手性制药技术
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11
手性化合物的标记
R,S型
CHFClBr分子
12
手性化合物的标记
取代基的次序规则
1)原子序数大的为优先基团；同位素中，原子量 大的为优先基团； 如：I ＞ Br ＞ Cl ＞ F, D ＞ H
2)如果与手性碳原子相连的两个原子相同，则比 较与这两个相同原子相连的其他原子的先后顺 序，把比较出的次序作为与手性碳相连的两基 团的先后顺序；
药物 普萘洛尔 噻吗洛尔
萘普生 奥美拉唑
药理作用 β-阻断作用 β-阻断作用
抗炎作用 H+,K+-ATP酶抑制剂
ER (S)/(R)： 100 (S)/(R)：80～90
(S)/(R)：50 (S)/(R)：38
24
手性药物的构型与活性
4）两个对映体具有不同的药理活性； 药物作用于不同的靶点而呈现不同的作用模式。 在临床用于不同目的。
13
手性化合物的标记 取代基的次序规则
3)对于重键化合物：
14
手性化合物的标记 取代基的次序规则
4)当两个基团有不同的取代基时，先比较在每个 基团中具有最高原子序数的取代基，依据这些 取代基的顺序来决定基团的顺序，含有优先取 代基的基团有最高的优先权； 如：-CH2OH ＞ -CN
15
手性化合物的标记 R
7
基本概念
外消旋化合物：当同种对映体之间的晶间力小
于异种对映体的晶间力时，两种相反的对映体
总是配对地结晶，就像真正的化合物一样在晶
胞中出现，形成的是外消旋化合物。
或者说，晶体是 R 和 S 两种构型对映体分子
的有序排列，每个晶核包含等量的两种对映异
构体。
SR
8
基本概念
外消旋混合物：当同种对映体之间的作用力大
米安色林 (S)体，抗抑郁 四米唑 (S)体，广普驱虫药
(R)体，细胞毒性 (R)体，呕吐
苏式,赤式
含有两个相邻手性碳的分子，当两个手性碳原子 上相同原子或基团在分子同一侧时叫赤式；在异 侧时叫苏式。
赤式
苏式
18
手性化合物的标记 D型，L型
以甘油醛作为标准，人为地规定羟基在右边的为 右旋的甘油醛，定为 D 构型，其对映体是左旋 的定为 L 构型。
19
手性药物的纯度表征
1)对映体过量：指在两个对映体的混合物中， 其中一个对映体相对于另一个而过量的百分 数，表征对映体的光学纯度。
第四章 手性制药技术
4.1 概述 4.2 化学法制备手性药物 4.3 生物酶法制备手性药物
1
4.1 概述
（一）基本概念 （二）手性化合物的标记 （三）手性药物的纯度表征 （四）手性药物的构型与活性
2
基本概念
手性分子：在立体化学中不能与镜像重合的分子。 手性药物：具有药理活性的手性化合物。 右旋体：使平面偏振光向右旋的分子，以(＋)表示。 左旋体：使平面偏振光向左旋的分子，以(－)表示。
内消旋化合物是纯净物， 内消旋化合物没有对映 异构体。
6
基本概念
外消旋体：两个对映异构体以1:1的比例组成的 混合物，旋光性相互抵消，这种混合物称为外 消旋体。 外消旋体除了对偏振光呈现不同性质外，其他 物理性质都相同。通常说的外消旋体指外消旋混 合物。但根据晶间力的不同，外消旋体可细分为： 外消旋化合物、外消旋混合物、外消旋固体溶液
10
手性化合物的标记
R,S型，苏,赤式，D,L型
将连接手性碳的四个基团按从大到小排序，并将 最小基团放在距观察者最远的位置(纸面后方)， 然后观察其它三个基团的排列，如果按由大到小 顺时针方向排列则该手性碳为 R 构型，若按逆 时针方向排列则为 S 构型。 常用透视式和费歇尔(Fischer)投影式表示。
2)非对映体过量：指在两个非对映体的混合物 中，其中一个非对映体过量的百分数，表征 非对映体的光学纯度。
20
手性药物的纯度表征
21
手性药物的构型与活性
1)两个对映体具有相同的药理作用； 氟卡胺（R，S）：抗心律失常
2)两个对映体的作用相反：对映体与同一受体 均有一定的亲和力，但作用相反；
22
手性药物的构型与活性
Me Me
N*
Me
O O
(2R,3S)-丙氧芬 镇痛药
Me
(2S,3R)-丙氧芬 镇咳药
25
手性药物的构型与活性
5)一个对映体有药理活性，另一个具有毒副作用。
药物 治疗作用的对映体 羟基哌嗪 (S)体，镇咳
氯胺酮 (S)体，安眠镇痛
毒副作用的对映体 (R)体，嗜睡
(R)体，术后幻觉
乙胺丁醇 (S,S)体，抗结核 (R,R)体，可导致失明
R,S型 S 乳酸
透视式
Fischer 投影式
16
Байду номын сангаас
手性化合物的标记
R,S型
Fischer投影式
做法：画一个十字架，交叉点代表手性碳原子， 在十字架的端点写上与碳相连的原子或基团。 规定：水平方向的两个基团在纸面的前方，垂直 方向的两个基团在纸面的后方，氧化数高的碳一 般放在垂直线的顶端。
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手性化合物的标记
3
