奥氮平片的制备与体外溶出度考察_刘艳红

1.20±0.25 0.09±0.04a 0.65±0.23ab 0.41±0.13ab 0.38±0.12a 0.23±0.12a
0.62±0.13 0.10±0.09a 0.26±0.13ab 0.19±0.07ab 0.17±0.07a 0.07±0.06a
注 ：与模型组相比 , aP<0.05 ；与相同剂量配方颗粒组相比 , bP<0.05
奥氮平片的制备与体外溶出度考察
刘艳红 唐维 刘红华 方智
【摘要】 研制奥氮平片剂并考察其体外溶出特性。采用粉末直接压片工艺制备片剂 , 以溶出度为 主要指标 , 考察处方工艺因素对片剂性能的影响。
【关键词】 奥氮平片 ；制备 ；体外溶出度 DOI ：10.14164/11-5581/r.2015.19.213
中国现代药物应用2015年10月第9卷第19期 Chin J Mod Drug Appl, Oct 2015, Vol. 9, No. 19
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流速 ：1.5 ml/min ；检测波长 ：260 nm ；柱温 ：25℃ ；进样量 ：
20 μl。
系统适用性溶液 ：精密称取奥氮平对照品 10 mg, 置 10 ml
奥氮平适用于精神分裂症和其他有严重阳性症状和 ( 或 ) 阴性症状精神病的急性期的维持治疗 , 也可缓解精神分裂症 及相关疾病的继发性情感症状［1］。
由溶解度测定结果可知 , 奥氮平在酸性介质中易溶 ( 比 如 0.1 mol/L 盐酸以及 pH=4.5 缓冲液 ), 在中性及碱性介质中 不溶 ( 比如水以及 pH=6.8 缓冲液 )；药代动力学研究结果表明 , 奥氮平口服吸收良好 , 其血药浓度与剂量成比例的线性上升。 根据 BCS 系统分类判断原则 , 奥氮平属于低溶解性、高渗透 性的 BCS Ⅱ类化合物。因此如何通过制剂技术提高化合物 溶解性以满足溶出度及稳定性要求 , 从而保证该产品有效地 发挥其治疗作用 , 最终达到与原研制剂相一致的品质 , 具有 十分重要的意义和价值。
稀释至 1000 ml, 摇匀 , 得 0.2 mol/L 盐酸液。称取 0.75 g 氯化钾 ,
加入 0.2 mol/L 盐酸液 85.0 ml 和适量水溶解后 , 再加水稀释
至 200 ml, 摇匀 , 即得。
2. 3. 2 pH=4.0 盐酸 / 苯二甲酸氢钾溶液 量取盐酸 18.0 ml,
加水稀释至 1000 ml, 摇匀 , 得 0.2 mol/L 盐酸液。称取 2.04 g
对照品溶液 ：精密称取奥氮平对照品约 10 mg, 置 100 ml 量瓶中 , 加 pH=1.0 盐酸水溶液溶解并定容 , 精密吸取该溶液 1.0 ml 置 10 ml 量瓶中 , 加溶出介质定容作为对照品溶液。
溶出度测定采用高效液相色谱法 , 色谱条件 ：色谱柱 ： 4.6×150 mm, 5 μm Ultimate XB-CN ；流动相 ：10 g/L 醋酸铵的 甲醇 ：水 (2 ：3), 用盐酸调节 pH 至 4.0 ；流速 ：1.5 ml/min ；检 测波长 ：260 nm ；柱温 ：25℃。
磷酸溶液 , 用 50% NaOH 溶液调节 pH 至 2.5 ；缓冲液 2 ：8.7 g/L
十二烷基硫酸钠溶解于缓冲液 1 中 ；缓冲液 3 ：18.6 mg/L 乙
二胺四乙酸二钠 (EDTA) 溶解于缓冲液 2 中 ), 流动相采用如
下比例梯度洗脱。见表 1。
表 1 梯度洗脱时间表
时间 (min) 0 10 20 25 27 35
由于奥氮平原料具有引湿性 , 易变色问题 , 不宜采用湿 法制粒工艺进行片剂制备 , 而粉末直接压片工艺适用于遇湿、 热等不稳定药物的制备。由于奥氮平原料存在多种晶型 , 晶 型改变会影响制剂的溶出度 , 进而影响生物利用度 , 制剂处 方及工艺的选择以不破坏原料晶型为原则 , 与湿法制粒工艺
作者单位 ：430206 武汉人福药业有限责任公司
溶剂溶解并稀释制成含奥氮平 375~500 μg/ml 的溶液。取部
分该溶液离心 , 得上清液作为样品溶液。
测定法 ：精密量取对照溶液和样品溶液 20 μl, 分别注
入液相色谱仪 , 记录色谱图 , 按外标法以峰面积计算 , 即得。
总杂≤1.5%。
2. 3 四种溶出ห้องสมุดไป่ตู้质配制方法
2. 3. 1 pH=1.2 盐酸 / 氯化钾溶液 量取盐酸 18.0 ml, 加水
