化合物Ⅴ制得12‑卤代小檗碱衍生物，即化合物Ⅱ，包括：S41a：在质子酸的催化并添加除水剂的条件下，将S3所述的化合物Ⅴ与乙二醛单缩醛在有机溶剂中反应制得6‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧苄基)‑5‑(二甲氧甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,3]二氧杂戊烷[4,5‑g]异喹啉，即化合物Ⅳ；S42a：在酸催化条件下，将S41a所述的化合物Ⅳ在有机溶剂中发生亲电反应关环制得12‑卤代二氢小檗碱，即化合物Ⅲ；S43a：将有机溶剂置于空气环境中，将S42a所述的化合物Ⅲ进行氧化芳构化反应制得化合物Ⅱ；S5：在钯碳催化及氢源的作用下，将S43a所述的化合物Ⅱ在碱参与下，于有机溶剂中发生氢化反应制得化合物Ⅰ。
小檗碱的提取和鉴定(设计性实验)
四、仪器和试剂
1.仪器与材料：100mL圆底烧瓶、冷凝管、50mL、100mL烧杯各1只，10mL、25mL量筒各1个，铁架台1个、漏斗1个、滤纸若干、滴管1个、蒸发皿、小试管三支等。
2.试剂与原料：黄连粉2.0g，体积分数为95%的乙醇20mL，浓HCl10mL、10%的醋酸溶液、蒸馏水、碘化铋钾试液、碘碘化钾试液、硅钨酸试液
溶液中有淡黄色絮状物
振摇后
红褐色沉淀产生
产生红棕色沉淀
产生黄色沉淀
七、实验说明及注意事项
1．注意实验的正确操作，尤其注意酒精灯的使用，以免出现火灾。
2.在精制盐酸小檗碱过程中，因盐酸小檗碱放冷极易析出结晶，所以加热煮沸后，应迅速抽滤或保温滤过，防止溶液在滤过过程中冷却，析出盐酸小檗碱结晶阻塞滤材，造成滤过困难，减低提取率。
放置、冷却、析晶
得精制小檗碱
重结晶
2.小檗碱的鉴定
分别取3只试管编号为①、②、③，均加入一定量的小檗碱，令其溶解后，分别滴加碘化铋钾试液、碘碘化钾试液、硅钨酸试剂1-2滴，观察加入试剂后的实验现象。
六、实验记录
象
液
现
操
作
试
碘化铋钾试液
碘碘化钾试液
硅钨酸试液
振摇前
溶液中有红褐色絮状物
溶液中有棕色絮状物
黄连中有效成分是生物碱，其中小檗碱含量最高。小檗碱对溶血性链球菌，金黄色葡萄球菌，淋球菌和弗氏、志贺氏痢疾杆菌等均有抗菌作用，并有增强白血球吞噬作用，对结核杆菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，对大鼠的阿米巴菌也有抑制效用。小檗碱在动物身上有抗箭毒作用，并具有末梢性的降压及解热作用。小檗碱的盐酸盐（俗称盐酸黄连素已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等，对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定疗效。
盐酸小檗碱精制工艺处方
盐酸小檗碱精制工艺处方精制品含量限度：96—98%质量标准：中国药典1990版（精制品标准）处方：粗制黄连素（最低含量30%以上）盐酸（工业用含HCL 20—22%）氢氧化钠（工业用含量应在95%以上）石灰块（工业用）生产工艺流程：烧碱蒸汽加热加热测ＰＨ值自来水搪瓷夹层锅煮沸水解搅拌粗制黄连素加ＨCL 降温保温静置除油后虹吸结晶静置结晶搅拌过渡加热分化结晶扎干划片烘干粉碎过筛洗涤成品检验包装。
工艺过程：一、投料：1、按粗制品的含量或重量投料；2、粗制品的重量与加水量的比例为1：25或1：30二、水解：于洗净的1500L搪瓷缸内加入自来水1300—1400L，打开蒸汽阀门加热至沸，根据粗制品的含量或重量确定投料和加的比例后，投入粗制吕（黄连素）40—50Kg搅拌5—10分钟，再加温煮沸溶解后，停止加温，再将浓碱溶液缓缓加入上述缸中（边加边搅拌），用试纸测定PH应控制在8.5—9.0以内，再加动搅拌3—5分钟，停止搅拌后再煮沸20—30分钟，待其全部溶解，停止煮沸，保温88—90℃，静置3—4小时（按季节冬季长夏季短）。
三、放滤将已静置后的水解液，用纱布去掉液面油层，便开始用虹吸法将上清液放出滤过。