基本概念
对映异构体：一对互为镜像关系的分子称为对映 异构体。 非对映异构体：具有两个或多个手性中心，并且 分子互相不为镜像的立体异构体称为非对映异构体。
两个对映异构体在非手性环境中具有完全相同的 物理性质和化学性质，但存在手性试剂或在手性 溶液中反应时，反应速度不同。
4
基本概念
5
基本概念
内消旋化合物：分子内具有两个或多个手性中 心而同时又有对称面时，实物与镜像重合，这 样的化合物称为内消旋化合物。即分子中虽含 有手性中心，但不旋光的化合物。
药物
对映体/药理作用 对映体/相反作用
派西拉朵
(+)/阿片受体激动剂， 镇痛药
(-)/阿片受体拮抗剂
扎考必利
(R)/5-HT3受体拮抗 剂，抗精神病药
依托唑林
(-)/利尿
异丙肾上腺素 (R)/β受体激动剂
(S)/5-HT3受体激动 剂
(+)/抗利尿
(S)/β-受体拮抗剂
23
手性药物的构型与活性
3)一个对映体具有药理活性，另一个弱或无活性； 活性体与非活性体两种异构体的药理活性比（ER）
于异种对映体之间的作用力时，左旋体与右旋
体将分别结晶，得到的是两种晶体的混合物，
称为外消旋混合物。
S
R
或者说，外消旋混合物是等量的两种对映异构
体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活
性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。
9
基本概念
外消旋固体溶液：同种对映体之间的作用力与 异种对映体之间的作用力比较接近。在外消旋 体形成固体时，两种对映体的排列是混乱的， 称为“外消旋固体溶液”。
手性化合物的标记
R,S型
CHFClBr分子
12
手性化合物的标记
取代基的次序规则
1)原子序数大的为优先基团；同位素中，原子量 大的为优先基团； 如：I ＞ Br ＞ Cl ＞ F, D ＞ H
2)如果与手性碳原子相连的两个原子相同，则比 较与这两个相同原子相连的其他原子的先后顺 序，把比较出的次序作为与手性碳相连的两基 团的先后顺序；
药物 普萘洛尔 噻吗洛尔
萘普生 奥美拉唑
药理作用 β-阻断作用 β-阻断作用
抗炎作用 H+,K+-ATP酶抑制剂
ER (S)/(R)： 100 (S)/(R)：80～90
(S)/(R)：50 (S)/(R)：38
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手性药物的构型与活性
4）两个对映体具有不同的药理活性； 药物作用于不同的靶点而呈现不同的作用模式。 在临床用于不同目的。
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手性化合物的标记 取代基的次序规则
3)对于重键化合物：
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手性化合物的标记 取代基的次序规则
4)当两个基团有不同的取代基时，先比较在每个 基团中具有最高原子序数的取代基，依据这些 取代基的顺序来决定基团的顺序，含有优先取 代基的基团有最高的优先权； 如：-CH2OH ＞ -CN
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手性化合物的标记 R
7
基本概念
外消旋化合物：当同种对映体之间的晶间力小
于异种对映体的晶间力时，两种相反的对映体
总是配对地结晶，就像真正的化合物一样在晶
胞中出现，形成的是外消旋化合物。
或者说，晶体是 R 和 S 两种构型对映体分子
的有序排列，每个晶核包含等量的两种对映异
构体。
SR
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基本概念
外消旋混合物：当同种对映体之间的作用力大
米安色林 (S)体，抗抑郁 四米唑 (S)体，广普驱虫药
(R)体，细胞毒性 (R)体，呕吐
苏式,赤式
含有两个相邻手性碳的分子，当两个手性碳原子 上相同原子或基团在分子同一侧时叫赤式；在异 侧时叫苏式。
赤式
苏式
18
手性化合物的标记 D型，L型
以甘油醛作为标准，人为地规定羟基在右边的为 右旋的甘油醛，定为 D 构型，其对映体是左旋 的定为 L 构型。
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手性药物的纯度表征
1)对映体过量：指在两个对映体的混合物中， 其中一个对映体相对于另一个而过量的百分 数，表征对映体的光学纯度。
第四章 手性制药技术
4.1 概述 4.2 化学法制备手性药物 4.3 生物酶法制备手性药物
1
4.1 概述
（一）基本概念 （二）手性化合物的标记 （三）手性药物的纯度表征 （四）手性药物的构型与活性
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基本概念
