厄他培南合成路线综述
一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法
一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法厄他培南（ertapenem）是一种广谱抗生素，属于碳青霉烯类抗生素。
它具有广谱抗菌活性，可有效治疗多种革兰氏阴性和一些革兰氏阳性细菌感染。
在临床上，厄他培南主要用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤和腹腔内的感染，尤其对产超广谱β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌感染具有很好的疗效。
厄他培南的化学结构包含一个碳青霉烯核心骨架和一个侧链结构。
其核心结构包含一个β-内酰胺环和一个碳青霉烯环，侧链结构则是连在碳青霉烯环上的。
厄他培南的侧链结构包含β-乙酰胺基和2-氨乙基环丙酰胺基。
这种独特的结构赋予了厄他培南广谱的抗菌活性和较长的半衰期。
厄他培南的制备方法主要包括合成和纯化两个步骤。
合成过程可以简单地描述为以下几个关键步骤：首先，通过合成化学方法制备碳青霉烯前体。
碳青霉烯前体包含碳青霉烯环和β-内酰胺环。
这一步通常采用有机合成方法，如亲核取代反应、还原反应等。
其次，将碳青霉烯前体与适当的试剂反应，引入β-乙酰胺基和2-氨乙基环丙酰胺基。
这一步可以通过碳青霉烯前体与合适的试剂在适当的条件下进行酰化反应来实现。
最后，通过纯化过程，从合成混合物中分离和纯化出目标产物。
纯化过程通常包括溶剂萃取、硅胶柱层析、液相色谱等技术。
通过以上合成和纯化步骤，可以得到纯度较高的厄他培南。
最终产品可以经过进一步的药物制剂研究和开发，制备成片剂、注射剂等制剂形式供临床使用。
厄他培南的侧链结构及其制备方法的详细信息可能涉及商业机密或专利技术，因此在此回答中无法提供详细的信息。
然而，从整体上来看，厄他培南的制备过程主要包括合成碳青霉烯前体和进行合适的酰基化反应来引入侧链结构。
通过严格控制反应条件和纯化工艺，可以得到高纯度的厄他培南成品。
总的来说，厄他培南是一种广谱抗生素，具有很好的抗菌活性。
通过合成碳青霉烯前体和进行酰基化反应，可以实现厄他培南的制备。
这一过程需要一些有机合成和纯化技术。
虽然具体的侧链结构及制备方法可能受到商业机密保护，但了解整体的制备过程有助于我们更好地了解厄他培南及其在临床上的应用。
厄他培南钠的合成
厄他培南钠的合成
厄他培南钠是一种广谱抗生素，它可以有效地治疗一些严重的感染病。
那么，厄他培南钠是如何合成的呢？
厄他培南钠的合成过程可以分为多个步骤。
首先，需要通过化学反应合成出厄他培南的前体物质。
厄他培南的前体物质是通过将苯乙酸与N-羟乙基丙二酸酯进行酯化反应得到的。
这个反应需要在适当的温度和压力下进行，并加入催化剂来促进反应的进行。
酯化反应后，得到的产物经过进一步的处理，可以得到厄他培南的中间体。
接下来，将厄他培南的中间体与N-甲基亚胺进行环化反应。
这个环化反应是通过加热并加入适当的溶剂来进行的。
环化反应完成后，得到了厄他培南的主要结构骨架。
然后，需要对厄他培南的结构骨架进行衍生化反应。
这个衍生化反应是通过加入适当的试剂来改变厄他培南的结构，并引入其他官能团。
衍生化反应可以使厄他培南具有更强的抗菌活性或改善其药代动力学性质。
将得到的厄他培南衍生物与钠盐进行反应，得到厄他培南钠。
这个反应需要在适当的温度和pH条件下进行，并加入适当的溶剂来促进反应的进行。
反应完成后，经过结晶和干燥处理，就得到了纯度较高的厄他培南钠产品。
总的来说，厄他培南钠的合成是一个复杂而多步骤的过程。
通过逐
步进行酯化、环化、衍生化和盐化反应，最终得到了具有抗菌活性的厄他培南钠。
这个合成过程需要仔细控制反应条件和选择合适的试剂，以确保产物的纯度和药效。
厄他培南钠的合成技术的发展，为治疗感染病提供了更多的选择和希望。
厄他培南侧链的合成
