动脉粥样硬化动物模型
动脉粥样硬化（LDLR）小鼠模型介绍
动脉粥样硬化（LDLR）小鼠模型介绍
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种复杂的慢性炎症疾病，包括冠状动脉疾病、心肌梗死、多种亚型脑卒中、外周血管疾病和主动脉瘤，主要特征是动脉壁上斑块积聚。
基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型是目前较为认可的探讨动脉粥样硬化发病机制及寻找新药物靶点的关键工具，也应用于潜在抗动脉粥样硬化药物的药理和毒理研究。
载脂蛋白E(ApoE)、低密度脂蛋白受体(LDLR)和B类Ⅰ型清道夫受体(SR-B1)等基因的表达促进机体脂质、胆固醇和低密度脂蛋白等转运和代谢，维持血管正常功能，敲除这些基因会引起脂质转运及代谢紊乱从而诱发动脉粥样硬化及并发症的发生发展。
LDLR是介导胆固醇进入细胞的主要受体，ApoB 100作为 LDL主要的载脂蛋白，在高脂肪饲料喂养的动物中与富含甘油三酯的VLDL浓度呈正相关。
LDLR被敲除或沉默影响胆固醇的转运，破坏细胞内胆固醇平衡，造成胆固醇聚积在动脉壁，诱发AS。
LDLR基因敲除(LDLR -/-)小鼠AS模型具有在人类家族性高胆固醇血症中观察到主动脉瓣和主动脉根部的病变特征，是目前在AS研究领域中应用最多的基因工程动物模型之一。
LDLR基因突变也是当前研究的一个热点，目前至少已发现180种LDLR基因突变型，一些研究通过构建LDLR基因突变小鼠来研究基因突变导致的动脉粥样硬化发病机制。
动脉粥样硬化造模方法
动脉粥样硬化造模方法1.引言1.1 概述概述动脉粥样硬化是一种常见的血管疾病，其主要特征是动脉壁内聚积了大量脂质沉积物，导致动脉管腔狭窄甚至闭塞，严重威胁人类健康。
为了深入研究动脉粥样硬化的发病机制，科学家们发展了许多造模方法，用于模拟和研究该疾病的发生与发展过程。
动脉粥样硬化的造模方法包括动物模型和体外模型两种。
动物模型是通过将动物暴露在特定环境或进行特定操作来诱发动脉粥样硬化，从而使动物模型具有与人类疾病相似的特点。
常用的动物模型包括小鼠、兔和猪等。
这些动物模型在解剖结构、生理功能和代谢方式等方面与人类相对接近，能够为研究提供重要参考。
另一方面，体外模型是通过将动脉粥样硬化的发生与发展过程在实验室中进行模拟，以研究其相关机制。
体外模型包括细胞培养模型和体外血管模型。
其中，细胞培养模型利用培养的细胞，如内皮细胞和平滑肌细胞等，进行各种实验和研究。
体外血管模型则是通过构建人工动脉血管或使用已移植的动脉片段，在实验室中模拟动脉粥样硬化的病理改变，以评估新药物或治疗方法的疗效。
综上所述，动脉粥样硬化的造模方法为研究这一疾病的发病机制和寻找治疗方法提供了重要手段。
通过动物模型和体外模型的研究，科学家们可以更好地理解动脉粥样硬化的发展过程，进一步推动该疾病的防治工作。
随着技术的不断进步，相信在不久的将来，动脉粥样硬化的造模方法将会得到进一步的发展和应用。
1.2 文章结构文章结构是指文章的组织框架和布局方式，它对于文章的整体逻辑和内容的呈现非常重要。
本文将分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分将提供一些背景信息和引出主题。
在概述中，将简要介绍动脉粥样硬化的基本概念和病因，引起读者对这一疾病的兴趣。
接着，在文章结构的第二小节中，将详细描述本文的结构和内容安排，以帮助读者更好地理解文章的整体布局。
最后，明确本文的目的，即什么是动脉粥样硬化造模方法，为什么研究这个方法的重要性。
正文部分将对动脉粥样硬化造模方法进行详细讨论。
心血管疾病动物模型-模型建立ppt课件
评价：猴的胆固醇代谢、血浆脂蛋白组成及高脂血症与人相
似，是较理想的模型。
1.
