抗菌药物临床试验设计

•细菌清除 细菌清除 •患者依从性 患者依从性 •耐受性 耐受性
抗菌药物合理给药方案目标
• • • 细菌的清除和症状的痊愈 减少耐药菌的出现 减少、 减少、减轻不良反应
抗菌药物设计的一般原则
试验设计类型、随机化、 试验设计类型、随机化、盲法
对照 平行 双盲 随机化 单中心 开放 交叉 单盲 多中心
8
8 7 6 5
5 7
6
4
4
3
3
control ticarcillin imipenem ciprofloxacin221
1
0
1 3 -1 5
0 -1 0 1 2 3 4 5 6
铜绿假单胞菌
金黄色葡萄球菌
PAE 现象
PAE 现象决定于： 现象决定于：
• 细菌种类
• 抗生素种类 • 药物浓度 • 细菌暴露时间
2.5
2.5
2.5
1.5 0 2 4 6
1.5 0 2 4 6
1.5 0 2 4 6 8
Tobramycin
Ciprofloxacin
Ticarcillin
Time（h）
根据抗菌药物的杀菌活性分为2 根据抗菌药物的杀菌活性分为2类
• 浓度依赖性抗菌作用 • 时间依赖性抗菌作用
浓度依赖性抗菌作用
抗生素的抗菌活性在很大范围内随 药物浓度增加而增加 临床用药目的：Cmax/MIC >10 临床用药目的： 这类药物有：氨基糖苷类、喹诺酮类、 这类药物有：氨基糖苷类、喹诺酮类、 甲硝唑、阿奇霉素、四环素、 甲硝唑、阿奇霉素、四环素、链阳霉 万古霉素。 素、万古霉素。
100 90
Effective rates
80 70 60 50 40 30 20 10 0
0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500
AUC/MIC
clin cure
bacteriologic
浓度依赖性抗生素（AUC/MIC） 浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）
时间依赖性抗菌作用
antibiotic
res ist ant bac ter ios tat ic bac ter ioc ida l
0
1
2
3
4
Time (h)
杀菌剂与抑菌剂
PAE（post antibiotic effect） （ ） 抗生素后效应 • 细菌短暂接触抗生素后，去除抗生 细菌短暂接触抗生素后， 素细菌仍然受抑制的现象
MIC/MBC
• MIC：体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制 ：体外培养基中孵育 小时后， 小时后 细菌生长的最低抗生素浓度。 细菌生长的最低抗生素浓度。 • MBC：体外培养基中孵育18-24小时后，能杀 ：体外培养基中孵育 小时后， 小时后 细菌的最低抗生素浓度。 灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。 细菌的最低抗生素浓度 • 静态反映了病原菌对抗菌药物某一点的体外敏 感性，不能反映体内动态变化。 感性，不能反映体内动态变化。
PK/PD重要参数 PK/PD重要参数
T>MIC：抗生素的血药浓度超过致病菌的 ： MIC的时间 的时间 Cmax/MIC：血药浓度峰值与MIC比值 ：血药浓度峰值与 比值 AUC/MIC：血药浓度-时间曲线下面积 ：血药浓度 时间曲线下面积
Cmax/MIC
Con.
