全合成综述

阿枯米灵生物碱(−)-Vincorine的全合成分析

阿枯米灵生物碱(−)-Vincorine具有复杂的多环结构以及重要的生物活性一直吸引着众多化学合成工作者的关注。早在2009年，秦勇课题组率先完成了(−)-Vincorine的全合成工作，最近马大为课题组应用分子内氧化偶联的方法成功地以18步，总收率5%的路线合成了(−)-Vincorine。本文将对马课题组合成该化合物的方法进行简单的介绍。

一：(−)-Vincorine的逆合成分析

先将N4-C21键断开得到化合物11，化合物11可由12得到，12可由化合物13经分子内氧化偶联而得，化合物13则由14与15经迈克尔加成得到（Figure1）。

Figure1：(−)-Vincorine的逆合成分析

二：(−)-Vincorine的合成路线

该课题组以市售的5 - 甲氧基色胺为原料（16）经(Boc)2O及Pd(OAc)2的催化作用得到1,2,3,5四取代吲哚17，后烯烃双键氢化加成，酯基还原得到化合物18。18在IBX氧化下得到醛与丙二酸二甲酯反应得到化合物14，后经迈克尔加成得到化合物20.化合物20为一非对映异构体，将其混合物进行反应，氧化消除

得烯烃化合物21,该化合物为E式和Z混合物。选择性还原醛基，加上TBS保护，移除Boc即得化合物13。（Figure2）

Figure2

得到关键化合物13后便可尝试分子内氧化偶联反应，经反复实验确定在LiHMDS, I2, THF, −40 °C to r.t.条件可以成功得到只有一种构型的目标产物23且

产率为67%。后经Krapcho的反应条件成功去除一个酯基，再通过氯化，环合，甲基化成功合成得到(−)-Vincorin。（Figure3）

Figure3

三：关键反应的应用

在全合成的路线中，用到了一些关键反应，正是这些反应的精妙使用，使这个复杂的分子的合成得以实现。

1：钯催化的C-H功能化反应

反应广泛应用于吲哚等的芳基化和烯烃化反应中，它不需要以往所需的卤素等离去集团的参与，直接在C-H键上交叉耦合。其普遍形式如Figure4。

Figure4

2：迈克尔加成

迈克尔加成反应必须在碱的催化下进行，常用的碱有：乙醇钠、

氢化钠、氨基钠和有机碱等。根据反应物的反应活性来选择合适的碱，如果反应物双方均有较高的反应活性时，用较弱的碱也能使反应进行：迈克尔加成反应有一定的区域选择性。加成时，烃基化的位置总是在取代较多的碳原子上。通式如：Figure5。

Figure5

3:分子内氧化偶联反应：

该小组曾做过类似的分子内氧化偶联反应，并取得成功。见：Figure6

Figure6

故以此为参考设计了(−)-Vincorine的合成思路，经过反复实验成果获得目标产物，且化合物构型单一。化合物13为一混合物，因为酯基和吲哚部分的排斥作用，pathB不能反应，故反应只能按照pathA进行，因而得到了构型单一的化合物23。见figure7

Figure7

参考文献：

Weiwei Zi, Weiqing Xie, and Dawei Ma*.Total Synthesis of Akuammiline Alkaloid (−)-Vincorine via Intramolecular Oxidative Coupling. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9126−9129