开始放滤时水解缸内液温保持在65—75℃。
放至结晶缸内液温应保持在50—65℃。
但不能过低，以免析出晶体（成盐后滤净）。
放滤前先将胶管拉伸，灌满清洗温水，胶管头上弯曲处手巾栓好然后将放滤胶管另一头插入搪瓷缸内约60cm处（液面下），开始放滤，初放出的冷液置另一容器内另行处理。
就放出静置的热溶液通过滤胶管滤架栓有两层细白布的干净滤帕滤入结晶缸中，胶管应随水解液缓缓下降，但绝不能使沉淀和杂质放入结晶缸内，放至水解液约离沉淀物30cm处便停止放滤（一般放三缸。
每缸400—450L）。
滤子另置搪瓷夹层缸仙，处理方法母液处理。
四、加酸结晶：解已放滤入结晶缸内的水解液，使液温保持在50—60℃时，用纱布去掉液面的油层后。
盐酸小檗碱的合成路线
盐酸小檗碱的合成路线
盐酸小檗碱的合成路线：
1）用乙醇和2,4-二氯苯乙醛经不相容性还原条件下合成出2,4-二氯-3-羟基苯乙醇。
2）将2,4-二氯-3-羟基苯乙醇加入溴水当中，在酸性环境下经过氯化反应，得到小檗碱。
3）小檗碱在盐酸作用下，经过不断加热，最终得到盐酸小檗碱。
4）以上合成原料及产物都要求通过某种有效方法进行精细化，如沉淀、滤液和抽滤等。
5）盐酸小檗碱在离子交换树脂上活性良好，可利用颜色指示剂丙二醛测定其浓度，根据试验数据，得出处理后的性质和活性。
6）对盐酸小檗碱进行收率测定：取10g盐酸小檗碱，放入干燥容器中，加入25ml水，使之完全溶解，滤去毛细粒，经蒸馏装置蒸发无水室温回流收集液体，测定收率。
7）晶型识别：取盐酸小檗碱，加入溴水苯酚，高压浓缩，放置热陶土板上，照X射线照片，观察晶型，从而识别晶型是否符合要求，进一步分析晶体结构。
8）一般来说，盐酸小檗碱的性质安全可靠，合成过程中需要使用严格的安全操作措施，以确保其不会产生有害物质。
10.盐酸小檗碱片制造工艺规程
TS-MF-1010-00盐酸小檗碱片（盐酸黄连素片）工艺规程山西信谊制药有限公司质量保证部二OO二年目录1、产品概况2、处方和依据3、生产工艺流程图4、操作过程及工艺条件5、设备一览表及主要设备生产能力6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护7、原辅料消耗定额、技经指标及计算方法8、包装要求、说明书、贮藏方法9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数10、劳动组织与岗位定员11、支持文件12、附页盐酸小碱片（盐酸黄连素片）工艺规程盐酸小檗碱片（盐酸黄连素片）工艺规程1.产品名称、剂型、规格与性状1.1产品名称：盐酸小檗碱片英文名称：Berberine Hydrochloride Tablets剂型：糖衣片剂1.2规格：0.1g1.3含量限度：应为标示量的93.0-107.0%。
1.4性状：本品为黄色糖衣片,除去外层其中为黄色。
2.处方和依据2.1 处方: 原辅料名称用量原辅料处理盐酸小檗碱1000g 过16目尼龙筛滑石粉300g 过100目筛50%乙醇500ml 95%乙醇250ml+水250ml干淀粉60g 过100目筛硬脂酸镁10g 过40目筛制成10000片，再进行包糖衣山西信谊制药有限责任公司第3 页2.2 每片成份及含量（见下页）2.3 制粒处方：（见下页）盐酸小碱片（盐酸黄连素片）工艺规程山西信谊制药有限责任公司 第 5 页序号 原辅料名称 50万片处方量100万片处方量1 2 3 4 5盐酸小檗碱 滑石粉 50%乙醇(95%)淀粉 硬脂酸镁50.0kg 15.0kg 10.16kg 3.0kg 0.5kg100.0kg 30.0kg 20.32kg 6.0kg 1.0kg总 量 78.66kg 157.32kg2.4 依据：中国药典2000年版二部。