AUC/MIC MIC T>MIC
T(h)
抗生素PK/PD参数 抗生素PK/PD参数 PK/PD
不同药物不同浓度杀菌曲线
9.5 9.5
9.5
LogCFU
8.5
8.5
8.5
7.5
7.5
7.5 control
6.5
6.5
6.5 1/4MIC MIC
5.5
5.5
5.5 4MIC 16MIC
4.5
4.5
4.5 64MIC
3.5
3.5
3.5
PAE
革兰阳性菌 • 大部分抗生素均有 小时 大部分抗生素均有1-2小时 革兰阴性菌 •氨基糖苷类、喹诺酮类常有 ≥ 2小时 氨基糖苷类、 氨基糖苷类 小时
药代动力学
• • • • • • • 血峰浓度 Cmax (mg/L) 达峰时间 Tpeak (h) 药时曲线下面积 AUC 清除率CL (ml/min) 清除率 肾清除率 CLr (ml/min) 消除半衰期 T1/2β(h) 表观分布容积 Vd (L)
100
病例入选标准
临床诊断符合感染定义的患者 临床诊断符合感染定义的患者 具有明显的感染症状、 具有明显的感染症状、体征和化验检查异常 确认有急性感染的患者 于试验前48小时内未接受有效抗生素治疗者 于试验前 小时内未接受有效抗生素治疗者 需细菌学诊断证实，细菌阳性率达80% 需细菌学诊断证实，细菌阳性率达
观察指标
• 常规检查 • 其他检查 细菌学检查： 细菌学检查：临床分离致病菌药敏 试验。 试验。 全部菌株需保留至试验结束进行复 核鉴定，并做MIC 测定。 测定。 核鉴定，并做
疗效评价指标
临床疗效 • 治愈率 • 有效率 细菌学疗效 • 各种致病菌感染的有效率 • 细菌清除率
细菌学疗效
按病原菌清除、部分清除、未消除、替换和再 按病原菌清除、部分清除、未消除、 感染五级评定。 感染五级评定。 细菌学疗效分析应包括 • 各种致病菌感染的有效率 • 细菌清除率 • 纸片敏感试验结果 • MIC测定 测定
抗菌药物设计需考虑的因素
微生物学
•抗菌机制 抗菌机制 •抗菌谱 抗菌谱
感染部位浓度
•耐药性 耐药性
药物
结果
对细菌MIC 对细菌 药代动力学
•吸收、分布、 吸收、分布、 吸收 代谢、 代谢、排泄 •给药方案 给药方案 •临床疗效 临床疗效
药效学
•时间 浓度依赖型 时间/浓度依赖型 时间 •杀菌剂 抑菌剂 杀菌剂/抑菌剂 杀菌剂 •PAE •抗菌时效 抗菌时效
MIC/MBC : 缺点
• 体外实验 • 影响因素多 培养基种类 pH 接种菌量 菌种 # MIC 不能代表抗生素在感染部 位实际能发挥作用的情况.
杀菌曲线
1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
Optical density Optical density
病例排除标准
– 过敏体质或对同类药物过敏者；青霉素皮 过敏体质或对同类药物过敏者； 试阴性 – 致病菌对试验药及对照药耐药 – 其他：如喹诺酮类 其他：
病种及菌种
• 病种 呼吸道、 皮肤软组织、 呼吸道、泌尿道 、皮肤软组织、腹腔感染 等
•
菌种：对试验药、 菌种：对试验药、对照药敏感的革兰阴性 菌及阳性菌. 菌及阳性菌
对照药的选择
阳性对照药
选择已在国内上市销售的药品。 选择已在国内上市销售的药品。 • 选同一家族中公认较好的品种 • 选择特定的适应证和对这种适应证公认 有效的药物
盲法试验（Blind Trial Technique） Technique） 盲法试验（
单盲法试验 Single Blind Trial Technique 双盲法试验 Double Blind Trial Technique 双盲、 双盲、双模拟法试验 Double-blind， ， Double-dummy Trial Technique
• 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切， 与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。 之上有关。 与抗生素浓度维持在细菌 之上有关 • 临床用药目的：维持药物浓度在细菌MIC之上 临床用药目的：维持药物浓度在细菌 之上 一定时间（ ）。一般为 一定时间（T>MIC）。一般为 ）。一般为40%给药间歇以 给药间歇以 上。 • 这类药物：ß-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、 这类药物： 内酰胺类 红霉素、克拉霉素、 内酰胺类、 可林霉素、 可林霉素、恶唑烷酮
抗菌药物给药间隔确定
