雷替曲塞动脉灌注化疗治疗肠癌肝转移

复发转移 的大肠癌
随机
试验组： 雷替曲塞 奥沙利铂
对照组： 亚叶酸钙
5-Fu 奥沙利铂
主要疗效指标： 肿瘤客观有效率 次要疗效指标： 疾病控制率 疾病进展时间 总生存期
王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11
试验结果
客观有效率
PFS
研究结论： 雷替曲塞组初治病例中与5Fu/CF等效，复治病例中与5Fu相比为优效结果。 同时可以延长PFS
Time to liver metastasis
Synchronous Metachronous Primary tumor grade Poor Well to mod Genetic condition KRAS mutation KRAS wild type unknown Extrahepatic metastasis Present Absent Combined with other local treatment
chemotherapy with 5-fluorouracil plus leucovorin Mitomycin C、Cisplatin、Gemcitabine、 Melphalan Raltitrexed(雷替曲塞)
雷替曲塞
雷替曲塞： 喹唑啉叶酸盐类似物
作用机制： 雷替曲塞通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被 细胞主动摄取，而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢 为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合 成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成，并且该化合物能在细胞 内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。
背景概述
肝动脉化疗的适应症
➢ 潜在可切除的结直肠癌肝转移
➢ 肝转移切除术后联合全身化疗降低肝转移复发 ➢ 姑息控制肝转移
肝动脉化疗药物选择
5-FU, FUDR Oxaliplatin, Irinotecan Pirarubicin, Doxorubicin HAI of oxaliplatin with systemic
1.3～3.9nmol/L 80nmol/L
Conclusions: TOMOX and FOLFOX4 seem to have similar efficacy and are well tolerated in the first-line treatment for advanced CRC with different profiles of toxicity. The convenient TOMOX regimen may offer an alternative to fluoropyrimidine-based regimens.
代谢途径 作用方式 半衰期 持续用药时间
5-氟尿嘧啶 细胞外代谢 作用于DNA/RNA
5-10min 110-120h
雷替曲塞 细胞内代谢 作用于DNA
198h 15min
体外结直肠癌瘤株试验—雷替曲塞对结直肠癌细胞系的抑制 作用强于氟尿嘧啶
IC50长期给药 IC50短期给药
80nmol/L 150000nmol/L
氟尿嘧啶类药物 与雷替曲塞 靶点相同，作用机制不同
替加氟
卡培他滨
非叶酸结构类似物抑制剂（嘧啶类）：
UFT，S-1，Capecitabine,
5-FU
伊立替康
胸苷ห้องสมุดไป่ตู้合成酶 （TS酶）
叶酸结构雷类替似曲物塞抑制剂
：雷替曲塞等
嘧啶结合部位
叶酸结合部位
DNA合成
雷替曲塞谷氨酸盐
奥沙利铂
雷替曲塞与5-Fu区别
仅有15～25%的结直肠癌肝转移可以接受外科手术治疗 [2] 目前结直肠癌肝转移的主要治疗方法还是以全身治疗为主 的综合治疗
1. de Jong MC, Pulitano C, Ribero D, Strub J, Mentha G, Schulick RD, et al. Rates and patterns of recurrence following curative intent surgery for colorectal liver metastasis: an international multi-institutional analysis of 1669 patients. Ann Surg 2009; 250: 440-448. 2. Morris EJ, Forman D, Thomas JD, Quirke P, Taylor EF, Fairley L, et al. Surgical management and outcomes of colorectal cancer liver metastases. Br J Surg 2010; 97: 1110-1118.