新型碳青霉烯类抗生素厄他培南侧链的合成研究李志永 尹大力(中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所 北京100050)厄他培南（Ertapenem，MK-0826，MK-826，ZD4433，L-749345如图1所示）是Merck公司开发的广谱碳青霉烯类抗生素，于2002年在美国上市，具有良好的抗菌活性和药代动力学特性，用于多重耐药的肠杆菌科细菌(除非发酵菌)引起的社区获得性感染。
与其他抗生素相比，本品对革兰阴性菌G-有较强活性,发生耐药的危险性低,安全范围较大而且患者耐受性好，半衰期长,血浆蛋白结合率高。
由于其抗菌谱不覆盖铜绿假单胞菌等非发酵菌,降低了对多重耐药铜绿假单胞菌的选择压力。
本品的作用机制是与青霉素结合蛋白(PBPs)结合而抑制细胞壁的合成，与PBPs-la、1b，2，3，4和5有较强亲和性，特别是PBP2和PBP3[1]。
本品对肠杆菌科活性较亚胺培南强，对于G-需氧菌活性较好，MIC90大多数低于0.5µg·mL-1，对铜绿假单胞菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌和洋葱伯克霍尔德杆菌的抗菌活性与亚胺培南和环丙沙星相当，除不动杆菌属和铜绿假单胞菌外，均强于亚胺培南。
除多杀巴斯德菌外，均强于环丙沙星[2]。
H图1 厄他培南的化学结构Figure 1. The chemical structure of ertapenem厄他培南的化学名称：[4R-[3(3S*,5S*),4α,5β，6β(R*)]]-3-[[5-[[(3-羧基苯基)氨]羰基]-3-吡咯烷]硫代]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐。
其中（2S,4S）-4-巯基-2-（3-烯丙氧羰基苯胺甲酰基）-吡咯烷-1-甲酸烯丙酯（图2所示）是合成路线中重要的侧链，因此对其合成路线的工艺进行研究是必要的。
H1图2 厄他培南侧链的化学结构Figure 2 The chemical structure of ertapenem side chain.文献[3,4]的合成路线以3-硝基苯甲酸经与烯丙基溴进行酯化，再经氯化亚锡还原，所得产物与（2S,4S）-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基吡咯烷-2-甲酸成酰胺，然后水解得到侧链(1)（如Scheme 1所示)。
一种厄他培南钠的精制方法[发明专利]
![一种厄他培南钠的精制方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/a7bd00dd67ec102de3bd89cc.png)
专利名称：一种厄他培南钠的精制方法
专利类型：发明专利
发明人：黄学川,魏青杰,李世成,徐永龙,邱增会,郝乐,谢子龙申请号：CN201910852580.X
申请日：20190910
公开号：CN110423237A
公开日：
20191108
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种厄他培南钠的精制方法，涉及厄他培南钠的精制技术领域。
包括如下步骤：(1)将厄他培南钠粗品溶于水，配制成厄他培南钠粗品溶液；(2)将厄他培南钠粗品溶液加入到氧化铝柱中，控制柱温0‑10℃，接收料液，后加入乙酸钠水溶液解吸，解吸完成后，合并料液；(3)料液用正丁醇萃取水分，调整料液水相体积后，料液水相加入有机溶剂结晶，得到厄他培南钠精制产品。
该方法工艺简单，成本低，主要用于降低厄他培南钠色级、重金属含量，为不合格厄他培南钠提供了精制途径。
申请人：石药集团中诺药业(石家庄)有限公司
地址：050050 河北省石家庄市工农路188号
国籍：CN
代理机构：河北东尚律师事务所
代理人：李国聪
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厄他培南钠的合成研究
厄他培南钠的合成研究一、引言厄他培南钠是一种广泛用于治疗感染的抗生素，具有广谱性、强效性和低毒性等优点。
本文将对厄他培南钠的合成进行详细研究。
二、厄他培南钠的化学结构和特点厄他培南钠是一种β内酰胺类抗生素，其分子式为C25H29N9O8S2Na，分子量为635.67。
其化学结构中包含一个β内酰胺环和一个噻唑环，其中噻唑环上还有两个羧基和一个氨基。
这种结构使得厄他培南钠具有广谱性、强效性和低毒性等特点。
三、厄他培南钠的合成方法1. 原料准备：苯乙酸甲酯、噻吩-2-甲酸乙酯、N-甲基-L-半胱氨酸二肽等。
2. 合成步骤：（1）苯乙酸甲酯与噻吩-2-甲酸乙酯反应生成中间体Ⅰ。
（2）中间体Ⅰ与N-甲基-L-半胱氨酸二肽反应生成中间体Ⅱ。
（3）中间体Ⅱ与三氢氧化铝反应生成中间体Ⅲ。
（4）中间体Ⅲ与吗啉反应生成厄他培南。
（5）厄他培南与氧化钠反应生成厄他培南钠。
四、合成方法的优化为了提高合成方法的产率和纯度，可以采取以下措施：1. 优化反应条件：如调整温度、反应时间、溶剂比例等。
2. 优化催化剂：如选择更加有效的催化剂，如酸性离子液体等。
3. 优化分离纯化方法：如采用柱层析、逆流蒸馏等方法进行分离纯化。
五、结论厄他培南钠是一种广泛用于治疗感染的抗生素，其合成方法包括苯乙酸甲酯与噻吩-2-甲酸乙酯反应生成中间体Ⅰ，中间体Ⅰ与N-甲基-L-半胱氨酸二肽反应生成中间体Ⅱ，中间体Ⅱ与三氢氧化铝反应生成中间体Ⅲ，中间体Ⅲ与吗啉反应生成厄他培南，厄他培南与氧化钠反应生成厄他培南钠。
在合成方法中可以采取优化反应条件、优化催化剂和优化分离纯化方法等措施，以提高产率和纯度。
厄他培南合成路线综述
厄他培南合成路线综述厄他培南合成路线综述一、原料和起始原料厄他培南的合成主要起始于苯乙酮和5-氨基-1,2,3,4-四氢-2-萘酮。
这些原料都可以从市场上获得。
二、合成路线概述厄他培南的合成主要包括以下步骤：首先，苯乙酮与氯化氰反应生成相应的氰化物；然后，该氰化物与5-氨基-1,2,3,4-四氢-2-萘酮进行环合反应生成厄他培南。
三、关键步骤和反应条件1.苯乙酮与氯化氰的反应：此反应的关键在于控制反应温度和反应时间。
通常，反应温度需要在0-5°C之间，反应时间需要控制在30分钟至1小时之间。
过量的氯化氰需要在反应结束后进行淬灭，通常使用水进行淬灭。
2.氰化物与5-氨基-1,2,3,4-四氢-2-萘酮的环合反应：此反应需要在加热和压力下进行。
通常，反应温度需要控制在100-120°C之间，压力需要控制在2000-4000 psi之间。
在反应过程中需要注意防止副产物的生成。
四、试剂和溶剂使用在合成过程中，我们使用了一些常见的有机溶剂和试剂，如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚等。
这些溶剂和试剂在实验过程中起到了关键的作用，但同时也可能对环境和健康造成一定的影响。
因此，在实验过程中我们需要严格按照操作规程使用这些试剂和溶剂，并注意回收和再利用。
五、分离和纯化方法在厄他培南合成结束后，我们需要对其进行分离和纯化。
通常采用重结晶的方法进行分离和纯化。
具体步骤如下：将合成产物溶解在适量的溶剂中，然后缓慢降温并搅拌至结晶，最后过滤并干燥得到纯品。
通过重结晶的方法可以有效地去除杂质并提高产品的纯度。
六、结构确认方法为了确认厄他培南的化学结构，我们可以采用多种方法进行鉴定。
其中，核磁共振（NMR）和高效液相色谱（HPLC）是最常用的方法。
通过这些方法可以准确地确定厄他培南的化学结构和纯度。
此外，红外光谱（IR）、质谱（MS）等也可以用于厄他培南的结构鉴定。
七、合成路线优化为了提高厄他培南的合成效率和质量，我们需要不断优化合成路线。
厄他培南合成路线综述
厄他培南合成路线综述
宋伟国;夏艳;方浩
【期刊名称】《中国药业》
【年(卷),期】2009(18)9
【摘要】该文介绍了厄他培南的合成路线.可用不同的路线合成含有不同保护基的厄他培南侧链,再由培南母核MAP和厄他培南侧链反应得到厄他培南.
