氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展

氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进
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【关键词】大分子前体药；5氟尿嘧啶；肿瘤靶向；缓释；控释
5氟尿嘧啶(5fluorouracil,5FU) 作为首选抗代谢药用于临床医治结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症。

但由于首过代谢显著及亲脂性较低, 5氟尿嘧啶的生物利费用低, 阻碍抗肿瘤疗效, 且其医治剂量与中毒剂量接近。

为克服临床应历时存在的恶心、呕吐、腹泻、脱发、体重减轻、白细胞与血小板下降等副作用, 对5氟尿嘧啶的衍生物的合成、药理、毒理、代谢等进行了大量的研究, 以寻求5FU的前体药物。

已有研究［1］说明，将5FU制成大分子前体药能较好的解决这种问题。

5FU的大分子前体药与5FU相较较，具有缓释、长效、利用率高、不良反映小和靶向性强等优势。

随着现代医学的进展,大分子前药(macromolecular prodrugs) 的研究和应用日趋受到人们的重视。

1975 年Ringsdorf［2］第一次提出了大分子前药的一样模型(图1) 。

那个模型包括了大分子载体、与载体相连接的小分子活性药物、定位基,有时也有效于连接载体和小分子药物的连接基。

定位基团的目的是引导大分子前药抵达人体中特定的组织及细胞,小分子药物和载体一样以共价键相连接,但必需可通过体液水解、酶解而断裂,释放出具有医治作用的原药。

因此,大分子前药具有两个很突出的特点:控释作用和靶向性。

小分子药物尽管疗效高,但其中的许多品种却同时存在
着专门大的副作用。

在它们进入人体后的短时刻内,血液中药物的浓度远远超过医治所需的浓度,太高的浓度可能引发很多副作用,同时它们在生物体内新陈代谢速度快,半衰期短,易排泄,故随着时刻的推延,药物的浓度降低较快,阻碍疗效;另一方面,小分子药物对进入体内指定部位也缺乏选择性,这也是给药量增多、疗效较低、副作用大的缘故之一［3］。

基于这些缘故,最近几年来药物释放体系(DDS) 已成为热点研究领域,大分子前药在其中占据了很重要的位置。

在设计合成大分子前药之前,必需了解大分子前药的药物动力学,这方面的研究目前尽管还处于初期,但科学家已经大体了解了其在体内吸收、散布、代谢和排泄的全进程。

关于小分子药物来讲,在体内要紧以被动扩散的方式进行转运;而大分子前药那么不同,尽管也经被动扩散的方式使释放的活性药物转运进入细胞,但要紧仍是通过胞吞作用使其转运到靶细胞。

图2 是大分子前药中原药转运线路图。

大分子前药经细胞内吞作用进入细胞,再经溶酶体水说明放出活性药物成份。

设计大分子前药需要合理地选择大分子载体和活性药物,另外,还需采纳正确的连接方式。

大分子载体应具有以下大体条件［4，5］ :具有可生物降解性;毒性小、无免疫原性;可不能在体内积存;有适合的功能基与小分子药连接;能维持药物的原先性质和能够在目标部位释放出原药,即应具有靶向性。

非生物降解的大分子骨架上通常都含有碳碳键、醚键和其他不被酶解的化学键;可生物降解的大分子包括多肽、多糖、蛋白质和一些像聚酯那样的可化学降解的聚合物。

在选择小分
子药物时,要考虑活性药物的利用剂量,剂量小,可减少大分子载体的负载,
即药物连接到载体的取代度能够降低,从而减少合成难度。

另外,活性药物必需性质稳固,而且具有可用于连接的官能团。

一样来讲,大分子前药的合成是通过共价键使小分子药物直接或通过连接基连接到适合的大分子主链上,形成大分子前药,为了使大分子前药在体内能够将原药缓慢释放出来,连接大分子主链与药物的共价键应该具有必然的稳固性和可水解性［6，7］。

