降压药的大剂量使用从指南推荐到循证应用

图 ２ 《中国高压防治指南２０１０》推荐治疗流程图
２ 药 物 加 量 为 指 南 推 荐 阶梯治 疗 的 原 则 是 第 一 阶 梯 药 无 效 时 首 先 加
量［４］，仍不足以 控 制 血 压 时 加 第 二 阶 梯 药 或 换 用 第 二 种 药 ，尽 量 做 到 １ 片 药／ｄ。２０ 世 纪 ８０ 年 代 以 来 由 于 新 药的出现和临 床 试 验 显 示 联 合 治 疗 降 压 效 果 明 显，不 良反应少，近年联合治疗渐渐取代了阶梯 治 疗，但 对 于 难治性高血压 大 剂 量 药 物 仍 是 需 要 的。《中 国 高 血 压 防 治 指 南 ２０１０》中 指 出 患 者 可 开 始 给 予 小 剂 量 降 压 药［８］，对 大 多 数 非 重 症 或 急 症 高 血 压 患 者，经 ２～４ 周 后，如 疗 效 不 明 显，而 不 良 反 应 少 或 可 耐 受，可 增 加 剂 量，其治疗流 程 图 见 图 ２。２０１３ 年 欧 洲 心 脏 病 学 会 及 欧洲高血压学 会 推 出 的 欧 洲 高 血 压 治 疗 指 南 提 到，初 始单药治疗或 两 药 联 合 治 疗 时，如 果 必 要 可 增 加 剂 量 以实现目 标 血 压 。 ［９］ 譬 如 初 始 治 疗 轻 中 度 高 血 压，推 荐使用一种低 剂 量 降 压 药，目 的 是 可 以 尽 量 避 免 不 良 事件发生，若治疗后血压不达标，可增加初 始 药 物 的 剂 量。２０１３年欧洲高血 压 指 南 治 疗 流 程 图 显 示，初 始 单 药或联合治疗 若 未 控 制 血 压 时，其 中 一 种 方 案 是 增 加 单个或联合治 疗 的 药 物 剂 量 至 足 量，而 不 再 单 纯 强 调 增加另一种药，且相比以往指南，选择初始 药 物 时 不 再 强调低剂量 治 疗，治 疗 流 程 图 见 图 ３。２０１４ 年 美 国 成 人高血压循证 管 理 指 南，严 格 采 纳 早 年 临 床 试 验 的 治 疗 经 验 ，因 此 强 调 了 药 物 加 量 的 策 略 ［１０］，并 强 调 高 血 压
药物降压不达标的主要原因之一在于药物剂量的 选择 。 ［５］ 在临床实践中药物剂 量 往 往 低 于 最 大 剂 量 或 临床试 验 中 所 用 剂 量，例 如 ２００４ 年 发 布 的，对 于 长 效 钙拮抗剂在冠状动脉性心脏病（冠心病）治疗领 域 的 具
有里程碑意义的硝苯地平控释片治疗冠心病国际临床 研 究 （ａ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｒｉａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ ｏｕｔｃｏｍｅ ｗｉｔｈ ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ， ＡＣＴＩＯＮ）［６］，其中 ６０％ 的 患 者 服 用 硝 苯 地 平 控 释 片 ６０ｍｇ，证实了长效钙拮抗剂治疗稳定型心绞痛 时 不仅 可缓解症状，还 能 为 患 者 带 来 进 一 步 临 床 益 处。 在 缬 沙 坦 心 力 衰 竭 治 疗 研 究 （ｔｈｅ ｖａｌｓａｒｔａｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｔｒｉ－ ａｌ，Ｖａｌ－ＨｅＦＴ）中［７］，缬 沙 坦 显 著 降 低 了 心 力 衰 竭 患 者 的临床 终 点 事 件，所 使 用 的 靶 剂 量 为 ３２０ ｍｇ／ｄ。 因 此，在降压药选择方面，不仅根据患者特点 选 择 合 适 的 降压药物种类，而且需要考虑药物效能，选 择 正 确 的 剂 量以期达到 降 压 达 标 及 ２４ｈ 均 匀 降 压。 如 何 选 择 正 确的剂量，降 压 药 的 剂 量 － 效 应 曲 线 可 以 作 为 参 考。 具有线性剂量－效应曲线的代表降压药有钙拮抗剂、
明显剂量依 赖 性。 有 研 究 显 示，钙 拮 抗 剂 单 药 治 疗 降 压幅度随剂量增加而增大 。 ［１１］ 对于血压明显升高及高 危高血压患者，指南推荐优 先 选 择 联 合 治 疗［９］，实 际 上 大多数 患者 需 要联 合 两 种或 更 多 药 物 以 控 制 血 压。
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中 华 高 血 压 杂 志 ２０１５ 年 １ 月 第 ２３ 卷 第 １ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１５，Ｖｏｌ．２３ Ｎｏ．１
尽量降低，以利尿剂或β受体 阻 滞 剂 为 第 一 阶 梯 药；分 别以β受 体 阻 滞 剂、利 血 平、甲 基 多 巴、肼 屈 嗪 和 利 尿 剂作为第二阶 梯 药；又 分 别 以 肼 屈 嗪 和 利 尿 剂 作 为 第 三阶梯药；而共用胍乙 啶、二 甲 苄 胍（ｂｅｔａｎｉｄｉｎｅ）或 ｄｅ－ ｂｒｉｓｏｇｕｅｉｎｅ、长压定为第 四 阶 梯 药。 在 过 去 的 几 十 年， 由于利 尿 剂 与 β受 体 阻 滞 剂 存 在 生 化 不 良 反 应，引 起 许多争议，故１９８５年经专家评议提出较 灵 活 的 新 阶 梯 治疗方案，医生可 选 利 尿 剂、β受 体 阻 滞 剂、钙 拮 抗 剂、 肾 素 血 管 紧 张 素 系 统 （ｒｅｎｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ） 阻断剂中任何 一 种 药 物 作 为 第 一 阶 梯 药，均 自 小 剂 量 开始，直至剂量 加 到 超 出 剂 量 反 应 曲 线 或 出 现 不 良 反 应为止，此时又 可 转 移 到 另 一 种 阶 梯 药 或 减 少 第 １ 种 药的剂量而加用另一药。
