呼吸系统感染抗菌药物治疗指南

呼吸系统感染的抗菌药物治疗

一、呼吸系统感染的种类和病原微生物

呼吸系统包括鼻、咽、喉、气管、支气管、肺、胸膜及胸膜腔等。呼吸系统的任何部位均可发生感染，气管以上部位的感染可统称为上呼吸道感染、支气管及其以下部位的感染可统称为下呼吸道感染，下呼吸道感染习惯上也称为肺部感染。呼吸系统感染按病程可分为急性和慢性；按感染途径可分为流行性、吸入性和血源性；按病变的解剖部位可分为咽喉炎、气管炎、支气管炎、肺炎，肺炎又可进一步分为大叶性、小叶性和间质性；按获得感染的场所又可分为社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）。细菌是造成呼吸系统感染的重要病原体，也是常见的病原体，其次是病毒、支原体、衣原体和真菌等。

2003年11月至2004年12月，刘又宁教授等对665例成人社区获得性肺炎（CAP）的病原学作调查。共7个城市，12个中心。病原体检测阳性率53.1％（324例），其中最常见的细菌为肺炎链球菌（肺双）占10.7％（69株），流感嗜血杆菌9.2％（59株）。非典型病原体检出率31.3％，其中肺炎支原体为20.7％（126例），肺炎衣原体6.6％（40例），嗜肺军团菌5.1％（31例）。有否抗生素应用对流感嗜血杆菌分离率有显著影响，曾用抗生素为17.2％，无用抗生素仅2.9％。但对肺双检出则无影响。69株肺双对阿奇霉素耐药达75.4％（52株）。耐青霉素肺双（PRP）为20.3％。对新喹诺酮类（加替沙星，莫西沙星）的耐药率在4.3％～5.8％。2种以上的病原体混合感染占一定比例11.6％。

2003年由中国呼吸学会感染学组进行为期14个月的成人CAP病原谱和预后流调，共有22个城市36所医院参加。致病菌分离阳性率为52.1％（327例），最常见的细菌为肺双27.5％（90株），流感嗜血杆菌22.9％（75株），副流感嗜血杆菌14.1％（46株），肺炎克雷伯杆菌（肺克）10.4％（34例）。非典型病原体：肺支38.9％，肺衣11.3％，军团菌4.0％。PRP30.7％。耐红霉素占64.8％。氟喹诺酮类和头孢菌素类药物敏感率≥80％。CAP病死率1.1％（6例）。

2004年呼研所病原谱与药敏结果：分离细菌1426株，G－杆菌913株（64.1％），G＋球菌360株（25.2%）,念珠菌属153株（10.7％），白念111株；曲霉菌属39株。前5位G－杆菌依次为酮绿假单胞菌，非发酵类（包括嗜麦芽窄食单胞菌）、不动杆菌属（包括鲍曼不动杆菌），副流感嗜血杆菌，克雷伯菌属及流感嗜血杆菌。

G－杆菌产超广谱酶（ESBLs）：肺克50％，大肠杆菌71.4％，肠杆菌属45.5％。

前5位球菌分别为卡他球菌（G－、双球菌），全黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌，链球菌，草绿色链球菌。但肺双仅分离3株（0.8％）。

不同的病原菌对抗菌药物的体外敏感率有差异。酮绿：阿米卡星82.5％，哌拉西林/他唑巴坦78％；亚胺配能76.7％，分离自ICU菌株耐药率则达78.16％。头孢哌酮/舒巴坦74.2％，头孢他定73.3％。嗜麦芽：头孢哌酮/舒巴坦73.3％，替卡西林/捧酸65.8％，环丙沙星55.3％。鲍曼不动杆菌、克雷伯菌属、大肠杆菌，首选亚胺配能96.7-100％，其次为哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他定、头孢吡肟。

