关于苯酞类的文献综述

文献综述
3-烃基苯酞类成分的研究进展
专业年级07应用化学学院环生学院学生姓名胡艳学号2007124135 指导教师汪程远职称博士
日期2011年3月3日
3-烃基苯酞类成分的研究进展
摘要：苯酞(Phthalide)类小分子化合物广泛存在于传统中药及天然植物中，并且很多具有很好的生理活性，是一种极具开发价值的化合物。

特别是3-烃基苯酞类成分，其典型代表是3-正丁基苯酞( 3-n-butylphthalide , 简称丁苯酞或记NBP)，又名芹菜甲素，其结构见（I），是芹菜及其籽中的主要有效成分，在当归、川芎、藁本、茶芎等活血中药中也大量存在。

以下是对一些特别的苯酞类化合物的化学成分、来源、药理成分及其产品的应用作的一些概括。

关键词：苯酞，丁苯酞，化学成分，来源，药理，产品应用；
1.化学成分
苯酞类成分（Phthalides）是指具有苯酞母核的结构的一类化合物，又系内酯类化合物。

苯酞类成分大致分为三类——简单苯酞类、烃基苯酞类、二聚苯酞类
简单苯酞类：油状物，个别为晶状，熔点较低【1】;
烃基苯酞类：油状物，少数有晶形【2-3】，如C12H12+2n O3（n=0,1,2）;
二聚苯酞类：结晶性，多为藁本内酯的二聚物;
3-丁烯基苯酞是从当归等药用植物中分离得到的化合物，系苯酞类似物，具有五元环内酯结构。

3-丁烯基苯酚及其类似物3-乙烯基苯酞、3-丙烯基苯酞、3-异丁烯基苯酞和3-正丁基苯酞对动物气管平滑肌均具有显著的松弛作用，3-丁烯基苯酞的带羟基的类似物也有明显的生物活性【17】。

由于在现实生活中合成分离得到丁苯酞较其它3-烃基苯酞容易，故我们接触到3-正丁基苯酞（丁苯酞）较为常见一些。

3-正丁基苯酞（丁苯酞）与藁本内酯的理化性质较相似【4】，稳定性也比较差，特别是在室温下放置极易发生异构化。

丁苯酞和藁本内酯（Ligustilide）一典型代表3-烃基苯酞[结构见（II）]结构相似，，3-烃基苯酞是当归、川芎等两种传统活血中药的主要指标成分，其含量高达1%以上。

O
O
O
（Ⅰ）（II）
丁苯酞分子式：C
12H
14
O
2
，相对分子质量：190.24，由于它含有一个手性碳原子，
因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。

结构是如下：
（+）-（R）-3-正丁苯酞（-）-（S）-3-正丁苯酞
2.来源
天然植物来源：苯酞类成分集中分布在伞形科植物（如当归）中，是伞形科植物的特征性成分，特别在藁本属（Ligusticum）已经从中分离鉴定了40余个苯酞类化合物，苯酞类化合物也是许多常用中药（如川芎、茶芎等）的主要有效成分【5-8】。

研究【9-10】发现川芎中苯酞类成分占药材的1%—3%左右，针对川芎所含苯酞类成分对脑血管疾病影响的相关文献检索表明：苯酞类具有明显的舒张血管、改善微循环、抑制血小板聚集、拮抗动脉粥样硬化的形成、调节脑内能量状况、阻止由于局部缺氧及低糖所致的神经细胞损伤以及改善学习记忆等方面的作用。

