阿尔茨海默病的脑神经元凋亡机制_杨小慧

ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２００７，２７（４）ｍｉＲ－２８９与ＣａＭＫⅡ　ｍＲＮＡ的ＣａＭＫⅡ　３＇非编码区的序列碱基配对，抑制了ＣａＭＫⅡ　ｍＲＮＡ在运输过程中的表达。

该抑制作用一直持续到在突触的神经刺激下ＲＩＳＣ组分在蛋白酶体作用下降解。

ｍｉＲＮＡ还参与了树突棘发育过程的调控［１７］。

一个特定的ｍｉＲＮＡ，ｍｉＲ－１３４，抑制了Ｌｉｍｋ１蛋白ｍＲＮＡ的表达；Ｌｉｍｋ蛋白可调控树突棘的发育，而ＦＭＲＰ的缺失导致树突棘形态异常，两者的关系目前未明。

３．　问题与展望一直以来，Ｘ脆性综合征的研究重点是了解ＦＭＲＰ的功能。

在不同的发育时期、不同的细胞内位置，ＦＭＲＰ执行的功能是不同的。

这主要由于与ＦＭＲＰ结合的蛋白质分子及ＲＮＡ分子的不同［６，１０］，其中包括非编码ＲＮＡ。

这些非编码ＲＮＡ引起了越来越多研究者的重视，可以预计将有更多的与Ｘ脆性综合征及ＦＭＲＰ相关的非编码ＲＮＡ会被发现。

非编码ＲＮＡ与ＦＭＲＰ相互作用机制的问题也有待解决，如ＲＭＲＰ与ｍｉＲＮＡ之间的关系，是ＦＭＲＰ利用ｍｉＲＮＡ作为指向靶ｍＲＮＡ的工具，还是ＦＭＲＰ作为ＲＩＳＣ的组分参与了ｍｉＲＮＡ的翻译抑制，抑或二者都有？另有研究表明，非编码ＲＮＡ可调控蛋白质功能［２］，我们猜想是否存在能调控ＦＭＲＰ的非编码ＲＮＡ呢？这些问题的解决将加深我们对Ｘ脆性综合征发病机制的理解，进而找出基因治疗的方法。

参　考　文　献［１］Ｏ＇ｏｎｎｅｌｌ　ＷＴ　ｅｔ　ａｌ．　Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００２，２５：　３１５－３８［２］Ｃａｏ　Ｘ　ｅｔ　ａｌ．　Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００６，２９：　７７－１０３［３］Ｈａｎｄａ　Ｖ　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ，２００３，３１（２１）：　６２４３－６２４８［４］Ｖｅｒｄｅｌ　Ａ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３（３０）：　６７２－６７６［５］Ｊｉｎ　Ｐ　ｅｔ　ａｌ．　Ｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００４，６（１１）：　１０４８－１０５３［６］Ｂａｇｎｉ　Ｃ　ｅｔ　ａｌ．　Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００５，６（５）：　３７６－３８７［７］Ｚａｌｆａ　Ｆ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｅｌｌ，２００３，１１２（３）：　３１７－３２７［８］Ｚａｌｆａ　Ｆ　ｅｔ　ａｌ．　Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（３９）：　３３４０３－３３４１０［９］Ｇａｂｕｓ　Ｃ　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ，２００４，３２（８）：　２１２９－２１３７［１０］Ｚａｌｆａ　Ｆ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００６，１６：　２６５－２６９［１１］Ｗａｎｇ　Ｈ　ｅｔ　ａｌ．　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００２，２２：　１０２３２－１０２４１［１２］Ｂａｒｔｅｌ　ＤＰ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｅｌｌ，２００４，１１６（２）：　２８１－２９７［１３］Ｃａｕｄｙ　ＡＡ　ｅｔ　ａｌ．　Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２００２，１６（１９）：　２４９１－２４９６［１４］Ｉｓｈｉｚｕｋａ　Ａ　ｅｔ　ａｌ．　Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２００２，１６（１９）：　２４９７－２５０８［１５］Ｊｉｎ　Ｐ　ｅｔ　ａｌ．　Ｎａｔ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００４，７（２）：　１１３－１１７［１６］Ａｓｈｒａｆ　ＳＩ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｅｌｌ，２００６，１２４（１）：　１９１－２０５［１７］Ｓｃｈｒａｔｔ　ＧＭ　ｅｔ　ａｌ．　Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４３９（７０７４）：　２８３－２８９文章编号： １０００－１３３６（２００７）０４－０３０７－０３阿尔茨海默病的脑神经元凋亡机制杨小慧 戴雪伶 姜招峰１（　首都师范大学生命科学学院，北京　１０００３７；１　北京联合大学应用文理学院，北京　１０００８３　）摘要　：阿尔茨海默病（ＡＤ）是一种中枢神经系统退行性疾病，临床主要表现为认知功能障碍、行为异常及日常生活能力下降，主要神经病理改变有神经元变性、丢失引起的脑萎缩，细胞外的老年斑（ｓｅｎｉｌｅ　ｐｌａｑｕｅ，ＳＰ）和细胞内的神经元纤维缠结（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅ，ＮＦＴ）。