G＋球菌对万古霉素、替考拉宁等敏感。

二、呼吸系统感染的病原学诊断

（一）痰标本涂片及培养痰标本作涂片镜检和培养是诊断呼吸系统感染病原最常用的和无创性的方法。但痰液易被上呼吸道定居菌污染，或痰中细菌分布不均，从混杂菌群中分离致病菌不易和以前用过抗生素治疗亦影响痰液检查的结果。为了取得合格的痰标本，可嘱病人以无菌盐水漱口2~3次，作深咳，无痰的病人以3~10%高渗盐水雾化后深咳，留取脓性痰，尽快送检，不得超过2h。痰涂片作革兰染色，镜检筛选合格标本（鳞状上皮细胞<10个/低倍视野、多核白细胞>25个/低倍视野，或二者比例<1：2.5），接种作半定量培养。涂片油镜检查见到典型形态肺炎链球菌或流感嗜血杆菌有诊断价值。

（二）特殊的有创性检查技术气管针刺抽吸术（TTA）、纤维支气管镜检查、防污染毛刷（PSB）、支气管肺泡灌洗术（BALF）、经支气管活组织检查、胸腔镜检查、经皮穿刺肺活检和开胸肺活检等有创性检查，需要根据每个病人的情况、衡量操作的利弊、考虑病人的基础疾病和

预后等情况才慎重选用。

（三）检测结果诊断意义的判断：（1）确定：①血或胸液培养到病原菌；②经纤维支气管镜或人工气道吸引的标本培养到病原菌浓度≥105cfu/ml（半定量培养++）、支气管肺泡灌洗液（BALF）标本≥104cfu/ml（+--+）、防污染毛刷样本（PSB）或防污染BAL标本≥103cfu/ml（+）；（2）有意义：①合格痰标本培养优势菌中度以上生长（≥+++）；②合格痰标本少量生长，但与涂片镜检结果一致（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌）；③入院3天内多次培养到相同细菌。

（四）药敏试验结果判定标准与临床意义药敏结果判定采用三级划分制：①高度敏感（S）：细菌感染用常规剂量抗菌药物治疗有效时，称这种细菌对该抗菌药物高度敏感，即常规剂量用药时达到的平均血浓度超过该细菌最低抑菌浓度（MIC）的5倍以上；②中度敏感（M）：当细菌感染仅在用大剂量抗菌药物治疗才有效或细菌处于体内抗菌药物浓缩的体液如尿液、胆汁中才被抑制时，称这种细菌对该抗菌药物中度敏感。即常规剂量用药时达到的平均血浓度相当于或略高于该细菌的MIC；③耐药（R）：细菌感染在用大剂量抗菌药物治疗无效时，称这种细菌对该抗菌药物耐药，即大剂量用药时的平均血浓度达不到细菌的MIC。

三、CAP分组

中国的CAP分组（1998年）1.组：青壮年、无基础病。2.组：老年人或/及有基础病。3.组：老年人伴有基础病。4.组：重症肺炎需入住ICU。1、2组均门诊治疗。

欧美各国的CAP分组（2000～2001年）Ⅰ组：无心肺疾病、无危险因素。Ⅱ组：有心肺

疾病及/或有危险因素。Ⅰ、Ⅱ组均门诊治疗。Ⅲ

A 组：有心肺疾病及/或有危险因素；Ⅲ

B

组：

老年人无心肺疾病、无危险因素。Ⅲ

A 、Ⅲ

B

组均需住院治疗。Ⅳ

A

组：重症肺炎、无酮绿感染；

Ⅳ

B 组有酮绿感染。Ⅳ

A、

Ⅳ

B

组均需入住ICU。

四、肺炎严重程度的评价

（一）危险因素

1．宿主：老年人、慢性肺部疾病或其它基础疾病、恶性肿瘤、免疫受损、昏迷、吸入、近

期呼吸道感染等。

2．医源性：长期住院特别是久住ICU、人工气道和机械通气、长期经鼻留置胃管、胸腹部手术、先期抗生素治疗、糖皮质激素、细胞毒药物和免疫抑制剂、H2受体阻制剂和制酸剂应用者。