3.Байду номын сангаас兔：
选用 2kg 左右体重，每天胆固醇 0.3g ， 4 个月后形成主动 脉粥样硬化斑块；剂量增至0.5g ， 3 个月出现斑块；增至 1.0g ， 可缩为2个月。在饲料中加人15％蛋黄粉、0.5％胆固醇和5%猪 油， 3 周后，将胆固醇减去再喂 3 周，可使斑块发生率达 100 ％， 血清胆固醇可升高至2000mg。
高脂饲料诱发高血脂及动脉粥样硬化症模型
造模机制： 1. 动物饲料中加入过量的胆固醇和脂肪，饲养一定 时间后，其主动脉及冠状动脉处逐渐形成粥样硬 化斑块，并出现高血脂症。
2. 高胆固醇和高脂饮食，加入少量胆酸盐，可增加
胆固醇的吸收，如再加入甲状腺抑制药--甲基硫 氧嘧啶或丙基硫氧嘧啶可进一步加速病变的形成。
4.表面活化剂法： 给大鼠腹腔注射 Troton WRl339 300mg/kg体重。 评价: 给药9h后可使血清胆固醇升高 3～4倍；20h后 雄性大鼠血清胆固醇仍为正常的3-4倍，而雌性大 鼠却为 6 倍左右。用药后 24h 左右升脂作用达最高 点，48h左右恢复正常。其中以甘油三酯升高最强， 其次是磷脂、游离胆固醇，对胆固醇酯没有影响。
6.鸡： 4～8周的莱克亨鸡，在饲料中加入1％-2％胆固 醇或 15 ％蛋黄粉，再加 5 ％～ 10 ％猪油，经过 6 ～ 10 周，血胆固醇即升至 1000mg ～ 4000mg ，胸主动脉斑 块发生率达100％。 评价：鸡为杂食动物，仅在普通饲料中加入胆固醇， 就可形成动脉粥样硬化斑块。病变发生较快，在斑 块中有时伴有钙化和形成溃疡。
3.半胱氨酸法： 给兔皮下注射同型半胱氨酸硫代内酯每天 20 ～ 25mg/kg( 以 5 ％葡萄糖溶液配成 lmg/ml 的浓 度)，连续20～25天。 评价： 成年兔及幼兔均可出现动脉粥样硬化的典型 病变。冠状动脉管腔变窄、动脉壁内膜肌细胞增 生、纤维状异物质。如同时在饮料中加入 20 ％的 胆固醇，则出现显著的动脉粥样硬化病变。
实验性动脉硬化症动物模型制作方法
实验性动脉硬化症动物模型制作方法动脉硬化（arteriosclerosis）是中老年人中较常见的一种疾病，是一组以动脉管壁变厚和弹性丧失为其主要特征的疾病，它包含3种不同的表现形式，即动脉硬化（arteriosclerosis）、Monckeberg动脉硬化（在动脉中层硬化的同时并伴有广泛的钙质沉着）和小动脉硬化（arteriolosclerosis）。
1913年Anitschkow就曾报道，给兔饲喂高胆固醇性饲料可诱发动脉硬化。
此后，以兔为主也常用家鸡、鸟类、猪、猴等实验动物来制造动脉硬化症的疾病模型。
老龄动物中，反复用于交配的动物可自然发生动脉硬化。
此外，不同种属的动物对由胆固醇引发的动脉硬化有不同的感受性。
大鼠和小鼠是实验室中最常用的实验动物，但对胆固醇的敏感性很低，不适于做动脉硬化的疾病模型。
对难以发生动脉硬化的大鼠进行简单的实验处理可很容易地制作出动脉硬化模型。
一、模型制作动脉硬化共同的特点是动脉发生了非炎性退行性和增生性病变，导致管腔增厚变硬、管腔缩小，以至失去弹性。
通过对人体解剖可见它是伴有多种多样病变的疾病。
动脉硬化大体上又可分为两种类型，即肌纤维性硬化（fibromuscular sclerosis）和动脉粥样硬化（atherosclerosis）。
肌纤维性硬化为生理性硬化（physioslerosis）的延伸，心脏内膜、中膜出现弥漫性的肥厚、增生以及退行性变化；动脉粥样硬化以大、中动脉脂质沉着为主体，有平滑肌细胞和结缔组织增生性变性、坏死，有明显的退行性病变。
同时，因粥样硬化受累的动脉从内膜开始发生病变，且有多种病变合并存在，其中也包括局部的脂质和复合糖类的积聚，纤维组织增生和钙质沉着，动脉中层也随着病情的发展逐渐退化和钙化，最终导致出血或形成血栓。
如表2-1所述，前者可在高血压状态下实验性地促其发展，后者需要在高血脂症条件下，通过实验快速性地制造本病。
（一）肌纤维性硬化除遗传性高血压大鼠（SHR）外，原发于肾动脉狭窄的Gold-blatt型高血压、肾动脉后支结扎引发的肾梗死性高血压以及类固醇激素都可导致肌纤维性硬化。
实验动物动脉粥样硬化模型的建立及评价
２ 大 鼠动 脉粥 样硬 化模 型 的建立 及评 价
大 鼠不仅 具有 Ａ Ｓ的特 性 ，而且 饲 养 方 便 、生
是稳 定 的… １，因而 ，已成 为建 立 高 脂 血 症及 Ａ Ｓ模
型应用 最广 泛 的动物 之一 。
存 能 力强 、死 亡率低 、成本低 廉 、获取 容 易 、经 济
效 益 比较 高 ，所 以大 鼠 Ａ 模 型得 到 了广泛 使用 。 Ｓ 目前 已形 成 多种建 立 大 鼠 Ａ Ｓ模 型 的方 法 。包 括喂 养 法 、 内膜 损 伤 法 、免 疫 刺 激 法 等 。郭 延 松