背景概述
肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌肝转移的机制
➢ 研究证实直径超过0.5-3.0cm的肿瘤主要由肝动脉供血 ➢ 肿瘤局部化疗药物浓度更高 ➢ 栓塞
肝动脉化疗的方法
➢ 外科手术埋置化疗泵 ➢ 介入方法埋置动脉输液港 ➢ 介入方法留置导管 ➢ 确保全肝灌注，且无肝外灌注
背景概述
肝动脉化疗优点与局限
➢ 研究证实HAI有效率高 ，但不能延长生存[1,2]
➢ 研究证实HAI局部控制率高， 但肝外效果差[3-5]
1. Meta-Analysis Group in Cancer. Reappraisal of hepatic arterial infusion in the treatment of nonresectable liver metastases from colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 1996;88:252–8. 2. Mocellin S, Pilati P, Lise M, Nitti D. Meta-analysis of hepatic arterial infusion for unresectable liver metastases from colorectal cancer: the end of an era? J Clin Oncol. 2007;25:5649–54. 3. Kemeny NE, Niedzwiecki D, Hollis DR, Lenz H-J, Warren RS, Naughton MJ, et al. Hepatic arterial infusion versus systemic therapy for hepatic metastases from colorectal cancer: a randomized trial of efficacy, quality of life, and molecular markers (CALGB 9481). J Clin Oncol. 2006;24:1395–403. 4. Auer RC, White RR, Kemeny NE, Schwartz LH, Shia J, Blumgart LH, et al. Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy. Cancer. 2010;116:1502–9. 5. Elias D, Goere D, Boige V, Kohneh-Sharhi N, Malka D, Tomasic G, et al. Outcome of posthepatectomy-missing colorectal liver metastases after complete response to chemotherapy: impact of adjuvant intra-arterial hepatic oxaliplatin. Ann Surg Oncol. 2007;14:3188–94.
癌胚抗原血清水平
PFS时间和中位生存期
研究结果： 总有效率为 65%，中位疾病进展时间为10.5个月。中位生存期为27.5个月。
目前研究结果
Gender male female
Age at fist TACE (year)
Primary tumor site right hemicolon left hemicolon
背景概述
背景概述
肝动脉化疗联合全身化疗
➢ 研究证实肝转移切除术后HAI联合全身化疗能抑制肝内复
发、提高DFS [1] ➢ 研究证实联合HAI在某种程度上能预防II期或III期结直肠癌
肝转移[2,3]
1. Kemeny N, Capanu M, D’Angelica M, Jarnagin W, Haviland D, Dematteo R, et al. Phase I study of adjuvant hepatic arterial infusion (HAI) with floxuridine (FUDR) and dexamethasone plus systemic oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin in patients with resected liver metastases from colorectal cancer. Ann Oncol. 2009;20:1236–41. 2. Sadahiro S, Suzuki T, Ishikawa K, Yasuda S, Tajima T, Makuuchi H, et al. Prophylactic hepatic arterial infusion chemotherapy for the prevention of liver metastasis in patients with colon carcinoma: a randomized controlled trial. Cancer. 2004;100:590–7. 3. Xu J, Zhong Y, Weixin N, Xinyu Q, Yanhan L, Li R, et al. Preoperative hepatic and regional arterial chemotherapy in the prevention of liver metastasis after colorectal cancer surgery. Ann Surg. 2007;245:583–90.
0.927 0.209
10
6
4
32
12
20
目前随访18个月
➢ TACE+HAIC: TOMOX 2.2 cycles, FOLFOX 2.1 cycles ➢ OS: TOMOX 20.6 months, FOLFOX 15.4 months, p=0.734 ➢ PFS: TOMOX 4.0 months, FOLFOX 6.6 months, p=0.215
雷替曲塞联合奥沙利铂肝动脉灌注治疗晚期结直肠癌： 一项回顾性研究
入组患者：17例全身系统二线化疗（包括奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶） 失败，不能进行手术切除的患者入组。
方案：雷替曲塞3 mg/m2，1小时以上；随后奥沙利铂130 mg/m2,2小时以上， 肝动脉灌注化疗；每3周一次。 完成周期数：平均进行6个周期（范围1-15周期）
雷替曲塞联合奥沙利铂持续肝动脉灌 注化疗治疗结直肠癌肝转移
背景概述
肝转移是结直肠癌最常见转移方式及主要的死亡原因
➢ 20-25%的患者在确诊时已经出现肝转移 ➢ 40-45%的患者随后也会发生肝转移 ➢ 尸解材料分析，结直肠癌死亡的病人肝转移高达60～71% ➢ 结直肠癌肝转移后其中位存活期仅为5～10个月 [1]
Yes No
Overall cohort(n=42)
29 13 59±10.7
10 32
28 14
6 36
8 21 13
27 15
TOMOX(n=18) FOLFOX (n=24)
13 5 60±9.1
16 8 58±11.8
5
5
19
13
11
17
7
7
3
3
15
21
5
3
8
13
5
8
12
15
6
9
P value 0.7 0.473 0.601 0.508 0.639 0.459