3．危险因素与病原学分布的相关性：金黄色葡萄球菌：昏迷、头部创伤、近期流感病毒感染、糖尿病、肾衰竭。铜绿假单胞菌：长期住ICU、长期应用糖皮质激素、先期抗生素应用、支气管扩张症、粒细胞缺乏、晚期AIDS。军团菌：应用糖皮质激素、地方性或流行性因素。厌氧菌：腹部手术、可见的吸入。

（二）当患者确诊为肺炎并出现下列临床表现应视为重症肺炎

1. 意识障碍

2. 呼吸频率>30次/分

3. PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，需行机械通气治疗

4. 血压<90/60mmHg

5. 胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大≥50%

6. 少尿：尿量<20ml/h，或<80ml/4h，或急性肾功能衰竭需要透析治疗。晚发性发病的HAP （入院>5天、机械通气>4天）和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎规定标准，亦视为重症。

五、抗菌药物的临床应用

（一）抗菌药物的作用机制

1、干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖：β-内酰胺类、万古霉素、磷霉素等；

2、损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用：多粘菌素B、二性霉素B、制霉素、氟康唑等；

3、影响细菌细胞的蛋白质合成，使细菌丧失生长繁殖的物质基础：大环内酯类、氨基糖甙类、林可霉素类、氯霉素、四环素等；

4、影响核酸代谢，阻碍遗传信息的复制：利福霉素类、氟胞嘧啶、喹诺酮类、甲硝唑等；

5、其他：（1）抑制细菌叶酸代谢：磺胺类、甲氧嘧啶；（2）抑制结核环脂酸的合成：异烟肼。

（二）抗菌药物在呼吸道的分布抗菌药物治疗肺部感染的疗效与药物渗入支气管、肺组织的量密切相关。正常人全身用药后，支气管、肺组织中的药浓度往往远较血浓度为低，约为血浓度的1/30-1/40。脂溶性药物渗透力很大，脂溶性良好的制剂大环内酯类及氯霉素、林可霉素、利福平等较易渗入支气管、肺组织中，在痰液及支气管分泌物中可达有效浓度。青霉素类和头孢霉素类是通过弥散进入支气管肺组织中，其在痰中浓度仅为血液中的1%-10%，因此用于治疗肺部感染时宜给予较大剂量。氟喹诺酮类对大多数呼吸道的病原菌均有强大的作用，在支气管分泌物中浓度为同期血浓度的53%-111%，提示有蓄积；肺组织浓度可达血浓度的3-4倍。氨基糖甙类在支气管分泌物中的浓度可血浓度的5%-40%，可抑制50%-90%的肠杆菌科细菌和绿脓杆菌，但是炎性分泌物中的酸性及厌氧环境可影响其抗菌活性，故单独使用时疗效常不满意。

某些情况使抗菌药物的活性大为减弱，如脓液及炎性渗出物的存在、炎症病灶缺氧、酸性环境、渗透压较高或有Ca++和Mg++的存在；有核糖核蛋白细胞破坏后的降解物的存在等等。

（三）细菌耐药的机制

1、灭活酶或钝化酶的产生细菌通过耐药因子可产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶，如β-内酰胺酶（β-lactamase）、氨基糖甙类钝化酶、氯霉素乙酰转移酶、红霉素酯化酶等使药物在作用于菌体前即被破坏或失效。几乎所有革兰氏阴性细菌均可产生β-内酰胺酶。

2、抗生素的渗透障碍由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能。抗菌药物分子越大，所带负电荷越多，疏水性越强，则不易通过细菌外膜。

抗生素的泵出系统：绿脓杆菌对多种常用抗生素耐药，主要由于外膜存在着独特的药物泵出系统，其次由于其外膜蛋白Opr F缺失，使药物不易通过。绿脓杆菌某些菌株失去其外膜上的特异通道——孔蛋白Opr D后可导致对亚胺培南耐药。此种抗生素的泵出系统亦见于氯霉素、红霉素和喹诺酮类耐药菌和表皮葡萄球菌对十四元环大环内酯类的耐药菌株中。