小 鼠有 经济 、易 得 、耗药 量少 、饲养 和 给药方 便 的优 点 ，但是 小 鼠有一 套 与人类 截然 不 同的脂类 处 理体 系 ，不 易 形 成 病 理 模 型 。Ｊｈｓｎ等Ｌ 喂 以 ｏｎｏ ７ Ｊ 高脂饮 食 １ 个 月 的 Ａ ｏ 因敲 除小 鼠在头 臂动 脉 ２ ｐＥ基 可 有 闭 塞性 血 栓 形 成 。Ｒ ｓｎｅ ｏｅｆｌ Ｌ发 现 Ａ ｏ ｄ等 ８ Ｊ ｐＥ基 因敲 除小 鼠饲 以高脂饮 食 １ 月 ，在 ４ ５个 ２—５ 周 时 ４ 可观 察 到 头 臂 动 脉 有 高 发 的 不 稳 定 斑 块 。 Ｂ ｓ ｌ ｉ ｆｍ
高脂 血症 （ 至 血 脂 正 常 ） 可 诱 发 家 兔 的 Ａ 甚 Ｓ病
大鼠动脉粥样硬化模型的建立
大鼠动脉粥样硬化模型的建立焦 宏 陈彦静(河北北方学院基础医学院生理教研室,河北张家口075000)【摘要】 动脉粥样硬化的形成是多因素引起的。
从动脉粥样硬化主要的发病机制出发,介绍了几种动脉粥样硬化大鼠模型建立的具体方法,并比较了它们的优缺点。
【关键词】 大鼠;动脉粥样硬化;模型/动物【中图分类号】R33233 【文献标识码】 C 【文章编号】1673-1484(2009)06-0066-03 动脉粥样硬化(at herosclero sis ,As )是受累动脉病变从内膜开始的一种常见血管病。
一般先有脂质和复合糖类积聚、血液流变学改变、血栓形成,血管内皮纤维增生及钙质沉着,并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化,病变常累及弹性及大中等肌性动脉,一旦发展到足以阻塞动脉腔,则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。
由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样,因此称为动脉粥样硬化。
建立类似于人体As 的动物模型是研究其发病机制的前提。
常用的实验动物中,鸟类(鸡和鸽)由于其结构和机能与人体不同,虽可形成自发性As ,临床研究价值也不大;近似于人体系统发育和饮食结构的实验动物猴和猪因其价格和饲养费用太高,也不能作为广泛的研究对象;常用动物家兔却不易形成自发性As ;大鼠作为实验室常用动物,因其容易饲养、生活易于控制,常作为实验研究As 的对象,但建立鼠的As 模型还在不断摸索,现就此作一综述。
1 高脂饲料喂养As 的本质是动脉壁对从血浆侵入的脂质的反应,其形成与脂质代谢失常密切相关,因此提高饲料中脂质的含量是建立As 的基本方法。
目前,高脂血症和动脉粥样硬化大鼠模型主要以高脂饲料喂养建立,高脂饲料的脂质主要由猪油和胆固醇组成,饲料中脂质的含量及喂养时间是决定造模成功与否的关键。
依据动物解剖学,大鼠无胆囊,消化液中胆盐分泌受限,导致脂质吸收受到限制,饲料中的胆固醇不易吸收,短期内不易形成高血脂症,也就不易形成As 病变。
动脉粥样硬化实验报告
动脉粥样硬化实验报告摘要本实验旨在研究动脉粥样硬化的发生机制，通过动物实验模拟人体动脉粥样硬化的过程，并探讨其影响因素以及可能的预防和治疗方法。
实验结果表明，高胆固醇饮食和缺乏运动是动脉粥样硬化的主要促发因素。
进一步的研究还发现，通过控制饮食、进行适当的运动和药物治疗可以有效预防和治疗动脉粥样硬化。
引言动脉粥样硬化是一种常见的血管疾病，主要发生在冠状动脉、颈动脉和大脑供血动脉等处。
它的发生与胆固醇代谢紊乱、炎症反应和内皮细胞损伤等多种因素有关。
本实验旨在通过动物实验研究动脉粥样硬化的发生机制，探索其预防和治疗方法。
材料与方法1.实验动物：使用健康的实验小鼠作为研究对象。
2.实验组设定：将小鼠分为对照组和实验组，对照组饲喂正常饮食，实验组饲喂高胆固醇饮食。
3.检测指标：通过血液生化分析和组织切片染色等方法，检测小鼠血脂水平和动脉内膜厚度等指标。
4.数据处理：使用统计学方法对实验数据进行分析。
结果实验结果显示，实验组小鼠在饲喂高胆固醇饮食后，血液中的胆固醇水平明显升高。
同时，动脉内膜厚度也明显增加，出现明显的斑块形成。
讨论通过对实验结果的分析，我们可以得出以下结论： 1. 高胆固醇饮食是动脉粥样硬化的主要促发因素之一。
胆固醇在体内积聚，形成斑块，导致血管狭窄和堵塞。
2. 运动不足是动脉粥样硬化的另一个重要因素。
适当的运动可以提高血液循环，促进胆固醇的代谢和排出。
3. 预防和治疗动脉粥样硬化的关键在于控制饮食、增加运动和采取药物治疗等综合措施。
结论动脉粥样硬化是一种复杂的疾病，受多种因素影响。
本实验通过动物模型成功模拟了动脉粥样硬化的发生过程，揭示了高胆固醇饮食和运动不足的关键作用。
进一步的研究还需探究动脉粥样硬化的发病机制，寻找更有效的预防和治疗策略。
动脉粥样硬化的研究进展及动物模型的建立
动脉粥样硬化的研究进展及动物模型的建立摘要：动脉粥样硬化 (atherosclorosis , As) 是一种动脉疾病，是心脑血管疾病的主要病理基础。