3、生产工艺流程图：3.1 生产工艺流程总图(另附)3.2 制粒生产工艺流程图(50万片/锅):（见下页）盐酸小檗碱滑石粉 50%乙醇盐酸小碱片（盐酸黄连素片）工艺规程山西信谊制药有限责任公司 第 7 页3.3 包衣工艺流程图:备素片 25万片称 量 11.0kg称 量 4.7kg称 量 5.6kg称 量 100g称 量 1kg单糖浆 (70%)色糖浆打 光QA 抽样 加热煮沸加热溶解过80目筛500ml(共10～15次) 分次撒滑石粉，层层干燥（热风），至片重0.197g ±300ml(共8～10次)吹冷风，层层干燥 150ml(共10～15次)吹冷风，层层干燥至片重0.221g ±片芯 砂糖 纯水 柠檬黄 纯水 单糖浆4、操作过程及工艺条件4.1 原辅料予处理4.1.1 按前处理的SOP执行4.1.2 盐酸小檗碱如有结块,过6目尼龙筛。
小檗碱的提取及其膜剂的制备
题目：小檗碱的提取及其膜剂的制备一、实验目的：1、以黄柏为原材料从黄柏中提取小檗碱，掌握天然药物的提取、精制。
2、运用所学的药剂学制剂知识对小檗碱提取物进行药物制剂分析，将其制成合适的制剂。
3、对该药物制剂，按其剂型进行相应的质量分析。
掌握药物制剂的质量分析手段。
合理设计完成本实验方案。
二、实验原理：1、提取、精制：黄柏，为芸香科植物黄皮树或黄檗的干燥树皮，具有清热燥湿泻火解毒的功效。
黄柏中含有多种生物碱，其中小檗碱的含量在1%左右。
从黄柏中提取小檗碱，传统的提取方法有有机溶剂提取法、稀酸提取法等，近年来又有酶法、超声波法等新型提取方法提取小檗碱。
本次实验用最常规、最常用的酸水提取法对小檗碱进行提取。
2、膜剂系指药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，它的特点有生产工艺简单，药物含量准确、质量稳定，使用方便，适于多种给药途径，体积小、重量轻，便于携带、运输和贮存。
将小檗碱用流延法制成膜剂。
三、实验仪器及试剂1、仪器：粉碎机、500ml烧杯、100ml烧杯、漏斗、滤纸、玻璃棒、酒精灯、铁架台、PH试纸。
试剂：GaOH溶液、稀NaOH、0.3%硫酸、乙醇、纯化水；PVA17-88、甘油、聚山梨酯80、液状石蜡。
三、实验内容：一）、小檗碱的提取、精制将黄柏打成细粉取2g 用0.3%硫酸液浸泡2次每次1天用漏斗滤过GaOH调PH至11~12.静置，滤过加稀氢氧化钠静置，过滤，即得粗品。
精制：取上述粗品加适量热水溶解加热30min，趁热抽滤PH1-2 冷藏过夜，抽滤沉淀用少量洗至中性，在60摄氏度以下干燥，即得盐酸小檗碱精品。
二）、小檗碱膜剂的制备处方：小檗碱细粉0.2g PVA17-88 4g 液状石蜡5ml 甘油0.5g 聚山梨酯80 0.5g 纯化水加至30ml制法：将成膜材料PVA17-88、增塑剂甘油、表面活性剂聚山梨酯80加适量纯化水混合拌匀，浸润溶胀加热至80℃使溶解，加入小檗碱细粉，搅拌，水浴脱气泡，在玻璃平板上涂脱膜剂液状石蜡，铺板，烘干，按需要切成一定大小。
一种从黄连中提取盐酸小檗碱的新方法
一种从黄连中提取盐酸小檗碱的新方法作者：张武雄来源：《卫生职业教育》 2018年第14期摘要：目的探索从黄连中提取盐酸小檗碱的简单工艺，为缩短实验教学课时及工业化生产提供指导。
方法采用不同方法对黄连进行提取，比较传统酸水浸提法、改进的酸水浸提法、超声辅助酸水浸提法、煎煮法、食盐水煎煮法所得盐酸小檗碱精制品的提取率。
结果采用食盐水煎煮法，得盐酸小檗碱精品1.12g，提取率为5.6%。
结论食盐水煎煮法工艺简单，可大大缩短提取时间，有利于安排学生的实验；提取成本降低，无须用到硫酸水、浓盐酸及石灰乳，无污染及腐蚀性，绿色环保，适用于工业生产，有一定的实用价值。
关键词：黄连；盐酸小檗碱；提取方法中图分类号：R285文献标识码：B文章编号：1671-1246（2018）14-0104-03盐酸小檗碱又称黄连素，存在于小檗科等4科10属的许多植物中[1]。
黄连为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎，以上3种分别习惯称为“味连”“雅连”“云连”，有清热燥湿、泻火解毒的功效[2]。
