天然药物化学第十二章天然药物活性成分的研究(ppt)

植物粗提取物抗肿瘤活性的筛选方案
天然化合物的化学修饰或结构改造：
从天然药物中筛选追踪得到活性化合物只是一类 创新药物研究的前期阶段。而且不少的天然活性化 合物还存在一定的毒副作用或因含量太低，难以从 天然原料中取材；或因结构过于复杂，合成也十分 困难，故本身并无直接开发利用前途。此时只能以 它们为先导化合物，经过一系列的化学修饰或结构 改造后，才能发现比较理想的活性化合物，并开发 成为新药上市。
喜树碱 ：抗癌活性，毒性大
喜树碱
10－羟基喜树碱
秋水仙碱：具有抑制肿瘤作用，但毒性较大。 经结构改造后仍保持较高的抗癌作用，毒 性也较低，用于治疗乳腺癌。
三、天然药物化学成分的预试验
❖ （一）预试验的目的和分类 ❖ 系统预试验 单项预试验 ❖ （二）单项预试验 ❖ 1、单项预试验溶液的制备 （1）水提取液 （2）中性醇提取液 （3）酸性醇提取物 （4）石油醚提取液
先导化合物 ——有一定的生物活性，但因其活性
不够显著或毒副作用较大，无法将其开发成新药的具 有潜在药用价值的化合物。
研究天然药物新药的一般过程：
药用植物 提取物
合成 结构阐明
活性筛选 分离
纯化合物
毒理、药理 药剂 临床 工业化
活性筛选
I -IV 期
二、天然活性成分的筛选：
以活性为指标进行追踪 从天然药物或中药中分离活性化合物时，多在确认 供试样品的活性之后。 1.先选择简单易行、灵敏度高、可靠的活性测试方法 作指导。 2.在分离的每一阶段对分离得到的各个部分进行活性 定量评估，并追踪其中活性最强部分。 3.因为物质分离与活性分离同步进行，一般在最终阶 段总能得到某种活性成分，发现新化合物的可能性也 很大。
四、天然药物化学成分的提取分离
1.系统提取分离方法:是研究天然药物成分的初 步提取分离方法。用极性从低到高的溶剂依次 提取。 石油醚→油脂、蜡、叶绿素、挥发油、游离甾 体及三萜类 氯仿或醋酸乙酯→游离生物碱、有机酸及黄酮、 香豆素的苷元 丙酮或乙醇、甲醇→苷类、生物碱盐、鞣质等 水→氨基酸、糖类、无机盐等
2.单体分离
天然药物中生物活性成分的研究方法
对文献、临床、民间用药调研筛选 体外活性评价
确定药物原材料 提取，粗分（水煮、醇沉——梯度萃取）
A部分
性评价 有效部位
第二节 结构研究法
结构研究是天然药物化学的一项重要的研究内 容。
合成西药：原料已知，反应条件一定时，事先 可以预测得到产物的结构。
二、结构研究的主要程序
对未知天然化合物的结构研究程序
三、结构研究中采用的主要方法
（一）确定分子式，计算不饱和度
1. 元素定量分析配合分子量测定
有机化合物的元素大多由C、H、O、N等组成，对组 成元素的种类和比例的分析，可以通过元素分析的方法确 定。分子量的测定方法目前最常用的是质谱法。
2. 同位素丰度比法 有机化合物的主要元素均由相对丰度比一定的同位素
2. 已知某种成分或某类成分具有药用价值或已成为 新药，根据动植物的亲缘关系，寻找含有这种或这 类成分的动植物，进而将其开发成新药。
3. 将临床疗效明确的经典方、经验方或经药效学研究具 有开发价值的复方中药开发成新药，或将现有的药物改 变剂型，如由口服液改为片剂、注射剂等。
采用这种形式开发的新药：有效成分不明确，药品 的质量控制难度较大。但具有生产工艺不太复杂、成本 较低、比较符合我国国情等特点。
中药化学成分：未知因素很多，对于微量物质 难以采用化学方法确定结构，主要靠波谱分析的 方法解决。
一、化合物的纯度检查
检查纯度的方法：
外观、颜色、形态是否均一. 测定各种物理常数，如熔点、沸点、比旋光度、折 光率等. 如果可能是已知物，用已知结构的对照品进行对 照测定或测定它们的共熔点等. 薄层色谱、纸色谱（三种展开系统均呈单一斑点） 气相色谱、高效液相色谱.
植物粗提物 体外多项指标 筛选抗肿瘤活性
示有抗肿瘤活性 体内筛选抗肿瘤活性 （ P-388 荷 瘤 小 鼠 ）
有抗肿瘤活性 确定抗肿瘤活性或 作用机制有无新颖性
示有新颖性
追踪分离活性成分
无抗肿瘤活性 溶剂分配 色谱分离
浓缩物 体外筛选抗肿瘤活性
示有抗肿瘤活性 体外复筛抗肿瘤活性
有活性
无活性（弃去）
活性测试方法选择是活性追踪分离的关键
理想的体外活性测试方法应具有的特点：
简易、快速、不需特殊设备、方便、抗干扰性强、假 阳性和假阴性均较低、临床相关性强等优点。但在实 际工作中理想的活性测试方法往往很难找到，只有综 合分析考虑，根据实际情况、条件以及研究开发的课 题选择较理想的活性测试方法。同时也要根据实践经 验积累和科学技术的发展，改进现有的一些活性测试 方法和建立一些新的活性测试方法。
组成，且质量相差1~2。 3. 高分辨质谱法（HR-MS）
可将物质的质量精确测定到小数点后3位，通过比较精 确质量可区分分子量相同的不同化合物。
不饱和度的计算 u=Ⅳ－Ⅰ/2＋Ⅲ/2＋1 Ⅰ：一价原子数 如H、X
确保供试材料具有活性
在活性追踪分离之前: •要采用体内体外多种方法，多个指标对实验材料进行 活性测试，其目的是再次确证实验材料的活性，确定 有无进一步研究的价值； •为选择活性追踪分离所用的活性测试方法提供依据。 以下的流程是美国癌症研究中心（NCI）用于筛选确 认植物或动物粗提取物抗肿瘤活性的改进方案。
天然药物化学第十 二章天然药物活性 成分的研究(ppt)
优选天然药物化 学第十二章天然 药物活性成分的
研究Ppt
第一节 天然药物活性成分的研究途径和方法
一、从天然药物中开发新药的方法
1. 经过文献资料或民间用药的调研或通过现代药理学 的筛选研究，发现某种动物、植物、矿物或微生物具 有药用价值，然后将其开发成新药。
4. 搞清有效成分和有效部位的基础上，将有效部位开发 成新药。因有效成分已明确或基本明确，故采用这种方 法开发的新药具有药品的均一性、较易控制、临床疗效 稳定、质量易于得到保证等特点。
5. 通过有效成分或生物活性成分的研究，从中发 现有药用价值的活性单体或潜在药用价值的活性单体— —先导化合物。通过先导化合物构效关系的研究，发 现有药用价值的化合物。