由于确切发病原因不明，建立As动物模型成为对其病因研究及探讨治疗措施的主要方法之一。
关键词：动脉粥样硬化 As 动物模型1、 疾病简介1.临床表现及危害动脉粥样硬化(atherosclorosis , As) 是一种动脉疾病，是心脑血管疾病的主要病理基础。
近年来有人提出As是一种慢性炎症过程。
As 的特征是发病缓慢，其临床症状在主要病变出现之前表现轻微。
它主要造成三种临床表现：脑中风、冠心病和周围性血管性疾病。
[1]2.病理过程 [2][3]①低密度脂蛋白(LDL) 在易损区域动脉内皮下间质内沉积。
②单核细胞粘附于内皮细胞表面。
③单核细胞进入内膜层增生，并吞噬氧化型LDL而转化成泡沫细胞。
④泡沫细胞死亡并释放出脂质，形成坏死中心。
⑤平滑肌细胞迁移、增生和聚集，并分泌纤维样物质，使形成的斑块增大。
3. 研究进展[2]As发病机理的研究已经经历了一个半世纪,主要是围绕三种学说:脂质浸润学说、血栓形成学说和损伤反应学说。
Virchow曾提出As 是一种炎症的观点, 1998 年12 月法国卫生研究院及Merieux 基金会在法国的Annecy 组织了一次感染与As 研讨会。
初步得出“As过程是炎症反应过程”这一基本观点。
然而从现有的流行病学、病理学和动物模型的研究资料来看,感染与As 之间是否存在着必然的因果关系,还不能作出最后判断。
As 病变中发现的病原体是直接引起病理变化还是通过免疫反应起作用尚未明确，可能与其他危险因子共同起作用。
[3]而以As 是一种炎症的观点出发,就必须从解决炎症发生发展的基本环节出发,去打断这一网络形成的主要环节,才能真正达到防治的目的,当然要做到这点还需要进行大量深入的研究。
4.预防及治疗改善饮食习惯控制高脂血症 1 阻断AS的形成过程 改善不良习惯是防治AS的重要措施 控制高血压及糖尿病阻断AS的发生和发展扩血管药 ②AS的药物治疗 抗血小板药阿司匹林 溶栓与抗凝药 ③AS手术介入治疗④基因治疗及干细胞移植2、 可用于建立实验模型的动物[4]目前可以作为模型的动物有：大白兔、鸡、鼠、猪和猴等。
医学实验手册：动脉粥样硬化动物模型
医学实验手册：动脉粥样硬化动物模型一、实验动物目前可以作为动脉粥样硬化（AS）模型的动物有：兔、猪、鼠、鸡、鸽、猴和犬等。
家兔和鼠是其中最常用的，两者比较各有优缺点：家兔对高脂饮食特别敏感易造模，然而其AS病变与人的病变只在表面上相似，病变中的脂类和巨噬细胞含量远比人类大；鼠作为实验动物，具有经济效益高、生存能力强、死亡率低的特点，鼠AS模型病变的形态、斑块的破裂位置与人类十分相似，但鼠模型的斑块破裂处缺乏纤维蛋白和血栓形成。
二、常用造模方法1、高胆固醇、高脂肪饲料喂养法：在基础饲料前提下，添加胆固醇、蛋黄、猪油，为了促进病变的形成，在高脂饲料中还可加入甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、甲亢平、苯丙胺、维生素D、烟碱或蔗糖等，根据不同实验目的，采用不同配方。
2、灌胃法：采用脂肪乳剂灌胃法（脂肪乳剂按胆固醇∶猪油∶蛋黄粉=1∶5∶4配制），同步氮气损伤（历时5min，150ml/min氮气流损伤血管内皮），可用于建立兔颈动脉粥样硬化模型。
3、机械损伤法：包括球囊损伤法、辐射损伤法、空气干燥法、下丘脑弓状核损伤法、颈动脉内膜切除法等。
其中球囊损伤法具有可靠性强、可重复性高、更符合临床动脉粥样硬化疾病的发生发展过程等优点。
4、免疫损伤法：AS的发病机制有免疫因素的存在，所以可以从免疫学的角度来建立AS模型，如使用牛血清白蛋白、卵清白蛋白、肺炎衣原体、EB病毒、巨细胞病毒、幽门螺杆菌、内毒素等进行免疫刺激，从而诱发AS的产生。
5、基因改造法：ApoE和LDL-R基因敲除鼠可自发形成动脉粥样硬化斑块，是动脉粥样硬化研究的常用模型。
但由于基因改造小鼠体积小、临床性检查评估难、与人类脂类代谢差异较大，此法存在一定的局限性。
6、其他：还有许多因素可诱发高脂血症及动脉粥样硬化症，例如使动物脑部缺血、电刺激中枢神经系统、高度应激状态等。
三、大鼠颈总动脉粥样硬化模型运用球囊损伤法1、器械准备：眼科剪2把、止血钳1把、镊子3把（中号2把，小号1把）、动脉夹2个、自制弯钩3个、5号缝合针1个、4-0缝合线若干、棉签。
动脉硬化的动物模型教程
其胆固醇代谢、血浆脂蛋白组成及高脂血症与 人相似，是较理想的模型
小型猪
猴
诱食法
兔
动脉硬 化动物 模型
鸡
大鼠
半胱氨 酸法
非诱 食法
儿茶 酚法
免疫法
3、兔
方法
选择2kg左右体重
0.3g/天 胆固醇 0.5g/天
1.0g天
4个月 3个月 出现斑块 2个月
在饲料中加人15％蛋黄粉、0.5％胆固醇和 5%猪油，3周后，将胆固醇减去再喂3周，可
小型猪
猴
诱食法
兔
动脉硬 化动物 模型
鸡
大鼠
半胱氨 酸法
非诱 食法
儿茶 酚法
免疫法
儿茶酚法