相比 , 粉末直接压片工艺降低了转晶的风险。通过处方筛选 及工艺优化 , 制备了符合要求的奥氮平片 , 其溶出度等与进 口片剂 ( 再普乐 ) 一致［2, 3］。 1 仪器与试药 1. 1 仪器 高效液相色谱仪 (SPD-20A 检测器 , SIL-20AC 自动进样器 , LC-20AT 泵 , 岛津公司 ), 溶出试验仪 (RCZ-8M 型号、RZQ-8D 取样收集系统组成 ), 全自动旋转式压片机 (ZPT-15 型 )。 1. 2 试药 奥氮平 ( 自制 , 纯度为 99.5%), 乳糖 ( 德国美剂 乐公司 )、微晶纤维素 ( 德国 JRS 药用辅料公司 )、预胶化淀 粉 ( 上海卡乐康公司 )、交联聚维酮 ( 亚什兰公司 )、交联羧 甲基纤维素钠 ( 美国 FMC 公司 )、羧甲淀粉钠 ( 台湾永日化 学工业股份有限公司 )、羟丙基纤维素 ( 日本曹达株式会社 )、 羧甲基纤维素钠 ( 美国 FMC 公司 )。 2 方法 2. 1 含量测定方法 采用高效液相色谱法 (HPLC) 法 , 色谱 柱 ：Inertsil ODS-3(4.6 mm×150 mm, 5 μm), 流动相 ：乙腈 缓冲液 2( 体积比为 1 ：1)( 缓冲液 1 ：6.9 g/L 磷酸二氢钠 , 用 磷酸调节 pH 至 2.5 ；缓冲液 2 ：12 g/L SDS 溶解于缓冲液 1),
制备工艺 ：按处方量称取奥氮平、MCC pH102 置锥形瓶 中 , 混合 5 min, 过 20 目筛 , 回置锥形瓶 ；加处方量 Flowlac100 和 HPC-SL, 混合 , 过 20 目筛 , 回置锥形瓶 ；加入处方量 硬脂酸镁总混 10 min, 过 20 目筛 ；半成品检验 ；压片 ；包衣 ； 包装 ；全检 ；入库。 3 结果 3. 1 填充剂用量筛选 本品的填充剂拟选择乳糖、微晶纤 维素、预胶化淀粉 , 按处方和制备工艺 , 对填充剂的用量进 行筛选。见表 2。
0.1±0.09
0.11±0.07
0.16±0.08
模型对照组
泼尼松龙阳性对照组
0.1
传统低剂量组
2.7
传统高剂量组
10.8
颗粒低剂量组
2.7
颗粒高剂量组
10.8
37.5±0.4 37.5±0.4 37.5±0.4 37.5±0.3 37.5±0.3 37.5±0.4
2.10±0.34 0.75±0.23a 1.62±0.28ab 1.20±0.50ab 1.22±0.30a 0.84±0.21a
综上所述 , 黄连解毒汤剂配方颗粒汤剂的作用效果与传 统饮片汤剂相当 , 甚至一定程度优于传统饮片汤剂 , 值得临 床推广应用
验研究 . 临床医学工程 , 2011, 18(5):647-648. ［3］ 陈林峰 , 陈国华 , 王月古 , 等 . 黄连解毒汤对 /Q 小鼠学习记忆
能力的影响 . 神经损伤与功能重建 , 2011, 6(2):99-102. ［4］ 曾雪花 , 周桂保 , 杨湘江 , 等 . 黄连解毒汤体外抗菌活性研究 .
测定法 ：精密量取上述供试品溶液和对照品溶液 50 μl 注入液相色谱仪 , 按外标法计算奥氮平的溶出度。 2. 5 处方及制备工艺 处方 ：1000 片奥氮平片的处方如下 ： 奥氮平 10 g, 乳糖 Flowlac-100 280.5 g, 微晶纤维素 MCC pH102 93.5 g, 干黏合剂 HPC-SL 12 g, 硬脂酸镁 (1%) 4 g。
量瓶中 , 用流动相溶解并定容 ；精密称取奥氮平有关物质 A
10 mg, 置 100 ml 量瓶中 , 用流动相溶解并定容 ；各取上述溶
液 1 ml 至 10 ml 容量瓶中 , 用流动相稀释至刻度 , 作为系统
系统适用性溶液。精密量取 20 μl 注入 HPLC, 记录保留时间
和分离度。
对照品溶液 ：精密称取奥氮平对照品 10 mg, 置 100 ml
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表 1 两种剂型对 2, 4 儿硝基苯酚所致发热影响比较［ -x±s, ℃］
组别
剂量
基础体温
给药后不同时间与基础体温差值
1h
3h
5h
空白对照组
37.6±0.4
测定法 ：精密量取供试品溶液和对照品溶液各 20 μl, 分
别注入液相色谱仪 , 记录色谱图 , 按外标法以峰面积计算 ,
即得。
2. 2 有关物质测定方法 有关物质测定采用 HPLC 法 , 色
谱柱 ：C8(4.6 mm×25 cm, 5 μm), 流动相 A ：乙腈 ：缓冲液
2(12 ：13), 流动相 B ：乙腈 ：缓冲液 2(7 ：3)( 缓冲液 1 ：3.3 ml/L
苯二甲酸氢钾 , 加入 0.2 mol/L 盐酸液 0.1 ml 和适量水溶解后 , 再加水稀释至 200 ml, 摇匀 , 即得。 2. 3. 3 pH=6.8 氢氧化钠 / 磷酸二氢钾溶液 取 8.0 g 氢氧化 钠 , 加水溶解并稀释至 1000 ml, 即得 0.2 mol/L 氢氧化钠液。 称取 6.80 g 磷酸二氢钾 , 加 0.2 mol/L 氢氧化钠液 112.0 ml 和 适量水溶解后 , 再加水稀释至 1000 ml, 摇匀 , 即得。 2. 3. 4 水为溶出介质。 2. 4 溶出度检测方法 取奥氮平片 6 片 , 照溶出度测定法 , 以 37℃ , 900 ml 溶出介质 , 浆法 , 转速 50 转 /min。于 5、10、 15、30、45 min 各取样 10 ml 过滤 (0.45 μm 水膜 ), 精密量取 续滤液 5.0 ml 至试管中 , 再加 2.0 ml 流动相 , 作为供试品溶液。