【总页数】2页(P87-88)
【作者】宋伟国;夏艳;方浩
【作者单位】山东大学药学院,山东,济南,250012;寿光富康制药有限公司,山东,寿光,262700;寿光富康制药有限公司,山东,寿光,262700;山东大学药学院,山东,济南,250012
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1;R914.2
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5.罗替戈汀合成路线综述 [J], 胡晨;马少玲;彭璟
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
碳青霉烯类抗生素厄他培南的合成
碳青霉烯类抗生素厄他培南的合成张义凤;陈昊;彭久合;高瑞昶;张广明【期刊名称】《中国药科大学学报》【年(卷),期】2007(38)4【摘要】目的:合成碳青霉烯类抗生素厄他培南。
方法:以4R-羟基-L-脯氨酸(1)为原料,在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应,得到氨基保护的4R-羟基-L-脯氨酸(3)。
经氯甲酸异丙酯活化化合物3的羧羟基后胺解,所得中间体4用甲烷磺酰氯酰化得到化合物(5)。
化合物5与硫代醋酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物(6),化合物6经碱性水解,得到厄他培南侧链(7)。
侧链7与培南母核MAP(12)反应,得到保护的厄他培南(13),再经催化氢化得到目的物厄他培南(14)。
结果:以4R-羟基-L-脯氨酸(1)为原料,合成了对硝基苄氧羰基保护的厄他培南侧链(7),进而制备了碳青霉烯类抗生素厄他培南。
结论:此方法原料易得、反应条件温和、成本低,易于放大生产。
【总页数】6页(P305-310)【关键词】厄他培南;碳青霉烯;培南母核;4R-羟基-L-脯氨酸;合成【作者】张义凤;陈昊;彭久合;高瑞昶;张广明【作者单位】天津大学化工学院;天津天士力集团有限公司研究院化学所【正文语种】中文【中图分类】R914.5【相关文献】1.厄他培南是否影响假单胞菌对其他碳青霉烯类抗生素的敏感性? [J], David P.Nicolar;Yehuda Carmeli;Christopher W.Crank;Debra A.Goff;Christopher J.Graber;Ana Lucia.Lima;Ellie J.C.Goldstein;Elsevier2.新型碳青霉烯类抗生素厄他培南 [J], 陈章景;施耀国3.新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素厄他培南 [J], 石和鹏;冯彩虹;金洁;刘浚4.新型碳青霉烯类抗生素厄他培南 [J], 来小丹;刘松青;林彩因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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年第 １ 卷第 ９ 期 ２ ０ ０ ９ ８
犤 犦 １ ３ 剂、 碳酸氢钠作为碱化剂进行氢化脱保护制得化合物 １ 。
பைடு நூலகம்
图 １ 厄他培南合成路线
１ 厄他培南侧链的合成 １ ． １ 侧链化合物 ４的合成 牘 为原料， 在碱性条件下 以４ 羟基 －Ｌ 脯氨酸 牗 化合物 １ Ｒ－ － ０ 牘 牘 与氯甲酸对硝基苄酯 牗 化合物 ９ 反应， 再经盐酸酸化得到 牗 ２ Ｓ 牞 ４ Ｒ － 牘 。 化合 羧基 － 羟基 － 对硝基苄氧羰基吡咯烷 牗 化合物 ８ ２－ ４ － １－ 物 ８在二氯甲烷中经氯甲酸异丙酯活化羧羟基后， 与对硝基苄基
檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨
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保护的间氨基苯甲酸胺解， 得到 牗 对硝基苄氧羰基苯基氨基羰 ３ － 基牘 对硝基苄氧羰基 － 反－ 羟 基 －Ｌ 吡咯烷 牗 化合物 － Ｎ－ ４ － － 牗 牘 牘 化合物 ７经甲基磺酰氯酯化 ４ 羟基后得 ２ 甲磺 Ｒ－ Ｓ 牞 ４ Ｒ － ４－ ７。 酰氧基 － 硝基苄氧羰基 牘 对硝基苄氧羰基苯基 １－牗 ４ － － ２－牗 ３ － 牘 。 化合物 ６与硫代醋酸钾反应， 得到 吡咯烷 牗 化合物 ６ 氨基甲酰基 牘 牘 乙酰基保护的厄他培南侧链 牗 乙酰硫基 － 硝 ２ Ｓ 牞 ４ Ｓ － ４－ １－牗 ４ －
牗 牘 ２ ０ ０ ５ 牞 ２ ３ １ ６ 牶 ３ ７ ０ ６－ ３ ７ １ ２ ． 犤 犦 ２ ２ Ｇ ｉ ａ ｎ ｔ ｏ ｎ ｉ ｏＢ Ｊ 牞 Ｃ ａ ｔ ａ ｌ ａ ｎ ｏＰ Ｊ 牞 Ｍ ｅ ｒ ｏ ｐ ｏ ｌＮ Ｊ 牞 ｅ ｔａ ｌ ． Ｈ ｉ ｇ ｈ － ｄ ｏ ｓ ｅｂ ｅ ｖ ａ ｃ ｉ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ｉ ｍ ｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｓｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ａ ｌｗ ｈ ｅ ｎｃ ｏ ｍ ｂ ｉ ｎ ｅ ｄｗ ｉ ｔ ｈＦ Ｏ Ｌ Ｆ Ｏ Ｘ ４ｉ ｎｐ ｒ ｅ ｖ ｉ ｏ ｕ ｓ ｌ ｙｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄｃ ｏ ｌ ｏ ｒ ｅ ｃ ｔ ａ ｌｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ 牶 Ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓｆ ｒ ｏ ｍｔ ｈ ｅＥ ａ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎＣ ｏ ｏ ｐ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅＯ ｎ 牗 犤 犦 ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙＧ ｒ ｏ ｕ ｐ Ｅ Ｃ Ｏ Ｇ牘 ｓ ｔ ｕ ｄ ｙＥ ３ ２ ０ ０ Ｋ ． Ｐ ｒ ｏ ｃＡ ｍ Ｓ ｏ ｃＣ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ 牞 ２ ０ ０ ５ 牞 ２ ３ 牶 ２ ． 犤 犦Ｈ ２ ３ ｕ ｒ ｗ ｉ ｔ ｚＨ 牞Ｆ ｅ ｈ ｒ ｅ ｎ ｂ ａ ｃ ｈ ｅ ｒＬ 牞Ｎ ｏ ｖ ｏ ｔ ｎ ｙ Ｗ牞ｅ ｔａ ｌ ． Ｂ ｅ ｖ ａ ｃ ｉ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ｐ ｌ ｕ ｓ ｉ ｒ ｉ ｎ ｏ ｔ ｅ ｃ ａ ｎ 牞 ｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｏ ｕ ｒ ａ ｃ ｉ ｌ 牞 ａ ｎ ｄｌ ｅ ｕ ｃ ｏ ｖ ｏ ｒ ｉ ｎｆ ｏ ｒｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃｃ ｏ ｌ ｏ ｒ ｅ ｃ ｔ ａ ｌｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ 犤 犦 Ｊ ． ＮＥ ｎ ｇ ｌＪＭ ｅ ｄ 牞 ２ ０ ０ ４ 牞 ３ ５ ０ 牶 ２ ３ ３ ５ ． 