去甲肾上腺素 l mg/天，时 5 min后再滴15 min。 另一种方法是每次点滴5 min 和休息5 min，反复6次。
评价
持续两周，均可引起主动脉病 变，呈现血管壁中层弱性纤维 拉长、劈裂或断裂，病变中出 现坏死及钙化。
小型猪
猴
诱食法
兔
动脉硬 化动物 模型
鸡
大鼠
半胱氨 酸法
非诱 食法
儿茶 酚法
免疫法
2、猴
方法
选用3.5～10.5kg 3～6岁的恒河猴饲喂高脂饲料 1个月后造成猴的实验性高血脂症 血清胆固醇较正常时升高3.1～3.2倍
50％麦粉、8％玉米粉、8％麦麸、 1％胆固醇、8％蛋黄、8％猪油、 17％白糖及适量的小苏打和食盐
胸主动脉斑块发生率达100％
评价
鸡为杂食动物，仅在普通饲料中加入胆 固醇，就可形成动脉粥样硬化斑块
病变发生较快，在斑块中有时伴有钙化 和形成溃疡
小型猪
猴
动脉粥样硬化动物模型
（一）动脉粥样硬化模型常选用兔、猪、大鼠、鸡、鸽、猴和犬等动物。
常用的复制方法有下面几种（包括高血脂模型）：1．高胆固醇、高脂肪饲料喂养法：是目前比较常用的方法，特点是死亡率低，可长期观察，但费时久。
一般在家兔、鸽、鸡等，经数周喂养就可产生明显的高脂血症，经数月就能形成早期的动脉粥样硬化病变。
大白鼠、小白鼠及犬则较难形成，如果饲料中增加蛋黄、胆酸和猪油等，可用促进作用。
为了促进病变的形成，在高脂饲料中还可加入甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、甲亢平、苯丙胺、维生素D、烟碱或蔗糖等。
具体复制方法：兔诱发模型：体重2kg左右，每天喂服胆固醇0.3g，4个月后肉眼可见主动脉粥样硬化斑块；若每天剂量增至0.5g，3个月后可出现斑块；若增至每天1g，可缩为2个月。
在饲料中加入15%蛋黄粉、0.5%胆固醇和5%猪油，经3周后，将饲料中胆固醇减去，再喂3周，可使主动脉斑块发生率达100%，血清胆固醇可长高至2000mg%。
大白鼠诱发模型：喂服1～4%胆固醇、10%猪油、0.2%甲基硫氧嘧啶、86～89%基础饲料，7～10天；或喂服10%蛋白黄粉、5%猪油、0.5%胆盐、85%基础饲料，7天后均可形成高胆固醇血症。
小白鼠诱发模型：雄性小白鼠饲以1%胆固醇及10%猪油的高脂饲料，7天后血清胆固醇即升为343±15mg；若在饲料中再加入0.3%的胆酸，连饲7天，血清胆固醇可高达530±36mg%。
鸡、鸽诱发模型：4～8周的莱克享鸡，在饲料中加入1～2%胆固醇或15%的蛋黄粉，再加5～10%的猪油，经过6～10周，血胆固醇升至1000～4000mg%，胸主动脉斑块发生率达100%。
鸽喂饲胆固醇3g/kg/天，加甲基硫氧嘧啶0.1g，可以产生较多动物斑块。
2．免疫学方法：将大白鼠主动脉匀浆给兔注射，可引起血胆固醇、β-脂蛋白及甘油三脂升高。
给兔注射马血清10ml/kg/次，共4次，每次间隔17天，动脉内膜损伤率为88%，冠状动脉亦有粥样硬化的病变；同时给予高胆固醇饲料，病变更加明显。
动脉硬化症(ALR,NAR大鼠)动物模型制作
动脉硬化症（ALR，NAR大鼠）动物模型制作大鼠被广泛地应用于医学实验研究，但通常却不适于用作动脉硬化的实验研究。
它与家兔和猪不同，在进行高脂肪、胆固醇负荷实验中很难引起脂肪在血管壁的沉积，特别是大血管的脂肪沉积需要很长时间的胆固醇负荷实验。
高血压是促进动脉硬化的重要因素，给SHR 大鼠饲喂高胆固醇食物，可在肠系膜和脑底动脉发生短时间（1～2周）的脂肪沉着，以获得以脂肪沉着为诱因的动脉粥样硬化模型，通过选择交配得到ALR大鼠，进而进行分离，把动脉硬化因素和高血压因素分离开来，成功地分离出在正常血压下也能在动脉出现脂肪沉着的NAR大鼠。
一、发现经过以获得反应性高脂血症和急性动脉脂肪沉着性高的大鼠为目的，对SHR大鼠的各个亚种和正常血压的大鼠进行高胆固醇（20%牛脂，5%胆固醇，2%胆汁酸）负荷实验，把在SHR 的A1-sb系B1品系中发现的有严重反应性的高血脂症大鼠进行继代培养，每代都从60日龄起进行高胆固醇负荷实验，选择性地将有严重高血脂症的动物进行交配以获得子代大鼠，直到F3反应性高脂血症增强。
日本现已培育到16代。
对这些子代大鼠，每周都要给予高胆固醇食物和1%的食盐水，结果雄性鼠的血脂达500 mg/dL，成为反应性高脂血症大鼠品系。
这些子代大鼠，不仅仅单纯地表现为反应性高脂血症，而且在脑和肠间膜的动脉上出现很严重的轮状脂肪沉着。
血压正常的大鼠，即使让其持续性地保持一种高血脂症也很难发现这样的脂肪沉着，但经过选择交配挑选出来的大鼠很容易地发生高脂血症和血管的脂肪沉着，因此我们将这种大鼠命名为动脉脂肪沉着易发症大鼠（arteriolipidosis-prone rat，AIR）。
在血压正常的大鼠中分离ALR大鼠。