应根据： 应根据： 药物半衰期 药物浓度超过MIC或MBC的时间 药物浓度超过 或 的时间 加上PAE的持续时间 加上 的持续时间 耐受性试验 目的：延长给药间隔、减少药物剂量 目的：延长给药间隔、 既不影响疗效， 既不影响疗效，降低不良反应
药代动力学 vs 药效学
抗菌药物的疗效与其抗菌活性（ ） 抗菌药物的疗效与其抗菌活性（PD） 和体内过程（ ） 和体内过程（PK）有关 PK/PD参数更准确的反映药物在体内 参数更准确的反映药物在体内 抗菌作用的时间过程 据此原理的给药方案可达到更高的疗 效和清除病原菌的作用， 效和清除病原菌的作用，可能防止细 菌耐药性的产生
抗菌药物设计基础理论
• 抗生素
药代动力学 药效学 毒理学
• 细菌
抗菌活性 耐药机制
• 感染（人体） 感染（人体）
抗菌药物药效学
1.细菌敏感性（MIC/MBC） 细菌敏感性（ 细菌敏感性 ） 2.抗菌谱（抗菌机制） 抗菌谱（抗菌机制） 抗菌谱 3.抗菌特征（杀菌/抑菌） 抗菌特征（杀菌 抑菌 抑菌） 抗菌特征 4.抗生素后效应（PAE） 抗生素后效应（ 抗生素后效应 ）
临床研究病例数
2002年12月SFDA发布的《药品注册管理办法》规 年 月 发布的《药品注册管理办法》 发布的 药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的， 定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的， 符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究 病例数要求。 病例数要求。 最小病例数要求： 最小病例数要求： • I期临床试验：20至30例。 期临床试验： 至 例 期临床试验 • II期临床试验： 100例。需进行盲法随机对照试验 期临床试验： 期临床试验 例 需进行盲法随机对照试验100 即试验药与对照药各100例）。 对（即试验药与对照药各 例 • III期临床试验：300例。可试验组与对照组各 期临床试验： 期临床试验 例 可试验组与对照组各100例 例 例试验药进行开放试验。 （100对），另200例试验药进行开放试验。 对），另 例试验药进行开放试验 • IV期临床试验： 2000例，开放试验。 期临床试验： 例 开放试验。 期临床试验
抗菌药物临床试验设计
抗生素
吸收、分布、 吸收、分布、 耐药 代谢、 代谢、排泄 杀菌、 杀菌、抑菌 不良反应 感染
细 菌
免疫吞噬
人 体
抗菌药物临床试验设计中的问题
• • • • • • 抗菌药物种类较多， 抗菌药物种类较多，抗菌谱不同 同一种类不同品种特性不同 药物通过对细菌作用发挥疗效 临床疗效、 临床疗效、细菌学疗效 细菌耐药性 不良反应类型多， 不良反应类型多，程度不同
双盲法和双盲双模拟法示意图
A药 药 双盲法 B药 药
双盲双模拟法
A药试验药 1 药
B药对照药 2 药
A药安慰剂 药安慰剂3 药安慰剂
B药安慰剂4 B药安慰剂4 药安慰剂
药组： 服A药组： 药组 药组： 服B药组： 药组
(A试验药，B安慰剂 1＋4) 试验药， 安慰剂 试验药 ＋ (B试验药，A安慰剂 试验药， 安慰剂 试验药 2＋3) ＋
• 反映了药物体内过程的量-时关系 反映了药物体内过程的量 时关系 制定、调整给药剂量、 制定、调整给药剂量、给药间隔时间具 有重要意义
抗菌药物给药剂量的确定
应根据 体外抗菌活性（ 体外抗菌活性（MIC） ） 药代动力学研究 毒理学研究 耐受性试验结果
耐受性试验
单剂量耐受性试验 从初始最小剂量到最大剂量之间分成若干组（ 从初始最小剂量到最大剂量之间分成若干组（初 试剂量采用改良的Blackwell方法计算），每组 方法计算），每组6试剂量采用改良的 方法计算），每组 8人，从最小剂量开始服药，逐渐递增以观察健康 人 从最小剂量开始服药， 人体对新药的耐受程度和耐受剂量。 人体对新药的耐受程度和耐受剂量。 连续给药耐受性试验及药代动力学试验 受试者8-12人，服用单一剂量（单次药代的中剂 受试者 人 服用单一剂量（ 推荐临床剂量）， ），7-10天，观察耐受程度、 量，推荐临床剂量）， 天 观察耐受程度、 体内过程、多次给药的稳态浓度、有无蓄积。 体内过程、多次给药的稳态浓度、有无蓄积。
方案设计中出现的问题（1） 方案设计中出现的问题（
• • • • • • • 目的不明确 入选标准设置不当或不全 病例排除或剔除标准不全 诊断标准无依据 试验设计无统计人员参加 各中心病例分配不均匀 未考虑盲法
方案设计中出现的问题（2） 方案设计中出现的问题（
• • • • • • • • 对照药选择不当 非随机 给药剂量与推荐剂量不符 疗效判断标准无依据 缺乏客观疗效观察指标 不良反应观察指标不全 研究流程不合理 CRF设计不合理 设计不合理