厄他培南合成路线综述

这两条路线的设计思路是相同的， 即侧链上的保护基和培南 母核 Ｍ 然后在同一步反应中将其脱去。 Ａ Ｐ的保护基为同一类型， 。 工业化生产中大多采用保护基较少的侧链化合物 １ ４ ３ 结语 厄他培南合成工艺一般是通过培南母核 Ｍ Ａ Ｐ与带有保护基 的侧链进行反应， 最后脱除保护基得到。 合成厄他培南的侧链需要
保护的间氨基苯甲酸胺解， 得到 牗 对硝基苄氧羰基苯基氨基羰 ３ － 基牘 对硝基苄氧羰基 － 反－ 羟 基 －Ｌ 吡咯烷 牗 化合物 － Ｎ－ ４ － － 牗 牘 牘 化合物 ７经甲基磺酰氯酯化 ４ 羟基后得 ２ 甲磺 Ｒ－ Ｓ 牞 ４ Ｒ － ４－ ７。 酰氧基 － 硝基苄氧羰基 牘 对硝基苄氧羰基苯基 １－牗 ４ － － ２－牗 ３ － 牘 。 化合物 ６与硫代醋酸钾反应， 得到 吡咯烷 牗 化合物 ６ 氨基甲酰基 牘 牘 乙酰基保护的厄他培南侧链 牗 乙酰硫基 － 硝 ２ Ｓ 牞 ４ Ｓ － ４－ １－牗 ４ －
犤 犦 ６ 牘 。 基硫醇 牗 化合物 １ ４－ ４ 牘 ： 化合物 ８加入 Ｎ 二异丙基乙胺 牗 和二苯基 路线 ｂ 牞 Ｎ－ Ｄ Ｉ Ｐ Ｅ Ａ 次磷酰氯， 加入吡啶和甲基磺酰氯， 经“ 一锅法 ” 反应得 Ｎ－牗 硝 ４ －
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犤 犦 １ ３ 剂、 碳酸氢钠作为碱化剂进行氢化脱保护制得化合物 １ 。
犦 １ ４ 。 在以上介 引入保护基， 目前应用比较成功的是对硝基苄氧羰基 犤
绍这些合成路线中， 如何根据实际需要选择适合的工业化生产路 线， 还需要更多地考察工艺过程所涉及的成本、 反应步骤和后续分 离纯化难易程度等因素。 ， 男， 制药工程硕士， 专业方向为药 作者简介： 宋伟国 牗 １ ９ ７ ３ －牘 牗 牗 物及中间体的合成， 电话 牘 电子信箱 牘 ０ ５ ３ ６－ ５ １ ０ ２ ７ ０ ６ ｓ ｏ ｎ ｇ ｗ ｇ ＠ 。 ２ ６ ３ ． ｎ ｅ ｔ ． ｃ ｎ 参考文献：
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综述报告
厄他培南合成路线综述
牞 ２ 宋伟国 １ ， 夏
艳２ ， 方
浩１
） ２ ６ ２ ７ ０ ０
（ 山东大学药学院， 山百度文库 济南 １ ．
； ２ 寿光富康制药有限公司， 山东 寿光 ２ ５ ０ ０ １ ２ ．
摘要： 该文介绍了厄他培南的合成路线。 可用不同的路线合成含有不同保护基的厄他培南侧链， 再由培南母核 Ｍ Ａ Ｐ和厄他培南侧链反应 得到厄他培南。 关键词： 厄他培南； 碳青霉烯； 抗生素； 厄他培南侧链； 培南母核 中图分类号： ； Ｒ ９ ７ ８ ． １ Ｒ ９ １ ４ ． ２ 文献标识码： Ａ 牗 牘 文章编号： １ ０ ０ ６ － ４ ９ ３ １ ２ ０ ０ ９ ０ ９－ ０ ０ ８ ７－ ０ ２ 衰期长， 每日用药 １次便可获得满意的效果， 已获准用于治疗成人 牘 牘 、 社区获得性肺炎 牗 、 复杂性皮肤软组 复杂性腹腔感染 牗 ｃ Ｉ Ａ Ｉ Ｃ Ａ Ｐ 牘 牘 织感染 牗 、 复杂性尿路感染 牗 和妇科感染等， 并可用于 ３ ｃ Ｓ Ｓ Ｓ Ｉ ｃ Ｕ Ｔ Ｉ
檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨
： ２ １ ５ １ １ ． 犤 犦 １ ８ Ｎ ｏ ｒ ｄ ｌ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒＢ 牞 Ｓ ｏ ｒ ｂ ｙ ｅＨ 牞 Ｇ ｌ ｉ ｍ ｅ ｌ ｉ ｕ ｓＢ 牞 ｅ ｔａ ｌ ． Ｐ ｅ ｒ ｉ ｏ ｐ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅｃ ｈ ｅ ｍ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ｗ ｉ ｔ ｈＦ Ｏ Ｌ Ｆ Ｏ Ｘ ４ａ ｎ ｄｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙａ ｌ ｏ ｎ ｅｆ ｏ ｒｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ａ ｂ ｌ ｅｌ ｉ ｖ ｅ ｒｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｓ ｅ ｓｆ ｒ ｏ ｍ 牘 ｃ ｏ ｌ ｏ ｒ ｅ ｃ ｔ ａ ｌｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ牗 Ｅ Ｏ Ｒ Ｔ ＣＩ ｎ ｔ ｅ ｒ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐｔ ｒ ｉ ａ ｌ４ ０ ９ ８ ３ 牶 ａｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ ｉ ｚ ｅ ｄｃ ｏ ｎ 犤 犦 牗 牘 ｔ ｒ ｏ ｌ ｌ ｅ ｄｔ ｒ ｉ ａ ｌ Ｊ ． Ｌ ａ ｎ ｃ ｅ ｔ 牞 ２ ０ ０ ８ 牞 ３ ７ １ ９ ６ １ ７ 牶 １ ０ ０ ７－ １ ０ １ ６ ． 犤 犦 ， ｅ ｔａ ｌ ． Ｘ Ｅ Ｌ Ｏ Ｘ牗 ｃ ａ ｐ ｅ ｃ ｉ ｔ ａ ｂ ｉ ｎ ｅｐ ｌ ｕ ｓｏ ｘ １ ９ Ｃ ａ ｓ ｓ ｉ ｄ ｙＪ 牞 Ｔ ａ ｂ ｅ ｒ ｎ ｅ ｒ ｏＪ 牞 Ｔ ｗ ｅ ｌ ｖ ｅ ｓＣ 牘 ： ａ ｌ ｉ ｐ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅｆ ｉ ｒ ｓ ｔ － ｌ ｉ ｎ ｅｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙｆ ｏ ｒｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓｗ ｉ ｔ ｈｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃｃ ｏ ｌ 犤 犦 牗 牘 ｏ ｒ ｅ ｃ ｔ ａ ｌｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｊ ． ＪＣ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ 牞 ２ ０ ０ ４ 牞 ２ ２ １ １ 牶 ２ ０ ８ ４－ ２ ０ ９ １ ． 犤 犦Ａ ２ ０ ｈ ｎＪ 牞 Ｊ ｕ ｎ ｇＫ Ｈ 牞 Ｐ ａ ｒ ｋＹ Ｓ 牞 ｅ ｔａ ｌ ． Ｐ ｈ ａ ｓ ｅＩ Ｉｔ ｒ ｉ ａ ｌｏ ｆｉ ｒ ｉ ｎ ｏ ｔ ｅ ｃ ａ ｎａ ｎ ｄ 牘 ｃ ａ ｐ ｅ ｃ ｉ ｔ ａ ｂ ｉ ｎ ｅｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓｗ ｉ ｔ ｈａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄｃ ｏ ｌ ｏ ｒ ｅ ｃ ｔ ａ ｌｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ牗 Ａ Ｃ Ｒ Ｃ 牗 牘 犤 犦 牗 牘 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ Ｊ ． ＪＣ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ 牞 ２ ０ ０ ５ 牞 ２ ３ １ ６ 牶 ３ ７ １ ４ ． 