给各种血压正常的大鼠长期饲喂高胆固醇食物，仅可见少量的脂肪沉着，把有这种表现的Wistar/Kyoto系雄性大鼠和ALR选择母系A1-sb系雌性大鼠交配，再由它们交配所得的F1相互交配得到F2，对F2代小鼠进行高胆固醇食物负荷实验，结果可见，F2大鼠中即使没有高血压的大鼠也发生了脂肪沉积，成功的把高血压的遗传因素和动脉脂肪沉着因素分离出来。
牙周病与动脉粥样硬化相关性研究的动物模型
ｇ ａ ｓＰ 是慢性 成年人 牙周炎 病变 区 ， 其 是牙 龈 ｉ ｌ ，Ｇ） ｖｉ 尤
２ｍＲ Ａ的表达 。Ｇｂｏ Ｎ ｉ ｎ等 的研究 也在 Ｐ ｓ Ｇ致牙 周 炎动物模 型 中发现 ， 实验动 物的 主动脉组织有 Ｔ ｌ样 ｏ ｌ 受 体表达 上升 。这些 研 究 提示 牙 周致 病 菌感 染可
引起 固有 免疫 反应 的增强 。正 是 基 于这 些研 究 及相 关理 论 ， 目前有关 牙周 病 与 Ａ Ｓ相关 性研 究 的动 物模 型 主要有两种 造模方 式 ， 一种是通 过 口腔 接种牙周 致
・
综 述与 迅 展 ・
Ｊ ｅＲ ，ａ ０ ，１９ ｏ ｄ ｅＭｒ １ Ｖ ． ． Ｍ ｓ ０ ｏ３Ｎ ３ ２
牙周病 与动脉 粥 样硬 化相 关 性研 究 的动物模 型
汤旭娜 孙 卫 斌
１８ ９ ９年 Ｍ ｔｌ 第 一次报 告 ， ａｔａ ｉ 在控 制年 龄 、 胆 固 总
释放 细胞 因子 、 化 因 子等 ， 而 引起 远 隔组 织 器官 趋 从
病菌 造成实验 性牙周 炎 ， 另一种是 通过静 脉接种牙 周
致病 菌 ， 然后 观察 及检 测 各 相关 指 标 ， 推 断 牙周 致 来
病 菌对 Ａ Ｓ的 影 响 。
二 、 物 模 型 动
病 患者体 内的牙 周 致 病 菌 影 响 Ａ Ｓ形 成 的有 效 动 物
模 型做一综述 。
了大量 的流行 病学研 究 ， 也发 现人类牙 周感染 与动 脉 粥样 硬化 （ ｔｅ ｓｌ ｏｉ， Ｓ 及 相关心脑 血管事 件 的 ａｈｒ ｃ ｒｓ Ａ ） ｏ ｅ ｓ 危 险增加存 在 相 关 。牙周 病 患 者 罹 患 Ａ Ｓ的 比值 比 （ ｄ ｓ ａｉ， Ｒ） ２ ７ 。１９ ｏｄ ｔ Ｏ 达 ． ８ ９ ９年美 国心脏病 学 会 明 ｒ ｏ 确提 出 ， Ｓ 一种炎 症性 疾病 ， 生 物感 染 在 Ａ Ａ 是 微 Ｓ发 病 中起始 动作 用 ， 其 作 用仍 未 被充 分 理解 。 因此 ， 但 建立一个稳 定可靠 的动物模 型 ， 是研 究牙周致 病 菌与 Ａ Ｓ形成关 系 的一个 关键 。本文就 已有 的模拟 在牙 周
动脉粥样硬化动物模型
（一）动脉粥样硬化模型常选用兔、猪、大鼠、鸡、鸽、猴和犬等动物。
常用的复制方法有下面几种（包括高血脂模型）：1．高胆固醇、高脂肪饲料喂养法：是目前比较常用的方法，特点是死亡率低，可长期观察，但费时久。
一般在家兔、鸽、鸡等，经数周喂养就可产生明显的高脂血症，经数月就能形成早期的动脉粥样硬化病变。
大白鼠、小白鼠及犬则较难形成，如果饲料中增加蛋黄、胆酸和猪油等，可用促进作用。
为了促进病变的形成，在高脂饲料中还可加入甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、甲亢平、苯丙胺、维生素D、烟碱或蔗糖等。
具体复制方法：兔诱发模型：体重2kg左右，每天喂服胆固醇0.3g，4个月后肉眼可见主动脉粥样硬化斑块；若每天剂量增至0.5g，3个月后可出现斑块；若增至每天1g，可缩为2个月。
在饲料中加入15%蛋黄粉、0.5%胆固醇和5%猪油，经3周后，将饲料中胆固醇减去，再喂3周，可使主动脉斑块发生率达100%，血清胆固醇可长高至2000mg%。
大白鼠诱发模型：喂服1～4%胆固醇、10%猪油、0.2%甲基硫氧嘧啶、86～89%基础饲料，7～10天；或喂服10%蛋白黄粉、5%猪油、0.5%胆盐、85%基础饲料，7天后均可形成高胆固醇血症。
小白鼠诱发模型：雄性小白鼠饲以1%胆固醇及10%猪油的高脂饲料，7天后血清胆固醇即升为343±15mg；若在饲料中再加入0.3%的胆酸，连饲7天，血清胆固醇可高达530±36mg%。
鸡、鸽诱发模型：4～8周的莱克享鸡，在饲料中加入1～2%胆固醇或15%的蛋黄粉，再加5～10%的猪油，经过6～10周，血胆固醇升至1000～4000mg%，胸主动脉斑块发生率达100%。
鸽喂饲胆固醇3g/kg/天，加甲基硫氧嘧啶0.1g，可以产生较多动物斑块。
2．免疫学方法：将大白鼠主动脉匀浆给兔注射，可引起血胆固醇、β-脂蛋白及甘油三脂升高。
给兔注射马血清10ml/kg/次，共4次，每次间隔17天，动脉内膜损伤率为88%，冠状动脉亦有粥样硬化的病变；同时给予高胆固醇饲料，病变更加明显。
大型动物动脉造模
二、动脉内膜热空气损伤+高脂饮食（颈动脉）
显露一侧颈总动脉，两端封闭，纵向切开，电吹风中距离 20cm，吹3分钟。之后高脂饮食2个月，高脂饲料按6％胆固醇、 12％花生油和82％普通颗粒饲料的比例配制。
三、球囊损伤+高脂饲养（颈动脉）