细胞凋亡与ＡＤ有密切的关系，β淀粉样蛋白（Ａβ）在此过程中可能有重要的作用。

近年来的研究还指出，细胞周期的异常可能是ＡＤ发生的较早期事件，这种异常的细胞周期也可导致细胞的凋亡，最终引发ＡＤ。

该文介绍细胞周期异常和Ａβ介导的细胞凋亡机制作一综述。

关键词：阿尔茨海默病；细胞周期；细胞凋亡；Ａβ；神经元中图分类号：Ｑ５１阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种中老年常见的中枢神经系统病变，有三大病理特征：淀粉样斑块沉积（ＳＰ）、神经元纤维缠结（ＮＦＴ）和神经元大量丢失。

本文重点讨论可能引发神经元丢失的机制。

神经细胞的凋亡在神经退行性疾病中起着主导性的作用。

神经细胞是一种长期存活、不可复原和已停收稿日期：２００７－０３－０２北京市教委科技发展重点项目和北京市自然科学基金重点项目（ＫＺ２００３１１４１７０１５）作者简介　：杨小慧（１９８３－），男，硕士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｘｈ８３８１７＠１６３．ｃｏｍ；戴雪伶（１９８２－），女，硕士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｌｄａｉ２００４＠１２６．ｃｏｍ；姜招峰（１９５６－），男，博士，教授，联系作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｏｆｅｎｇ＠ｂｕｕ．ｃｏｍ．ｃｎＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２００７，２７（４）止分化的细胞。

但值得注意的是，在ＡＤ患者的脑神经元内已经发现了与细胞周期调控有关蛋白质的异常表达和非整倍的ＤＮＡ，它们可能进而促使这些神经元重新进入细胞周期，随后引发了神经细胞的凋亡。

在ＡＤ患者的脑神经元内还发现了其他一些凋亡的诱导因素，如：β淀粉样蛋白（Ａβ）、氧化损伤、低能量代谢等均存在于ＡＤ脑组织中［１］。

对于神经细胞凋亡的广泛研究，特别是从胱天蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）发现和兴奋性的毒性深入的研究之后，关于ＡＤ患者神经元的凋亡机制的研究取得了很大的进展。

本文就细胞周期异常引发的神经细胞凋亡和其它一些可能导致神经元凋亡的机制作一综述。

１．　细胞周期异常与神经元的凋亡Ｖｉｎｃｅｎｔ等［２］首先报道，在ＡＤ患者脑中存在重新进入细胞周期的神经元。

随后，研究者又发现，在ＡＤ患者的脑神经元内存在有异常表达的细胞周期因子，如：ｃｄｃ２、ｃｄｋ４、Ｐ１６和周期蛋白Ｂ１（ｃｙｃｌｉｎ　Ｂ１）等［３，４］。

目前这方面研究取得了进展，更多的研究者开始认同异常的细胞周期也是ＡＤ患者的一种神经病理学特征的看法，这种异常早于老年斑和神经元纤维缠结的出现［５，６］。

因此了解这种由细胞周期介导的神经元退化的分子机制将有助于有效的减缓，甚至阻止ＡＤ的发生和发展。

神经元的进入细胞周期需要促有丝分裂原的作用，那么刺激ＡＤ患者脑神经元进入细胞周期的因子又是什么？现在已经有人指出，许多被认为可导致ＡＤ的危险因子，如：持久的低水平的氧化应激、脑损伤等均可能有促有丝分裂原的作用，或者使神经元比较容易地进入细胞周期［６，７］。

细胞周期的进行是由一系列的周期蛋白（ｃｙｃｌｉｎ）／依赖于周期蛋白的激酶（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ，ＣＤＫ）和周期蛋白激酶的抑制剂（ＣＤＫＩ）调节的，从而保证细胞正常有序的分裂。