黄连中含盐酸小檗碱、黄连碱、巴马汀等原小檗碱型生物碱，其中盐酸小檗碱为主要活性成分，盐酸小檗碱已经被广泛应用于治疗敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染性疾病，后来又发现了盐酸小檗碱有新的作用：如免疫促进、降血压、抗心律失常、降血糖、降血脂等作用[3]。
目前，针对盐酸小檗碱提取工艺的研究比较多，常用的提取方法有酸水常温浸提法、酸水渗漉法、乙醇回流提取法以及微波、超声波辅助的提取法等，已经非常成熟地应用于实验教学，并已实现工业化生产，但这些方法均存在耗时长、操作步骤多等问题[4-6]。
1 新工艺提出的背景及理论指导1.1 传统提取工艺的局限性目前，盐酸小檗碱提取工艺改进方面主要集中在调整酸水的浓度（主要是用硫酸水）、使用酸水提取与乙醇提取的比较、药材与溶剂的比例、提取的次数、每次提取的时间、加入食盐的比例、用石灰乳调节pH值的范围以及使用微波或超声辅助提取以加快提取速度等方面[7-9]。
盐酸小檗碱
条件要求
/
条 件效 要率 求高 程低 度
酸水法 提取小檗碱
乙醇法提取 小檗碱
从黄柏中提取盐 酸小檗碱,结果证 明,石灰乳法提取 效率优于其他传
统方法
纤维素酶预处理 黄柏提取盐酸小 檗碱，收率比不 加酶时高28%
稀硫酸浸泡提取 比，微波萃取工 艺提取时间大大 缩短，产量可提
高30%
分别以不同频率 的超声波
小檗碱可从三颗针、黄连、黄柏等植物提取。由于 黄连生长缓慢，价格较高，黄柏来源也较少，现我国 主要应用三颗针作为提取原料
黄连
十大功劳
黄柏
盐酸小檗碱的性质
ADD SUB TITLE
Notice
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盐酸小檗碱
小檗碱的性质与提取原料
• 小檗碱又名黄连素，分子式C20H18NO4，分子量336.37 。小檗碱为一种季铵生物碱。从乙醚中可析出黄色针状 晶体；熔点145°C；溶于水，难溶于苯、乙醚和氯仿。 其盐类在水中的溶解度都比较小，例如盐酸盐为1∶500 ，硫酸盐为1:30。
• 小檗碱的提取是利用小檗碱盐的溶解性，通过用稀硫酸 水溶液提取小檗碱硫酸盐，再用浓盐酸把小檗碱硫酸盐 转化为小檗碱盐酸盐，再结合盐析法使结晶析出。
控制流速 5～6 ml/min， 收集渗漉液2 000 ml
加入渗漉体积7% （质量浓度）的 固体食盐，搅拌后
放置过夜
过滤，沉淀， 用热水溶解，
趁热过滤。 滤液加盐酸 调pH值为2， 放置过夜
过滤，沉淀 用蒸馏水洗至中性， 抽干后于80℃下干燥， 即得盐酸小檗碱粗品
黄连中盐酸小檗碱的分离提纯
黄连中盐酸小檗碱的分离提纯黄连为毛茛科黄连属植物黄连（coptis chinensis Eraneh）、三角叶黄连（coptis deltoidca C．Ycheng et Hsiao）或云连（coptiteetoidesC.Y.cheng）的干燥根茎。
黄连具有清热燥湿、清心除烦，泻火解毒的功效。
黄连的有效成分主要是生物碱，已分离出的主要生物碱有小檗碱（berberine）、掌叶防己碱（palmatine）、黄连碱（jatrorrhizine）等。
其中小檗碱含量最高，可达10%左右，是以盐酸盐的状态存在于黄连中。
小檗碱有很强的抗菌作用，已广泛地应用于临床，掌叶防己碱也作药用，其抗菌性能和小檗碱相似。
[目的要求]1．学习和掌握水溶性生物碱的提取方法。
2．学习和掌握生物碱的柱色谱分离方法。
3．通过查阅资料并结合所学知识，初步了解并完成实验方案的设计。
[实验原理]小檗碱是一种季铵碱，为黄色针状结晶，Mp.145℃(乙醚),游离的小檗碱能缓缓溶于水（1：20）及乙醇中（1：100），易溶于热水及热醇，难溶于乙醚，石油醚、苯、三氯甲烷等有机溶剂。
其盐在水中溶解度很小，尤其是盐酸盐。
冷水溶解度分别为l：500，枸橼酸盐1：125，酸性硫酸盐1：100，硫酸盐l：30，但在热水中都比较容易溶解。
利用这些特性提取盐酸小檗碱常用的方法有酸水法、石灰乳法、醇提法、超声提取法等。
从生产成本、方法可操作性、盐酸小檗碱的提取率和制备的精度考虑，我们采用传统的酸水浸渍法。