用于小分子药物和大分子主链连接的功能基要紧包括氨基、羧基、羟基,关于蛋白类化合物也可用巯基等。

大分子载体和药物的连接反映条件必需温和,以避免对药物分子的生物活性产生阻碍。

本文按载体的类型进行分类，综述了含5FU的大分子前体药物的进展现状。

1 聚乙烯基衍生物类
最先应用于抗肿瘤药物的高分子载体是聚乙烯和聚丙烯类的聚合物。

侧链悬挂5FU 的聚乙烯醇、聚丙烯腈和聚丙烯酸等可水溶的高分子都是其中的典型代表［8］。

最近几年来，Kondo 等［9］将5FU 的甲基丙烯酸衍生物与乳糖混合均匀，然后进行机械化学固态聚合反映制备5FU 的大分子前物。

该反映进程在干燥状态下进行，所得粉末状的产物不需要任何后处置程序，此方式制得的高分子药物的分子量散布窄，药物在乳糖细粉中分散均匀，而传统溶液聚合法与机械混合法全然达不到这种成效。

而且，该类前体药物的释药速度能够操纵［9，10］。

大分子药物在生理条件下能缓慢释放出小分
子抗肿瘤药物，发挥其抗肿瘤活性，而且不良反映明显减少。

总之，以该法制备5FU 的高分子药物，既便于操作，又利于操纵高分子药物的剂量，减少以后临床应用研究中的不平安因素。

2 聚磷酸酯类
由于生物体内存在多种磷酸酯和聚磷酸酯，如甘油酸酯、磷壁质酸、核酸等，因此聚磷酸酯作为高分子载药材料具有良好的生物相容性；另外，肿瘤细胞中的磷酰胺酶和磷酸酯酶的活性比正常细胞中的高，因此用磷酰胺作为抗癌药物的载体可能提高其对肿瘤细胞的选择性［11］。

罗毅等［12］通过L赖氨酸（N15氟尿嘧啶）烷基酯双盐酸盐与二氯磷酸乙酯、二氯膦甲酸乙酯与二氯膦乙酸乙酯共聚，合成了3 类共12 种侧链含5氟尿嘧啶的聚磷酰胺。

该类聚磷酰胺前体药降解后能释放出5FU、5FU 的氨基酸衍生物、膦乙酸甲酯和膦乙酸乙酯。

后二者能与5FU 发挥协同医治的作用，另外，主链中的氨基酸种类也能阻碍抗肿瘤活性。

他们将5FU与无水K2CO3 在DMF中反映, 形成5FU的双钾盐, 随即加入端双氯有机化合物, 进行缩聚反映。

动物实验显示出: 含5FU聚合物的毒性大为降低, 吸收半衰期及排除半衰期大为延长,但抗肿瘤活性结果却有不同: 部份聚合物的抗肿瘤活性降低, 这可能是5FU 从聚合体上释放的速度过慢,达不到足够的血药浓度所致;而另外一些聚合物那么能显示出较高的抗肿瘤活性,如聚酯、聚磷酸酯等。

鉴于肿瘤细胞中磷酸酯酶和磷酰胺酶的含量比正常细胞高, 为提高选择性, 并适应临床剂型选择的需要, 在合成脂溶性高分子药物的基础上, 又进一步合
成了主链中含5FU的水溶性的聚磷酸酯［13］
3 甲壳胺类
甲壳胺不但具有专门好的生物相容性，还具有必然的抗肿瘤作用和抗细菌作用，可选择性地与肿瘤细胞结合，抑制其生长。

因此，甲壳胺等多糖也常被选作抗癌药物的载体。

杨福顺［14］以不同分子量的甲壳胺为载体，制备了一系列侧链含5FU 的大分子前体药物。

结果说明：该类前体药物在碱性介质中的释药速度较快，37 ℃时的释药速度大于20 ℃时的释药速度，各载药体对艾氏腹水癌细胞均有不同程度的抑制作用，但分子量较低的甲壳胺载药体抑瘤活性较强；李天锡［15］从昆虫宽跗陇马陆中提取分离取得壳聚糖，并合成了壳聚糖结合5FU 的大分子前体药，其抗癌成效明显，不良反映小。

李和平［16］等以溴乙酰化壳聚糖与5FU反映合成了控释型5
FU高分子前药，其载药率为16.4%，在pH7.2 磷酸盐缓冲溶液中，1 个月的积存释药量约占总含药量的68%，表现出明显的缓释成效。