犤 犦 ２ １ Ｋ ａ ｂ ｂ ｉ ｎ ａ ｖ ａ ｒＦ 牞 Ｈ ａ ｍ ｂ ｌ ｅ ｔ ｏ ｎＪ 牞 Ｍ ａ ｓ ｓＲ Ｄ 牞 ｅ ｔａ ｌ ． Ｃ ｏ ｍ ｂ ｉ ｎ ｅ ｄａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓｏ ｆｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ａ ｃ ｙ 牶 ｔ ｈ ｅａ ｄ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆｂ ｅ ｖ ａ ｃ ｉ ｚ ｕ ｍ ａ ｂｔ ｏｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｏ ｎ ｒ ａ ｃ ｉ ｌ ／ ｌ ｅ ｕ ｃ ｏ ｖ ｏ ｒ ｉ ｎｉ ｍ ｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｓ 犤 犦 ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ａ ｌｆ ｏ ｒｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓｗ ｉ ｔ ｈｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃｃ ｏ ｌ ｏ ｒ ｅ ｃ ｔ ａ ｌｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｊ ． ＪＧ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ 牞
图 １ 厄他培南合成路线
１ 厄他培南侧链的合成 １ ． １ 侧链化合物 ４的合成 牘 为原料， 在碱性条件下 以４ 羟基 －Ｌ 脯氨酸 牗 化合物 １ Ｒ－ － ０ 牘 牘 与氯甲酸对硝基苄酯 牗 化合物 ９ 反应， 再经盐酸酸化得到 牗 ２ Ｓ 牞 ４ Ｒ － 牘 。 化合 羧基 － 羟基 － 对硝基苄氧羰基吡咯烷 牗 化合物 ８ ２－ ４ － １－ 物 ８在二氯甲烷中经氯甲酸异丙酯活化羧羟基后， 与对硝基苄基
牗 牘 收稿日期： ２ ０ ０ ９－ ０ １ － ０ ５
中国药业 Ｃ ｈ ｉ ｎ ａＰ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ
·８ · ７
综述报告
基苄氧羰基 牘 对硝基苄氧羰基苯基氨基甲酰基 牘 吡咯烷 － ２－牗 ３ － 牘 牗 牘 。 化合物 ５经碱性水解， 得到厄他培南侧链 牗 化合物 ５ ２ Ｓ 牞 ４ Ｓ － 硝基苄氧羰基 牘 对硝基苄氧羰基苯基氨基甲酰 １－牗 ４ － － ２ －牗 ３－ 犤 犦 。 ２－ ５ 牘 基牘 吡咯烷 － 基硫醇 牗 化合物 ４ ４－ １ ． ２ 侧链化合物 １ ４的合成 路线 ａ ： 化合物 ８与间氨基苯甲酸烯丙酯缩合得 牗 烯丙氧羰 ３ － 基苯基氨基羰基 牘 对硝基苄氧羰基 － 反－ 羟基 －Ｌ 吡咯 － Ｎ－ ４－ － 牘 牗 牘 化合物 １ ； 化合物 经羟基活化得 甲磺酰氧 烷牗 １ １ １ ２ Ｓ 牞 ４ Ｒ － ４ － 基－ 硝基苄氧羰基 牘 烯丙氧羰基苯基氨基甲酰 １ －牗 ４－ － ２－牗 ３ － 牘 牘 吡咯烷 牗 化合物 １ ； 化合物 １ 基牘 ２ ２与硫代醋酸钾反应得 牗 ２ Ｓ 牞 ４ Ｓ － 乙酰硫基 － 硝基苄氧羰基 牘 烯丙氧羰基苯基 ４－ １－牗 ４ － － ２－牗 ３ － 牘 牘 ， 经碱性水解制得 牗 氨基甲酰基 牘 吡咯烷 牗 化合物 １ ２ Ｓ 牞 ４ Ｓ － １－ ３ 牗 硝基苄氧羰基 牘 羟基羰基苯基氨基甲酰基 牘 吡咯烷 － ４ － － ２ －牗 ３ －