3、靶位的改变细菌可通过改变靶位的生理重要性而导致对抗生素耐药如某些肺炎球菌、流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌和金葡菌能改变其青霉素结合蛋白的结构或产生一种新的青霉素结合蛋白，后者与 -内酰胺类抗生素的亲和力减低因而导致耐药性。一些肠杆菌科细菌和绿脓杆菌的DNA旋转酶可发生改变而对喹诺酮类耐药。

此外，细菌代谢状态的改变、营养缺陷和外界环境变化等都可使细菌的耐药性增加。

六、抗菌药物临床应用指导原则

2004年10月由中华医学会、中华医院药理学会药事管理专业委员会、中国药学会医院药学专业委员会颁发的《抗菌药物临床应用指导原则》中强调了临床应用的基本原则、管理原则、各类抗菌药物的适应症和注意事项；各类细菌性感染的治疗原则与病原治疗，主要包括细菌、支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体、真菌等。不包括病毒性和寄生虫的药物治疗，亦不包括抗肿瘤抗生素的药物治疗。建议医生根据病者的病情、功能状况、经济、细菌的耐药性、药物资源等制定个体化治疗方案。

七、抗菌药物的应用原则

1、尽早明确病原学诊断，经验性用药与针对性用药结合。

2、严格掌握抗生素使用的适应症。可用窄谱则不应用广谱，单一用药能控制感染时不应联合用药。

3、熟悉抗生素的抗菌活性、抗菌谱、药代动力学特性及不良反应等。

4、个体化用药，根据患者的生理、病理、功能状态及血药浓度等调整用药。

5、联合用药必须有明确指征，当原因未明或病原尚未确定的败血症，单一用药不能控制的感染（如腹膜炎）、免疫缺陷者的严重感染、混合菌、耐药菌感染、需长期用药（如抗痨）或为减少药物毒性剂量与副反应等情况下才联合用药。

6、严格控制预防用药，预防用药并不能代替消毒隔离和无菌操作，彻底清创及病灶或气道分泌物的引流。

7、选用适当的给药方案、剂量和疗程：急危重症者静脉用药，门诊、稳定期或巩固期可肌

注或口服。时间依赖型药物（如青霉素、头孢菌素）要间歇给药，每天3-4次；浓度依赖型药物（如氨基糖甙类）每天1-2次给药。及时序贯疗法，当急性期症状控制3-5天后改口服。治疗无效72小时可调整药物。一般感染的疗程为7-14天，特殊感染如败血症、肺脓疡、脓胸、真菌性肺炎等疗程要需4-8周或更长。

8、纠正不合理用药的现象如①非细菌性感染；②药物选择失当（剂量、给药途径、间隔等）；

③细菌耐药仍继续用药；④频繁换药或过早停药；⑤发生二重感染未及时调整；⑥发生严重毒副反应仍继续用药；⑦采用不适当的组合；⑧无指征或指征不强的预防用药；⑨过分依赖药物而忽视病灶的处理和综合治疗等。

八、抗病原微生物治疗

1999年4月中华医学会呼吸病分会颁布了“社区获得性肺炎诊断和治疗指南”及“医院获得性肺炎诊断和治疗指南”（草案），使临床上经验性应用抗菌药物更规范和合理。对CAP患者，根据具体情况选择用药。

1、青壮年、无基础疾病患者：常见病原体：肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等。

抗菌药物选择：大环内酯类、青霉素类、复方磺胺甲噁唑、多西环素（强力霉素）、第一代头孢菌素、新喹诺酮类（左氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星等）。

2、老年人或有基础疾病患者：常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。

抗菌药物选择：第二代头孢菌素、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂，或联合大环内酯类、新喹诺酮类。

3、需要住院患者：常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、复合菌（包括厌氧菌）、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体、呼吸道病毒等。

抗菌药物选择：①第二代头孢菌素单用或联合大环内酯类；②头孢噻肟或头孢曲松单用，或联合大环内酯类；③新喹诺酮类或新大环内酯类；④青霉素或第一代头孢菌素，联合喹诺酮

类或氨基糖甙类。

4、重症CAP：常见病原体：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、呼吸道病毒、流感嗜血杆菌等。