4 聚氨基酸和肽类
由于正常细胞和癌细胞在氨基酸的代谢和酶的活性方面存在一些不同，因此能够选用氨基酸和肽类作抗癌药物的载体。

聚氨基酸类高分子对生物体无不良反映及免疫原性，具有良好的生物相容性，并可通过体内的水解或酶解反映最终被降解为小分子的氨基酸，被人体吸收或排出体外。

由于多肽存在免疫原性问题，因此作为药物载体的聚氨基酸主若是简单的均聚氨基酸或短肽。

聚氨基酸侧链的一些活性反映基团（如羟基、氨基和羧基等）能与某些小分子药物键合，制
得的前体药物具有生物可降解性缓和控释功能。

张静夏等［17］合成的5氟尿嘧啶聚［N(2羟乙基)L谷酰胺］(5FU PHEG)在pH7.2 的磷酸盐介质中42 d内积存释药量为57.53%，具有明显的缓释性。

朱卡琳等［18］合成的5氟尿嘧啶聚α，β（2羟乙基）DL天冬酰胺(PHEA)在兔体内有良好的控释性能，能较好地维持血药浓度。

Akic 等［19］将聚γ谷氨酸［poly(γglutamic acid)］(γPGA)与5FU 连接，取得高分子前药γ聚（α羟甲基5氟尿嘧啶谷氨酸酯）［γpoly(hydroxymethyl5 FU glutamate)(γPFUG)］，该前体药物在7 d 内降解完全，5 FU 在3 d内完全释放。

5 聚乙二醇(PEG)类
PEG是一种低毒、稳固、水溶和生物相容性好的聚合物,与水溶性差的药物结合能改善其水溶性和体内外动力学行为。

例如,PEG 和5FU通太短肽链相连的产物PEG Gly Phe Gly Gly
FU 在介质中的释放速度较慢，其毒性也小于5FU单体。

动物实验说明，它能使荷C26 癌细胞的小鼠存活时刻延长［20，21］。

胡喜钢等［22］以磺胺嘧啶引发环氧乙烷开环聚合反映制得端基含磺胺嘧啶的PEG,用153Sm 、99Tc 标记后，进行体内散布实验，发觉该交联物在鼠Sarcoma180 肿瘤中富集，在肿瘤部位的浓度同在肝、心、肾、肌肉、血及骨骼中的浓度比为(2.3～10.0)∶1.0，这说明磺胺嘧啶引入高分子PEG后，磺胺嘧啶的亲肿瘤特性仍然存在，而在PEG 的另一端连入5FU，取得高分子药schSFPEG5FU，能够使5FU 肿
瘤的靶向性增强。

常军等［23］采纳氯乙酸与不同分子量的聚乙二醇进行酯化反映取得氯乙酸聚乙二醇酯，由于酯中的α氯具有良好的反映活性，将它与5FU结合制备了不同分子量的高分子前药。

产物的体外降解实验说明，该产物具有长效缓释的功效，其中PEG(2000) 5FU 的载药量为18.6%，随着聚乙二醇分子量的增加，产物水溶性提高，当聚乙二醇相对分子质量为2 000 时，产物水解速度最大。

6 其他
一些大分子载体与肿瘤细胞表面的某些受体有特殊的亲和作用，这使得其靶向增强。

若是抗癌药物与此类大分子结合，药物就会被输送到相应的靶向部位。

例如，利用半乳糖残基与肝细胞的特殊亲和性，将5FU 连接于聚半乳糖胺上，实现其肝靶向给药的目的。

Ohya 等［24］合成了侧链含5FU和半乳糖胺的聚α苹果酸，动物实验说明该聚合物抗小鼠P388 白血病成效明显，毒性也明显降低。

尽管5FU 与高分子载体结合后，具有缓释、长效、毒副作用小等特点，乃至有的还具有靶向给药的优势，但至今仍未有此类药物的产品用于临床。

要紧问题是非降解性聚合体在体内难以排除；不能保证小分子药物的血药浓度；另外，该类大分子前药的体内散布还需在器官、组织、细胞及亚细胞水平上进行深切的药动学研究。

尔后，大分子前体药的研究重点在于寻觅生物相容性更好、选择性更强、医治成效更佳、血药浓度可控的载药体系和深切研究其在体内药效药动学方面的性质。

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