牗 牘 ２ ０ ０ ５ 牞 ２ ３ １ ６ 牶 ３ ７ ０ ６－ ３ ７ １ ２ ． 犤 犦 ２ ２ Ｇ ｉ ａ ｎ ｔ ｏ ｎ ｉ ｏＢ Ｊ 牞 Ｃ ａ ｔ ａ ｌ ａ ｎ ｏＰ Ｊ 牞 Ｍ ｅ ｒ ｏ ｐ ｏ ｌＮ Ｊ 牞 ｅ ｔａ ｌ ． Ｈ ｉ ｇ ｈ － ｄ ｏ ｓ ｅｂ ｅ ｖ ａ ｃ ｉ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ｉ ｍ ｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｓｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ａ ｌｗ ｈ ｅ ｎｃ ｏ ｍ ｂ ｉ ｎ ｅ ｄｗ ｉ ｔ ｈＦ Ｏ Ｌ Ｆ Ｏ Ｘ ４ｉ ｎｐ ｒ ｅ ｖ ｉ ｏ ｕ ｓ ｌ ｙｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄｃ ｏ ｌ ｏ ｒ ｅ ｃ ｔ ａ ｌｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ 牶 Ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓｆ ｒ ｏ ｍｔ ｈ ｅＥ ａ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎＣ ｏ ｏ ｐ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅＯ ｎ 牗 犤 犦 ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙＧ ｒ ｏ ｕ ｐ Ｅ Ｃ Ｏ Ｇ牘 ｓ ｔ ｕ ｄ ｙＥ ３ ２ ０ ０ Ｋ ． Ｐ ｒ ｏ ｃＡ ｍ Ｓ ｏ ｃＣ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ 牞 ２ ０ ０ ５ 牞 ２ ３ 牶 ２ ． 犤 犦Ｈ ２ ３ ｕ ｒ ｗ ｉ ｔ ｚＨ 牞Ｆ ｅ ｈ ｒ ｅ ｎ ｂ ａ ｃ ｈ ｅ ｒＬ 牞Ｎ ｏ ｖ ｏ ｔ ｎ ｙ Ｗ牞ｅ ｔａ ｌ ． Ｂ ｅ ｖ ａ ｃ ｉ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ｐ ｌ ｕ ｓ ｉ ｒ ｉ ｎ ｏ ｔ ｅ ｃ ａ ｎ 牞 ｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｏ ｕ ｒ ａ ｃ ｉ ｌ 牞 ａ ｎ ｄｌ ｅ ｕ ｃ ｏ ｖ ｏ ｒ ｉ ｎｆ ｏ ｒｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃｃ ｏ ｌ ｏ ｒ ｅ ｃ ｔ ａ ｌｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ 犤 犦 Ｊ ． ＮＥ ｎ ｇ ｌＪＭ ｅ ｄ 牞 ２ ０ ０ ４ 牞 ３ ５ ０ 牶 ２ ３ ３ ５ ． 犦 犤 犦储 大 同 ．肿 瘤 分 子 靶 向 治 疗 的 进 展 及 问 题 犤 Ｊ ．临 床 肿 瘤 学 杂 志 牞 ２ ４ 牗 牘 ２ ０ ０ ６ 牞 １ １ １ 牶 ２－ ３ ． 犤 犦 沈 ２ ５ 犦 琳 ．结 直肠 癌 治疗 研 究进 展 犤 Ｊ ．中 国 实用 外 科杂 志 ， ２ ０ ０ ８ 牞 ２ ８ 牗 牘 ： １ ２ １ ０ ３ ５－ １ ０ ３ ６ ．
犦 １ 。 厄他培南的合成可用 ４ 羟基 －Ｌ 脯氨酸 个月以上的幼儿 犤 Ｒ－ － 为原料， 经过不同路线制得厄他培南侧链， 进而制得厄他培南。 现 ） 对厄他培南的合成路线综述如下 （ 图１ 。
牘 牗 牘 厄他培南 牗 ， 化学名为 牗 ｅ ｒ ｔ ａ ｐ ｅ ｎ ｅ ｍ牘 ４ Ｒ 牞 ５ Ｒ 牞 ６ Ｓ － ３－犤 ３ Ｓ 牞 ５ Ｓ － 牗 羧苯基 牘 氨基甲酰 基 犦 吡 咯烷基 犦 硫－ 羟乙 ５－犤 ３－ － ３ － ６－牗 １ － 犦 基牘 甲基 － 氧－ 氮杂双环 犤 庚－ 烯－ 羧 － ４－ ７－ １ － ３ ． ２ ． ０ ２－ ２ － 酸单钠盐， 是Ａ 和Ｍ 公司共同研制的新型广谱长效 ｓ ｔ ｒ ａ Ｚ ｅ ｎ ｅ ｃ ａ ｅ ｒ ｃ ｋ 甲基碳青霉烯类抗生素， 分别于 ２ １ β－ ０ ０ １年 １ １月和 ２ ０ ０ ２年 ４月 在美国和欧洲上市。 本品具有良好抗菌活性和药代动力学特性， 半