化学合成：3-烃基苯酚类化合物广泛存在于伞形科植物及其它一些中草药中【11】，其生物活性越来越引起人们的重视【12-13】。

3-丁基苯酞、3-丁烯基苯酞等苯酞类化合物早在19世纪就被人们从芹菜中分离出来，后来发现这类化合物有较强的生物活性而引起了人们的重视。

最初以邻苯二甲酐为基本原料，采用Perkin反应或Witting 反应合成这类化合物，虽然原料易得，但分离困难，收率较低。

Castro 等人首次将烷基金属试剂与邻卤代苯甲酸合成此类化合物，使金属有机试剂得到广泛的应用，但此方法不适用于3-位有双键的苯酞的合成。

1993年李绍白等人用丁基锂在低温下与邻苯二甲酐作用并脱水制备3-烃基苯酞，得到了较高的收率在类似条件合成了重要中间体3-丁基-4,7-二氢苯酞，并再合成中意外发现，这类化合物易被孔明后期氧化，在叔丁醇和叔丁醇钾存在下回流，根据与空气接触情况不同，可分别得到3-丁基苯酞、3-丁烯基苯酞两种化合物，如在过氧化苯甲酰作用下加入NBS，首先生成丁烯基苯酞并在侧链烯丙
位上溴代，再与AgNO3 作用脱溴引入一个羟基而得到3-（2-羟基丁烯基）苯酞。

合成的3种化合物的光学数据与文献报道基本一致【11、15、16】。

此合成方法简单，收率较高，为3-烃基苯酞类化合物的合成提供了一个新途径。

3-丁烯基苯酞是从当归等药用植物中分离得到的化合物，系苯酞类似物，具有五员环内酯结构。

3-丁烯基苯酞及其类似物3-乙烯基苯酞、3-丙烯基苯酞、3-异丁烯基苯酞和3-正丁基苯酞对动物有气管平滑肌均具有显著的松弛作用，3-丁烯基苯酞的带羟基的类似物也有很显著的生物活性。

对于这类化合物虽然已有几种合成方法，但这些合成方法不是收率低，反应产物分离较为困难；就是所用原料不易得到，需经几步反应才能合成它【17】。

3.药理作用
3.1 对心血管的作用
有文献报道：川芎内酯B、G、H、I等对离体血液灌流的狗有明显的强心、扩张血管、增加冠脉血流量和末梢血管的流量等作用【18、19、20】；还发现3-丁烯基苯酞能抑制血栓烷的合成【21】。

3.2 抗惊厥作用
3-丁基苯酞在小于TD50剂量下，对最大电休克、最小电休克、戊四唑和听源性惊厥等四种动物模型有效，认为有广泛抗惊厥作用【22】。

3.3 解痉、平喘作用
3-丁基苯酞、藁体内酯及其衍生物均有显著的抗乙酰胆碱和和平喘作用，认为是其母核苯酞所有，但作用机理尚不完成清楚【23-25】。

目前，国内外天然及合成的平喘药物中，以五元环内酯为基本结构的药物上不多见。

3.4 对细胞内钙的调节作用
的水平【26】，降低细胞内钙消旋正丁基苯酞通过提高血管内皮NO 和PGI
2
浓度，抑制谷氨酸释放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节。

动物药学研究表明，消旋正丁基苯酞具有较强的抗脑缺血作用；明显改善缺血脑区的梗死面积；改善脑能量代谢；抑制神经细胞凋亡；抑制血栓形成等。

3.5 对中枢神经功能的损伤的改善作用
临床研究结果表明，丁基苯酞与丹参注射液静脉滴注联合应用急性缺血脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。

由动物药效学研究提示，其尤其能够明显提高缺血小老鼠脑内ATP和磷酸肌酸水平，明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用
【27-30】。

3.6其他作用
苯酞类化合物还对病原性真菌有抑制作用，以及镇静镇痛作用【31-32】，驱虫、收缩子宫平滑肌及抗肿瘤作用【33】。

由【34】报道3、丁烯基苯酞及其制剂在临床上试用治疗前列腺肥大。

4.产品应用
恩必普胶囊的活性成分为dl- 3 - 正丁基苯酞( dl- 3 - buty lphthalide ), 是人工合成的消旋体。

恩必普胶囊其通用名：丁苯酞软胶囊，系国家Ⅰ类新药，具有改善脑血管微循环的作用【25,31】。

实验研究证明【32】，恩必普胶囊可以增加缺血区脑血流量和改善缺血脑区微循环，缩小局灶性脑缺血后的脑梗死面积，改善线粒体功能, 降低细胞内钙，抗氧自由基作用，降低花生四烯酸含量【22】，保护血脑屏障, 抑制谷氨酸释放，抗凋亡作用【23】，作用于多个病理环节, 减轻局部脑缺血所致的脑水肿【36】，减轻神经功能损伤的程度等, 对缺血性脑卒中具有较强的治疗作用。