犦 犤 犦储 大 同 ．肿 瘤 分 子 靶 向 治 疗 的 进 展 及 问 题 犤 Ｊ ．临 床 肿 瘤 学 杂 志 牞 ２ ４ 牗 牘 ２ ０ ０ ６ 牞 １ １ １ 牶 ２－ ３ ． 犤 犦 沈 ２ ５ 犦 琳 ．结 直肠 癌 治疗 研 究进 展 犤 Ｊ ．中 国 实用 外 科杂 志 ， ２ ０ ０ ８ 牞 ２ ８ 牗 牘 ： １ ２ １ ０ ３ ５－ １ ０ ３ ６ ．
犦 １ 。 厄他培南的合成可用 ４ 羟基 －Ｌ 脯氨酸 个月以上的幼儿 犤 Ｒ－ － 为原料， 经过不同路线制得厄他培南侧链， 进而制得厄他培南。 现 ） 对厄他培南的合成路线综述如下 （ 图１ 。
牘 牗 牘 厄他培南 牗 ， 化学名为 牗 ｅ ｒ ｔ ａ ｐ ｅ ｎ ｅ ｍ牘 ４ Ｒ 牞 ５ Ｒ 牞 ６ Ｓ － ３－犤 ３ Ｓ 牞 ５ Ｓ － 牗 羧苯基 牘 氨基甲酰 基 犦 吡 咯烷基 犦 硫－ 羟乙 ５－犤 ３－ － ３ － ６－牗 １ － 犦 基牘 甲基 － 氧－ 氮杂双环 犤 庚－ 烯－ 羧 － ４－ ７－ １ － ３ ． ２ ． ０ ２－ ２ － 酸单钠盐， 是Ａ 和Ｍ 公司共同研制的新型广谱长效 ｓ ｔ ｒ ａ Ｚ ｅ ｎ ｅ ｃ ａ ｅ ｒ ｃ ｋ 甲基碳青霉烯类抗生素， 分别于 ２ １ β－ ０ ０ １年 １ １月和 ２ ０ ０ ２年 ４月 在美国和欧洲上市。 本品具有良好抗菌活性和药代动力学特性， 半
这两条路线的设计思路是相同的， 即侧链上的保护基和培南 母核 Ｍ 然后在同一步反应中将其脱去。 Ａ Ｐ的保护基为同一类型， 。 工业化生产中大多采用保护基较少的侧链化合物 １ ４ ３ 结语 厄他培南合成工艺一般是通过培南母核 Ｍ Ａ Ｐ与带有保护基 的侧链进行反应， 最后脱除保护基得到。 合成厄他培南的侧链需要
牗 牘 收稿日期： ２ ０ ０ ９－ ０ １ － ０ ５
中国药业 Ｃ ｈ ｉ ｎ ａＰ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ
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综述报告
基苄氧羰基 牘 对硝基苄氧羰基苯基氨基甲酰基 牘 吡咯烷 － ２－牗 ３ － 牘 牗 牘 。 化合物 ５经碱性水解， 得到厄他培南侧链 牗 化合物 ５ ２ Ｓ 牞 ４ Ｓ － 硝基苄氧羰基 牘 对硝基苄氧羰基苯基氨基甲酰 １－牗 ４ － － ２ －牗 ３－ 犤 犦 。 ２－ ５ 牘 基牘 吡咯烷 － 基硫醇 牗 化合物 ４ ４－ １ ． ２ 侧链化合物 １ ４的合成 路线 ａ ： 化合物 ８与间氨基苯甲酸烯丙酯缩合得 牗 烯丙氧羰 ３ － 基苯基氨基羰基 牘 对硝基苄氧羰基 － 反－ 羟基 －Ｌ 吡咯 － Ｎ－ ４－ － 牘 牗 牘 化合物 １ ； 化合物 经羟基活化得 甲磺酰氧 烷牗 １ １ １ ２ Ｓ 牞 ４ Ｒ － ４ － 基－ 硝基苄氧羰基 牘 烯丙氧羰基苯基氨基甲酰 １ －牗 ４－ － ２－牗 ３ － 牘 牘 吡咯烷 牗 化合物 １ ； 化合物 １ 基牘 ２ ２与硫代醋酸钾反应得 牗 ２ Ｓ 牞 ４ Ｓ － 乙酰硫基 － 硝基苄氧羰基 牘 烯丙氧羰基苯基 ４－ １－牗 ４ － － ２－牗 ３ － 牘 牘 ， 经碱性水解制得 牗 氨基甲酰基 牘 吡咯烷 牗 化合物 １ ２ Ｓ 牞 ４ Ｓ － １－ ３ 牗 硝基苄氧羰基 牘 羟基羰基苯基氨基甲酰基 牘 吡咯烷 － ４ － － ２ －牗 ３ －