治疗的主要目 标 是 降 压 达 标 并 维 持 血 压 达 标；同 时 强 调若患者在治疗 开 始 １ 月 内 血 压 不 达 标，需 要 调 整 治 疗方案，增加初 始 药 物 的 剂 量 或 加 用 第 二 种 降 压 药 直 至血压达标，治疗流 程 图 见 图 ４。 因 此，药 物 加 量 是 目 前国内外高血压指南一致推荐的一种用药方法。
高血压是心血管系统最常见疾病之 一，实 践 证 明， 或多种药联 合 治 疗，尽 量 使 血 压 控 制 在 正 常 范 围。 重 降低高血压患 者 的 血 压 水 平，可 明 显 减 少 脑 卒 中 及 心 度的慢性高血压患者，由于小动脉系统产 生 形 态 变 化，
脏病事件，改 善 患 者 生 存 质 量。 但 目 前 我 国 高 血 压 患 周围阻力不能降低太多，尽管血压不能降 至 正 常，也 应
通 信 作 者 ：刘 力 生 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｌｓｈ＿０７２３＠１２６．ｃｏｍ
利尿剂 及 β受 体 阻 滞 剂，此 类 药 小 剂 量 可 以 作 为 初 始 剂量，若小剂量不达标，剂量加倍可取得更 大 的 治 疗 效
中 华 高 血 压 杂 志 ２０１５ 年 １ 月 第 ２３ 卷 第 １ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１５，Ｖｏｌ．２３ Ｎｏ．１
注：Ａ：线性剂量－效应曲线，此类药降压幅度 随 剂 量 增 大 而 增 加，且降压效果持续２４ｈ，可 根 据 需 要 选 择 不 同 剂 量；Ｂ：非 线 性 剂 量－效应曲线，此类药低剂量与高 剂 量 血 压 降 幅 一 致，不 同 在 于 降 压效果的持续时间。
图 １ 降压药的剂量－效应曲线
注 ：ＡＣＥＩ：血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 ；ＡＲＢ：血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗剂。Ａ：ＡＣＥＩ／ＡＲＢ；Ｂ：β受 体 阻 滞 剂；Ｃ：钙 拮 抗 剂；Ｄ：噻 嗪 类 利 尿 剂 ；α：α受 体 阻 滞 剂 ；Ｆ：低 剂 量 固 定 复 方 制 剂 。
图 ３ ２０１３欧洲高血压治疗指南推荐治疗流程图
注 ：ＡＣＥＩ：血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 ；ＡＲＢ：血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗剂。 图 ４ ２０１４年美国成人高血压循证管理指南推荐管理流程图
３ 药 物 加 量 是 提 高 血 压 达 标 率 的 重 要 途 径 之 一 具有线性剂 量 － 效 应 曲 线 的 降 压 药，降 压 效 果 有
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果，见图１Ａ。非线性剂量－效应曲线代表降 压 药 有 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 （ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎ－ ｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＣＥＩ）及 部 分 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂 （ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒ，ＡＲＢ），此 类 药 大 剂 量 可 以增加降压持续时间，但不能增加降压幅度，见图 １Ｂ。 因此，选择正确 的 降 压 药 剂 量 是 提 高 血 压 达 标 率 的 一 种途 径，例 如 钙 拮 抗 剂 有 较 明 显 的 线 性 剂 量 － 效 应 曲线。
ＣＨＩＮＡ ＳＴＡＴＵＳ 调 查 显 示，５４．１％ 高 血 压 患 者 接 受 ≥２种药治疗［１］，但 血 压 达 标 率 仍 非 常 低，尤 其 是 有 合
者血压达标率水平 偏 低，２０１０ 年 发 表 的 中 国 门 诊 高 血 压患者治疗现 状 登 记 研 究（ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａ－ ｔｉｅｎｔｓ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒａｔｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ Ｃｈｉｎａ，ＣＨＩＮＡ ＳＴＡＴＵＳ）［１］，调 查 ２２ 个 城 市 ９２ 家 三 甲医院５０８６例高血压患 者，１、２、３ 级 高 血 压 的 达 标 率 分 别 为 ３７．３％、３２．６％ 及 ２６．５％，总 达 标 率 仅 为 ３０．６％。２０１３ 年 发 表 的 中 国 社 区 降 压 药 使 用 分 析 中［２］，调查８个 省 共 计１０００个 社 区 卫 生 服 务 中 心 的 高 血压患者２４９ ８３０例，使用 １ 种 降 压 药 即 单 药 治 疗 的 血 压达标率为２７．７％，使 用 多 种 降 压 药 即 联 合 治 疗 的 血 压 达 标 率 为 ２４．１％ ，总 达 标 率 仅 为 ２５．４％ 。２０１４ 年 发 表的中国高血压流行病学 调 查［３］，采 用 多 级、分 层 抽 样 的方法，涉及５０ １７１例患者，高血压患病率为 ２９．６％， 控制率 仅 为 ９．３％，低 于 美 国 ２００３－２００４ 年 调 查 的 控 制率３３．１％。因此，提 高 血 压 的 达 标 率 是 高 血 压 治 疗 的首要目标。