分离股动脉，穿刺成功后，导入交换导丝，X光透视证实 进入腹主动脉后，拔出穿刺针，沿导丝插入动脉导管鞘，沿导 丝导入造影导管,退出导丝,在x光机透视引导下，将造影导管 送入一侧颈总动脉起始端，用75％泛影葡胺15-20ml快速推入 造影，送入导丝．退出造影导管，将6mm球囊导管沿导丝进入 右侧颈总动脉中段，给球囊充气至6-8大气压，持续30sec，问 隔60sec，重复3次后，保留球囊内压力1-3大气压来回拖拉球 囊5次。退出球囊导管，再次进入造影导管，造影证实扩张成 功后，退出导管及导管鞘。局部压迫20min止血，逐层缝合皮 下、皮肤，加压包扎。 球囊扩张术前给予基础饲料，配方：玉米64．O％；豆饼 14．5％：麸皮12．0％；鱼粉5．O％；骨粉2 O％；预混料 2．O％；食盐0．5％。 术后给与高脂饲料：基础饲料49．O％；蛋黄粉20．O％； 猪油15．O％；花生油15．O％：食盐1．O％。
猪（小型猪）
猪的心脏在解剖上与人类心脏相似，心肌中没有预先存在 的侧枝血管。冠脉系统在解剖和功能上与人类有90％的相似性。 猪的大动脉具有与人类相似的组织解剖结构。猪可自发动脉粥 样硬化，也可以由导致动脉粥样硬化的饮食实验性诱发，动脉 粥样硬化斑块的分布与人类相似。猪的脂蛋白代谢机制与人类 相似。 目前的研究表明，猪循环系统、血小板凝聚系统、自发形 成动脉粥样硬化病变及脂蛋白代谢与人类相似，对动脉粥样硬 化也颇敏感，病理上从脂质沉积、泡沫细胞形成到纤维细胞增 生、钙化的时间也与人类相同，满足理想动脉粥样硬化模型标 准。特别是对喂饲正常饮食的猪冠状动脉行球囊扩张术后，可 产生术后损伤性狭窄，其病理过程与人类极相似。这使得小型 猪成为研究动脉粥样硬化的首先动物。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
（一）动脉粥样硬化模型
常选用兔、猪、大鼠、鸡、鸽、猴和犬等动物。
常用的复制方法有下面几种（包括高血脂模型）：
1．高胆固醇、高脂肪饲料喂养法：是目前比较常用的方法，特点是死亡率低，可长期观察，但费时久。
一般在家兔、鸽、鸡等，经数周喂养就可产生明显的高脂血症，经数月就能形成早期的动脉粥样硬化病变。
大白鼠、小白鼠及犬则较难形成，如果饲料中增加蛋黄、胆酸和猪油等，可用促进作用。
为了促进病变的形成，在高脂饲料中还可加入甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、甲亢平、苯丙胺、维生素D、烟碱或蔗糖等。
具体复制方法：兔诱发模型：体重2kg左右，每天喂服胆固醇0.3g，4个月后肉眼可见主动脉粥样硬化斑块；若每天剂量增至0.5g，3个月后可出现斑块；若增至每天1g，可缩为2个月。
在饲料中加入15%蛋黄粉、0.5%胆固醇和5%猪油，经3周后，将饲料中胆固醇减去，再喂3周，可使主动脉斑块发生率达100%，血清胆固醇可长高至2000mg%。
大白鼠诱发模型：喂服1～4%胆固醇、10%猪油、0.2%甲基硫氧嘧啶、86～89%基础饲料，7～10天；或喂服10%蛋白黄粉、5%猪油、0.5%胆盐、85%基础饲料，7天后均可形成高胆固醇血症。
小白鼠诱发模型：雄性小白鼠饲以1%胆固醇及10%猪油的高脂饲料，7天后血清胆固醇即升为343±15mg；若在饲料中再加入0.3%的胆酸，连饲7天，血清胆固醇可高达530±36mg%。
鸡、鸽诱发模型：4～8周的莱克享鸡，在饲料中加入1～2%胆固醇或15%的蛋黄粉，再加5～10%的猪油，经过6～10周，血胆固醇升至1000～4000mg%，胸主动脉斑块发生率达100%。
鸽喂饲胆固醇3g/kg/天，加甲基硫氧嘧啶0.1g，可以产生
较多动物斑块。
2．免疫学方法：将大白鼠主动脉匀浆给兔注射，可引起血胆固醇、β-脂蛋白及甘油三脂升高。
给兔注射马血清10ml/kg/次，共4次，每次间隔17天，动脉内膜损伤率为88%，冠状动脉亦有粥样硬化的病变；同时给予高胆固醇饲料，病变更加明显。
兔喂饲含1%胆固醇的饮料，静脉注射牛血清白蛋白250mg/kg，可加速高胆固醇饲料引起的动脉内膜病变形成。
3．注射儿茶酚胺类药物法：给兔静脉滴注去甲肾上腺素1mg/日，时间为30分钟。
一种方法是先点滴15分钟，休息5分钟后再滴15分钟；另一方法是每次点滴5分钟和休息5分钟，反复6次。
以上两种方法持续两周，均可引起主动脉病变，呈现血管壁中层弹性纤维拉长、劈裂或断裂，病变中出现坏死及钙化。
4．注入同型半胱氨酸法：给兔皮下注射同型半胱氨酸硫代内脂（dl-homocysteine thiolactone）20～25mg/kg/日（以5%葡萄糖溶液配成1mg/ml的浓度），连续20～25天，成年兔及幼兔均可出现动脉粥样硬化的典型病变。
冠状动脉管腔变窄、动脉壁内膜肌细胞增生、纤维组织增生、弹力纤维断裂、管壁变厚、基质中出现成堆的颗粒状和纤维状异染物质。
如在饲料中加入20%的胆固醇，再同时注射同型半胱氨酸硫代内脂，则全部动物出现显著的动脉粥样硬化病变。