抗菌药物选择：①大环内酯类联合头孢噻肟或头孢曲松；②具有抗假单胞菌活性的广谱青霉素/β-内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类，或前二者之一联合大环内酯类；③碳青霉烯类；④青霉素过敏者选用新喹诺酮联合氨基糖甙类。

5、重症HAP（包括呼吸机相关性肺炎AVP）：常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球（MRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌等。

抗菌药物选择：喹诺酮类或氨基糖甙类联合下列药物之一：①抗假单胞菌β-内酰胺类如头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林等；②广谱β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他佐巴坦）；③碳青霉烯类（如亚胺培南）；④必要时联合万古霉素（针对MRSA）；⑤当估计真菌感染可能性大时应选用有效抗真菌药物。

6、抗真菌治疗

⑴真菌的分类

①发酵类：念珠菌属（白念、非白念）、新型隐球菌

②双相型：球孢子菌、芽孢子菌、荚膜组织胞浆菌等

③霉菌类：烟曲霉菌、黄曲霉菌、毛霉菌等

④细菌型：奴卡氏菌、放线菌

⑤其他：卡氏肺孢子菌（PCP）

⑵经验性治疗

侵袭性真菌感染（IFI）最常见的致病真菌包括曲霉菌属和白色念珠菌。经验性治疗指在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7天无效者，或起初有效但3－7天后再出现发热，在积极寻找病因的同时，可经验性应用抗真菌治疗。近几年，曲

霉菌或非白色念珠菌感染的发生率明显上升。

⑶抗真菌的治疗

①氟康唑，三唑类，主要用于白色念珠菌及新型隐球菌感染。对非白念及其他真菌无活性。用量用法：0.4-0.8/d。4-8周后视临床、X线表现的酌情改口服0.15Bid。隐球菌感染联用5－氟胞嘧啶（5－FC）50－150mg/kg/d。

②二性霉素B（AmB）及二性霉素脂质体（LAmB），多烯炎。广谱。毒性大，不良反应多：肝肾、心脏、血液、低钾、寒战高热等。给药前用解热镇痛药、抗组胺药或激素。避光、静滴4－6小时以上。首剂1－5mg或0.02－0.1mg/kg加5％GS内，滴注浓度不超过10mg/100ml，以后每日或隔日增加5mg，最高剂量可达30－50mg或0.6－1mg/kg，总剂量1.5－3g，疗程1－3个月或更长。中断治疗≥7天，需小剂量（0.25mg/kg）开始、渐递增。

③伊曲康唑（斯皮仁诺），三唑类。广谱。对毛霉素无效。有注射剂、口服液、胶囊。用法用量：0.2静滴 Bid，d1 d2、0.2静滴Qd d3－d14；0.2口服Bid 个体化疗程。

④伏立康唑，三唑类。广谱。对接合菌无活性。用法用量：6mg/kg q12h≯3mg/kg/h，浓度≯5g/L。维持量：4mg/kg 1－2h内iv drip。不耐受者：维持量降至3mg/kg q12h。注意检测肝肾功能、可发生药物间相互作用、视觉障碍达30％。

⑤卡泊芬净，棘白菌素类。广谱。对隐球菌、镰刀霉菌属，毛霉菌等无活性。用量用法：d1 70mg/d，之后50mg/d iv drip不少于1h，个体化疗程。注意严重肝损害避免使用。

7、抗菌治疗无效的常见原因

⑴诊断不可靠：非感染性原因、病原学诊断不明或评估错误。

⑵病原体清除困难；耐药、呼吸道药物浓度不足（药物或解剖因素）、感染的肺外扩散、呼吸机有关污染源持续存在、宿主免疫防御机制损害。

⑶二重感染或肺外扩散。

⑷因药物不良反应，用药受限。

⑸系统性炎症反应被激发，肺损伤甚至多器官功能衰竭。

8、处理

⑴确立可靠病原学诊断，参考药敏或血药浓度等相关测定，慎重和周密地制定或调整治疗方案。

⑵消除污染源，防止交叉感染。

⑶防止其他可能引发或加重肺损伤的因素。