【仪器和试剂】1.仪器与材料：分析天平，1500mL平底烧瓶，酒精灯，石棉网，烧杯若干，铁架台1个，漏斗1个，滤纸若干，胶头滴管若干，玻璃棒，抽滤设备如真空泵、抽滤瓶、布氏漏斗托(密封圈)、真空管(橡胶管)、滤纸、布氏漏斗，氧化铝柱层析器材等。
2. 试剂与原料：黄连粉50g，0.5% H2SO4溶液，浓盐酸，蒸馏水，固体工业食盐等。
【实验过程】1、精制盐酸小檗碱a、精密称取黄连粉50g于1500ml平底烧瓶，用0.5% H2SO4溶液1000 ml浸泡24h，虹吸上清液；b、药渣再用 0.5% H2SO4溶液 1000 ml浸泡12h，虹吸上清液，同法共收集浸提液4000ml；c、全部上清液中加入石灰乳调 pH 8～9，过滤，除去沉淀；d、滤液中加浓盐酸调结pH 1～2，入10%( W/V )固体工业食盐，搅拌溶解，冷藏过夜；e、取沉淀，少量冷水冲洗，加热水溶解，趁热过滤，滤液加浓盐酸调结pH 1～2，用 10% ( W/V )固体工业食盐处理工艺，冷藏过夜；f、取沉淀，用少量蒸溜水洗至 PH 为5，在60℃以下真空干燥，再重结晶，即得盐酸小檗碱精品。
一种盐酸小檗红碱的制备方法[发明专利]
![一种盐酸小檗红碱的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/f215d7b43b3567ec112d8a42.png)
专利名称：一种盐酸小檗红碱的制备方法专利类型：发明专利
发明人：张寅,陈宵鑫,王凯,王海东,何永飞申请号：CN202011562330.1
申请日：20201225
公开号：CN112480108A
公开日：
20210312
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种盐酸小檗红碱的制备方法，以盐酸小檗碱为原料，将盐酸小檗碱与N‑甲基吡咯烷酮混合加热，反应完毕降温后加入惰性溶剂搅拌析晶得到盐酸小檗红碱。
本发明采用新的合成路线和析晶工艺，大幅度提高了产品收率和纯度，路线收率达到85%～90%，产品纯度达到95%以上，且操作简单，条件温和，有利于大规模工业化生产。
申请人：常州方圆制药有限公司
地址：213125 江苏省常州市新北区辽河路1018号
国籍：CN
代理机构：常州市江海阳光知识产权代理有限公司
代理人：孙培英
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小檗碱提取工艺
关于盐酸小檗碱的提取、精制和检识的实验问题？在做盐酸小檗碱的提取、精制和检识的实验中，精制盐酸小檗碱的原理是什么？加石灰乳的作用是什么？Jennifer789562009-10-10 08:25:41 发布化学学科理科1个回答回答jhflws | 2009-10-10 08:29:42有0人认为这个回答不错| 有0人认为这个回答没有帮助【摘要】小檗碱作为临床上常用的药材成分应用广泛，为提高小檗碱的提取得率，近年来对小檗碱提取的工艺研究很多。
该文主要综述了近些年来对小檗碱提取工艺的研究进展。
【关键词】小檗碱提取工艺黄连黄柏三颗针正交实验Abstract:Being the common medicine ,berberine has extensive applications in clinical pharmacy. The re have been many studies to improve the yielding rate of berberine in recent years.The article sums up studies on the extracting technology of berberine.Key words：Berberine; Extraction technology；Rhizoma Coptidis；Phellodendron amurense Rupr；Berberis；Orthogonal test小檗碱又称黄连素，广泛分布在植物界，大约有4个科10个属植物都已发现有小檗碱存在。
小檗碱是黄色针状晶体，表现为季铵型、醇型3种互变异构体，其中以季铵碱型最稳定。