但是当外界条件不利于细胞周期进行时，即引发细胞的凋亡程序。

在ＡＤ中，由于ＣＤＫＩ失活，导致Ｇ１／Ｓ控制点的失调［６］。

神经元细胞能够进行ＤＮＡ的复制，并且能够进入Ｇ２期，但是细胞不能进行正常的分裂，所以细胞就启动凋亡程序，引发细胞凋亡。

细胞周期的激活也可能与ＡＤ中神经元纤维缠结形成有关，ｐ２５／ｃｄｋ５复合体的激活会导致ｔａｕ蛋白的异常磷酸化，阻止了它与微管的结合，反而有利于形成神经元纤维缠结［８］。

所以，细胞周期的激活不仅引起了ＤＮＡ的复制还导致了ＡＤ患者ｔａｕ蛋白的过度磷酸化。

淀粉样蛋白前体（ＡＰＰ）在细胞周期的活化中也可能发挥着重要的作用。

ＡＰＰ是ＡＤ患者脑内老年斑的主要成分Ａβ的前体。

它是一种Ⅰ型跨膜的蛋白质，在细胞表面可能具有受体的功能。

现在也有很多的证据表明，在细胞内有很多的蛋白质可以与ＡＰＰ的细胞内结构域结合而起到信号转导的作用，如：ＡＰＰ－ＢＰＩ和ＰＡＫ３。

ＡＰＰ－ＢＰＩ——一种周期蛋白——在正常的细胞周期中能够促使细胞通过Ｓ／Ｍ检验点，但过量表达则会引起细胞凋亡。

神经细胞的ＡＰＰ表达提高或者家族性ＡＤ突变体的表达就可导致ＡＰＰ－ＢＰＩ的水平升高，并最终导致细胞凋亡［９］。

ＰＡＫ３是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，它可能与细胞骨架有关　；与ＡＰＰ结合后通过影响细胞骨架而改变细胞的形态，ＡＤ患者脑神经元形态的改变和认知能力的下降都可能与它有关［５］。

在正常的细胞中ＡＰＰ的信号转导作用能受到严格的调控，只有配体与之结合后才能引发后续的反应，并且对细胞本身而言是有利的［５，１０］。

但是，如果ＡＰＰ过高地表达或者突变体ＡＰＰ的表达均可引起细胞内的α－ＡＰＰ和β－ＡＰＰ等（除了Ａβ外）的ＡＰＰ片段水平的升高，它们可介导信号转导途径的紊乱，最终引发细胞凋亡［１１，１２］。

家族性ＡＤ患者的γ分泌酶并不能促进已经完成分化的神经细胞重新进入细胞周期，而引发神经细胞的凋亡。

γ分泌酶的主要作用在于作用于ＡＰＰ的代谢过程，调节代谢产生片段的类型。

所以我们推测很可能是ＡＰＰ的代谢片段，而不是Ａβ在ＡＤ的早期起主要的作用，可能正是这些片段促使神经细胞重新进入细胞周期，从而引发细胞凋亡，最终导致ＡＤ。

所以我们有理由相信，老年斑和神经元纤维缠结并不是引发ＡＤ的最终原因，他们是ＡＤ发展的产物。

同样Ａβ也很可能是ＡＤ的后续产物，它可能只是一个恶性循环的中间物。

目前的研究认为，细胞周期的异常可能是ＡＤ发生的较早事件［１３］，所以对于细胞周期异常的研究对ＡＤ的治疗有重要的意义。

２．　谷氨酸受体、Ｃａ２＋平衡的失调与神经细胞凋亡谷氨酸是哺乳动物神经系统中的一种兴奋性神经递质，它可以与其受体作用而引发一系列的细胞反应（如：增加细胞膜对Ｃａ２＋透性）。

Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体是谷氨酸受体的一个亚类，对Ｃａ２＋有很高的通透性，是兴奋性毒性损伤的主要参与者。

在缺氧、氧化应激或其他的致病因素的条件下均可激活兴奋性的谷氨酸受体，引起细胞内Ｃａ２＋水平的升高，细胞内高水平的Ｃａ２＋与二酯酰甘油共同作用活化Ｃａ２＋敏感的蛋白激酶。

这些激酶可特异剪切ｔａｕ蛋白（一种微管相关蛋白），这种特异的剪切使得它们很容易地形ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２００７，２７（４）成神经元纤维缠结［１４］。

Ｐａｒｋ等［１５］的研究指出，雌性激素和睾丸激素可抑制这种由Ｃａ２＋激活的剪切作用，从而可以提高用Ａβ处理过的神经细胞的存活率。