研究发现【32】，与对照组比较，恩必普胶囊治疗脑梗死后第7天和第l4 天神经功能缺损程度评分改善及临床有效率更加明显。

表明恩必普胶囊应用于脑梗死急性期，促进神经功能恢复，疗效确切。

在治疗过程中未发现不良反应，表明恩必普实为一种安全、有效地治疗脑梗死的新药, 值得临床推广使用。

4.1 改善局部脑缺血
进展性缺血性脑卒中常与全身或局部因素所致的脑灌注减少，侧支循环代偿不良，血栓向近心端扩展有关【34】。

恩必普是国家级一类新药，绿色植物性药品，具有出色的安全性单一体结构，同时具有多种药理作用。

其活性成分是人工合成的消旋体，其左旋体存在于芹菜籽中。

动物实验研究证明【35】 , 恩必普重构缺血区微循环, 显著缩小脑梗死面积；保护线粒体功能, 恢复脑能量代谢；抗血栓形成和抗血小板凝聚; 改善局部脑缺血所致记忆障碍；对易感型自发性高血压脑卒中有预防和治疗作用。

【36】研究发现, 发病72小时内在常规治疗的基础上加用恩必普, 在治疗后7日、14日、1个月NIHSS及BI评分均有所改善, 治疗组明显优于对照组。

恩必普对改善进展性脑梗死患者神经功能缺损, 恢复日常生活能力疗效较好, 治疗过程中无严重不良反应, 值得临床推广。

4.2 改善CCCI病人
研究表明【37】dl-3-正丁基苯酞软胶囊对CCCI病人的认知功能有一定改善作用, 推测其作用可能与以下机制有关: 大量试验研究证实, dl-3-正丁基苯酞软胶囊具有显著增加缺血区脑灌注、增加缺血区毛细血管的数量、增加缺血区脑
血流量、改善全脑缺血的脑能量代谢【38】 , 增强蛋白质的合成、保护各种原因导致的神经元损伤【39-40】；减轻脑水肿、保护线粒体能功能、增加抗氧化作用, 从而发挥抗凋亡作用, 保护损伤的脑细胞【41】；保护缺血性脑损伤后中枢胆碱能神经的功能, 改善神经功能和记忆障碍【42】。

4.3 恩比普联合安理中和金纳多治疗老年痴呆
安理中联合恩比普和金纳多治疗老年痴呆患者,在改善患者的智力、生活能力、记忆等方面均有比较明确的疗效, 且在使用过程中未发生不良反应。

三种药物联合应用对老年痴呆症认知功能与行为能力的改善效果, 较单用安理申明显, 改善老年性痴呆患者的认知与行为功能的有效方法。

4.4 恩必普联合波立维治疗脑梗死
研究显示【43】，恩必普能够改善CSS、BI 评分, 减轻脑梗死致残率, 提高运动功能和日常生活自理能力。

恩必普联合波立维治疗脑梗死的疗效优于单用波立维治疗的对照组。

推测联合用药后, 通过不同作用位点, 协同发挥抗血小板聚集, 缩小梗死面积, 减轻脑水肿, 改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量, 抑制神经细胞凋亡, 达到改善中枢神经功能的作用, 且无其他明显不良反应。

5．研究展望
3-正丁基苯酞（丁苯酞）和藁本内酯都是结构相似的3-烃基苯酞物质，其都有的治疗脑部神经疾病的作用，而大量的研究报道富含3-烃基苯酞物质的当归、川芎的挥发油具有很好的治疗脑血管疾病的作用，此类3-烃基苯酞类化合物一定有很好的治疗脑卒中的活性药效基团。

因而研究清楚3-烃基苯酞的药效结构，在基础之上进行活性先导化合物的寻找，并通过对其先导化合物中活泼反应位点的修饰得到一系列的衍生化合物，经过活性测试及构效关系研究，确定结构中的药效团，然后对药效团以外的部位进行优化，使活性、稳定性、生物利用度提高，此将为脑卒中新药寻找中研究的一个新热点。

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