小檗碱能缓慢溶解于冷水（1∶20）或冷乙醇（1∶100），在热水或热乙醇中溶解度比较大，难溶于丙醇、氯仿或苯，盐类的溶解度都比较小，硫酸盐在水中的溶解度约为1∶30，盐酸盐微溶于冷水。
小檗碱可从三颗针、黄连、黄柏等植物中提取。
小檗碱的提取
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▪ 小檗碱又称黄连素，广泛分布在植物界。它 是临床上一种常用的广谱抗菌药，主要用于菌痢、 胃肠炎、痈肿等细菌性感染。
▪ 小檗碱是黄色针状晶体，表现为季铵型、醇 型，其中以季铵碱型最稳定。小檗碱能缓慢溶解 于冷水（1∶20）或冷乙醇（1∶100），在热水 或热乙醇中溶解度比较大，难溶于丙醇、氯仿或 苯。
3、将上述滤液有石灰乳调节PH=7.0，放置10分钟，然 后抽滤，得到滤液。
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4、再将上述滤液用盐酸调节PH=2～3，然后加入滤液
体积4～5％的精制食盐，放置半小时左右使试验完全溶 解，抽滤得到沉淀。
5、将上述沉淀加入到适当水溶液中加热溶解，当溶液 澄明时，趁热抽滤，得到的沉淀即为粗品小檗碱。
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▪ 简要工艺流程图：
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二、乙醇法加热回流提取小檗碱
1、称取一定量的含有小檗碱的植物组织粉末，放入250 ml圆底烧瓶中用100 ml乙醇作提取溶媒，热水浴加热回流 30 min 。
2、上述溶液放置浸泡1 h，抽滤，滤渣重复上述处理两 次，合并3次，得到滤液。减压蒸出乙醇直到为棕红色糖浆 状 为止
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3、在棕红色糖浆状物中加入1%醋酸（约30～40 ml）加热使溶解，抽滤以除去不溶物 。
4、然后于溶液中滴加浓盐酸至溶液浑浊为止，放 置用冰水冷却，即有盐酸小檗碱析出。
5、抽滤，结晶用水洗涤两次，再用丙酮洗涤一次， 干燥、烘干，即得到初品小檗碱。
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主要的提取方法有：
1、酸水法 2、石灰乳法 3、乙醇法 4、超声波法 5、酶法 6、超临界萃取法
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盐酸小檗碱的合成路线
盐酸小檗碱（Berberine Hydrochloride）是一种重要的天然生物碱，具有多种药理活性，包括抗菌、抗炎、抗癌等作用。
下面是盐酸
小檗碱的合成路线。
盐酸小檗碱的合成通常从天然植物黄连中提取获得，然后通过一
系列化学反应合成盐酸小檗碱。
1. 提取黄连中的黄连碱：将黄连切碎，用乙醇适量润湿后，加入
醋酸乙酯，进行浸提。
然后将提取液进行过滤、浓缩，得到固体。
用
乙醚反复洗涤固体，得到黄连碱。
2. 重结晶黄连碱：将黄连碱溶解在苯和水的混合溶剂中，加入适
量盐酸搅拌均匀，然后用稀盐酸进行重结晶，经过过滤、干燥，得到
纯净的黄连碱。
3. 化学反应合成盐酸小檗碱：将黄连碱溶解在稀盐酸中，用氮气
吹干燥。
然后加入亚硝酸钠溶液，使其反应生成亚硝基黄连碱。
随后，加入苯甲醛溶液和氨水，进行氧化加成反应，生成季铵盐。
4. 转化为盐酸小檗碱：将季铵盐溶液用稀盐酸进行酸化，得到盐
酸小檗碱。
经过过滤、洗涤、干燥，最后得到纯净的盐酸小檗碱。
这是盐酸小檗碱的基本合成路线。
总结起来，就是首先从天然植
物黄连中提取黄连碱，然后通过一系列化学反应转化为盐酸小檗碱。
这个合成过程需要一定的实验条件和化学试剂，并且需要经过精细的
操作和纯化，以获得高纯度的盐酸小檗碱。
这个合成路线是经过多年
的研究和优化得出的，为盐酸小檗碱的生产提供了可行的途径。