手性分子：在立体化学中不能与镜像重合的分子。 手性药物：具有药理活性的手性化合物。 右旋体：使平面偏振光向右旋的分子，以(＋)表示。 左旋体：使平面偏振光向左旋的分子，以(－)表示。
内消旋化合物是纯净物， 内消旋化合物没有对映 异构体。
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基本概念
外消旋体：两个对映异构体以1:1的比例组成的 混合物，旋光性相互抵消，这种混合物称为外 消旋体。 外消旋体除了对偏振光呈现不同性质外，其他 物理性质都相同。通常说的外消旋体指外消旋混 合物。但根据晶间力的不同，外消旋体可细分为： 外消旋化合物、外消旋混合物、外消旋固体溶液
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手性化合物的标记
R,S型，苏,赤式，D,L型
将连接手性碳的四个基团按从大到小排序，并将 最小基团放在距观察者最远的位置(纸面后方)， 然后观察其它三个基团的排列，如果按由大到小 顺时针方向排列则该手性碳为 R 构型，若按逆 时针方向排列则为 S 构型。 常用透视式和费歇尔(Fischer)投影式表示。
2)非对映体过量：指在两个非对映体的混合物 中，其中一个非对映体过量的百分数，表征 非对映体的光学纯度。
20
手性药物的纯度表征
21
手性药物的构型与活性
1)两个对映体具有相同的药理作用； 氟卡胺（R，S）：抗心律失常
2)两个对映体的作用相反：对映体与同一受体 均有一定的亲和力，但作用相反；
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手性药物的构型与活性
Me Me
N*
Me
O O
(2R,3S)-丙氧芬 镇痛药
Me
(2S,3R)-丙氧芬 镇咳药
25
手性药物的构型与活性
5)一个对映体有药理活性，另一个具有毒副作用。
药物 治疗作用的对映体 羟基哌嗪 (S)体，镇咳
氯胺酮 (S)体，安眠镇痛
毒副作用的对映体 (R)体，嗜睡
(R)体，术后幻觉
乙胺丁醇 (S,S)体，抗结核 (R,R)体，可导致失明
R,S型 S 乳酸
透视式
Fischer 投影式
16
Байду номын сангаас
手性化合物的标记
R,S型
Fischer投影式
做法：画一个十字架，交叉点代表手性碳原子， 在十字架的端点写上与碳相连的原子或基团。 规定：水平方向的两个基团在纸面的前方，垂直 方向的两个基团在纸面的后方，氧化数高的碳一 般放在垂直线的顶端。
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手性化合物的标记
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基本概念
对映异构体：一对互为镜像关系的分子称为对映 异构体。 非对映异构体：具有两个或多个手性中心，并且 分子互相不为镜像的立体异构体称为非对映异构体。
两个对映异构体在非手性环境中具有完全相同的 物理性质和化学性质，但存在手性试剂或在手性 溶液中反应时，反应速度不同。
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基本概念
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基本概念
内消旋化合物：分子内具有两个或多个手性中 心而同时又有对称面时，实物与镜像重合，这 样的化合物称为内消旋化合物。即分子中虽含 有手性中心，但不旋光的化合物。
药物
对映体/药理作用 对映体/相反作用
派西拉朵
(+)/阿片受体激动剂， 镇痛药
(-)/阿片受体拮抗剂
扎考必利
(R)/5-HT3受体拮抗 剂，抗精神病药
依托唑林
(-)/利尿
异丙肾上腺素 (R)/β受体激动剂
(S)/5-HT3受体激动 剂
(+)/抗利尿
(S)/β-受体拮抗剂
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手性药物的构型与活性
3)一个对映体具有药理活性，另一个弱或无活性； 活性体与非活性体两种异构体的药理活性比（ER）
于异种对映体之间的作用力时，左旋体与右旋
体将分别结晶，得到的是两种晶体的混合物，
称为外消旋混合物。
S
R
或者说，外消旋混合物是等量的两种对映异构
体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活
性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。
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基本概念
外消旋固体溶液：同种对映体之间的作用力与 异种对映体之间的作用力比较接近。在外消旋 体形成固体时，两种对映体的排列是混乱的， 称为“外消旋固体溶液”。