5．注射表面活化剂法：给大白鼠腹腔注射Triton WR1339 300mg/kg，9小时后使血清胆固醇升高3－4；20小时后雄性大白鼠血清胆固醇仍为正常的3～4倍，而雌性大白鼠却为
6倍左右；用药后24小时左右升脂作用达最高点，48小时左右恢复正常。
其中以甘油三脂升高最强，其次是磷脂、游离脂肪酸及游离胆固醇，对胆固醇脂没有影响。
6．胆固醇一脂肪乳剂静脉注射法：将胆固醇及猪油各3g在电磁加热搅拌下完全溶解后加入吐温-803g，搅匀，再缓缓加入丙二醇5ml和沸水的混合液，充分搅拌乳化，使成100ml，经抽滤后显微镜下检查，乳剂颗粒均匀，并小于7～8μm即可应用。
给兔耳缘静脉注射5ml/kg,可见血浆胆固醇及甘油三酯立即升高。
总胆固醇升高至正常的6倍，其中主要是游离胆固醇，游离胆固醇和总胆固醇的比值为90%。
以后血浆总胆固醇逐渐降低，6小时时出现一低峰，后略有回升。
3～4天后游离胆固醇和总胆固醇的比值接近正常（40%左右），直到7～14天血浆胆固醇恢复正常。
7．幼乳大白鼠法：一般乳幼大白鼠的血清胆固醇高于或成年大白的2～3倍，这是由于乳汁中脂肪含量很高，而甲状腺功能尚不健全的缘故。
若用一般饲料取代乳汁喂养，则血清胆固醇很快就能降至正常成年大白鼠的水平。
选用出生25天的乳幼大白鼠，雌雄兼用，体重30～50g，在不脱离母鼠乳汁喂养的条件下，进行实验观察药物的降血胆固醇作用，与对照组比较效果。
一般认为这种高胆固醇血症对甲状腺素及其衍生物类药物非常敏感，而对某些胆固醇生物合成抑制剂则不敏感。
8．其它方法：还有许多因素可诱发高脂血症及动脉粥样硬化症。
例如使动物脑部缺血、电刺激中枢神经系统、高度应激状态、鸟类应用大剂量雌激素和暴露于一氧化碳环境、气囊异管损伤动脉壁内皮细胞等。
各种高脂血症、动脉粥样硬化症动物模型的特点：除田鼠和地鼠外，一般温血动物只要用适当的方法，都能形成动脉粥样硬化的斑块病变。
⑴兔是最早用以制造高脂血症和动脉粥样硬化症模型的动物，至今仍然多被采用。
它对外源性胆固醇的吸收率高，可达75～95%，大白鼠仅为40%，对高血脂的清除能力低，静脉注入胆固醇后脂血症可持续3～4天，大鼠仅为12小时，狗介于两者之间。
只要给兔含胆固醇较高的饲料，不必附加其它因素，经3～4月即可形成明显的动脉粥样硬化症，而且与人体发生的病变相似，取血检查也较方便。
但是也有些缺点，如必须使血清胆固醇达到很高的水平才能形成斑块，而这时内脏易于发生脂质沉着，动物寿命短，低抗力差，容易继发感染而死亡。
再者，兔为草食动物，其酯代谢与人体的酯代谢差异较大；实验发现其冠状动物病变主要呈现在心脏的小动脉，而人主要发生在冠状动脉的大分支。
⑵大白鼠应用大白鼠建立高血脂及动脉粥样硬化模型，有饲养方便、抵抗力强、食性与人相近的优点。
所形成的病理改变与人早期者相似，不易形成似人体的后期病变，较易形成血栓。
正常大鼠的血清胆固醇平均值为92.67±1.87mg%。
单纯在饲料中增加胆固醇，不易引起血清胆固醇升高，更不易发生动脉粥样硬化症，必须在饲料中同时加入胆酸以增加胆固醇的吸收，始能出现高胆固醇血症，如再加抗甲状腺药物；可使血清胆固醇进一步升高。
⑶小白鼠用小白鼠制造实验模型也有较容易饲养和节省药品的优点，但是取血不便，难作动态观察，所以较少采用。
⑷鸡鸡为杂食动物，食物品种接近于人，仅在普通饲料中加入胆固醇，就可形成动脉粥样硬化斑快。
病变发生较快，在斑块中有时伴有钙化和形成溃疡。
⑸鸽与鸡相似，饲料简单，在饲料中加入胆固醇即易产生主动脉粥样硬化斑块，并可发生心肌梗死。
由于鸽的品种不同，动脉粥样硬化斑块的性质可有很大差异，可能是个体之间脂肪酶的活性不同所致。
⑹猴猴与人的情况很相近，无论其正常血脂、动脉粥样硬化病变的性质和部位、临床症状以及各种药品的疗效关系等，都与人体的非常相似。
但是进一步研究发现，其不同的种属对动脉粥样硬化的敏感各种有所不同。
一般认为猕猴更为理想，给予高脂饮食1～3个月后，血清胆固醇水平即可达300～600mg%，并同时发现动脉粥样硬化，且可产生心肌梗死。
动脉粥样硬化病变的部位，不仅在主动脉，也呈现在冠状动脉、脑动脉、肾动脉及股动脉等。
⑺猪猪可能是动脉粥样硬化研究较理想的动物模型，因为某些品种的老龄猪在饲喂以人的残羮剩饭后能产生动脉、冠状动脉和脑血清粥样硬化病变，与人的病变非常相似。
单用高胆固醇、高脂肪饲料喂养，容易在相对较短的时间内（9～18个月）产生实验性动脉粥样硬化。
此外，进行性的主动脉和冠状动脉粥样硬化可以用探针刺伤加上高胆固醇、高脂肪饲料即能很快产生。
猪模型的其它优点包括解剖学和生理学与人类相似，动脉结构相似，有若干确认的品种可供利用，多胎多仔，杂食习性等，其体形大小亦足能供各种外科手术和临床评价之用。
猪也特别适合于研究应激因素与动脉粥样硬化的关系。
猪模型的缺点是饲养要花一定代价，人工产生动脉粥样硬化需要类脂质代谢有一定改变，或动脉受到损伤的基础。