保健食品毒理学评价程序(征求意见稿)
保健食品的毒理与功能学检验及评价
骨髓细胞微核试验
观察及评价指标： 每只动物计数1000个嗜多染红细胞 ，记录含有微核的细 胞数，并计算微核千分率。同时观察嗜多染红细胞与成 熟红细胞的比例。 结果评价： 受试物组与对照组微核率相比，增高呈剂量反应关系并 有统计学意义，试验结果为阳性。
哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验
目的：检测受试物对整体动物骨髓细胞染色体畸变的致 突变性，以评价其致突变的可能性。 原理：当受试物作用于细胞周期G1期和S期时，可诱发 染色体型畸变，而作用于G2期时则诱发染色体单体型畸 变。给动物腹腔注射秋水仙素，抑制细胞分裂时纺锤体 的形成，增加中期分裂相细胞的比例，并使染色体丝缩 短、分散，轮廓清晰。在显微镜下便可观察染色体数目 和形态。
急性经口毒性试验
目的：测定LD50，毒性分级。了解毒性强度、性质和可能的靶 器官，为进一步的毒性试验提供剂量和观察指标的选择依据。 原理： 急性毒性：经口一次性、24h内多次给予，短时间内的毒性反 应。致死剂量通常用半数致死剂量LD50表示。 急性联合毒性：两种或两种以上的受试物，可能发生拮抗、相 加或协同的联合方式，可以根据一定的公式计算和判定标准来 确定这三种不同的作用。
中国保健食品简介
第二部分
保健食品安全性毒理学 检验及评价
主要内容
检验评价依据 审评基本要求 选择毒理学试验的基本原则 实验动物的选择 样品的预处理原则 毒理学试验项目要点介绍 毒理学安全性评价时应考虑的问题 审评结论的判定
毒性及功能检验评价依据
2019年3月卫生部《保健食品的管理方法》
将功能学、毒理学、功效成分及卫生指标检验评价方法三者合一
审评的基本要求
1. 配方 原（辅）料、用量、理化性质
2. 剂量 食用方法及用量
保健食品功能学评价程序和检验方法
保健食品功能学评价程序和检验方法（1996年7月18日卫监发［1996］38号发布，自发布之日起实行1.主题内容和适用范围本程序和检验方法规定了评价食品保健作用的统一程序和检验方法。
本程序和检验方法适用于评价食品的免疫调节、延缓衰老、改善记忆、促进生长发育、抗疲劳、减肥、耐缺氧、抗辐射、抗突变、抑制肿瘤、调节血脂、改善性功能等作用。
本程序和检验方法规定了评价食品保健作用的人体试食试验规程。
2.进行食品保健作用评价的基本要求2.1对受试物的要求2.1.1提供受试物的物理、化学性质（包括化学结构、纯度、稳定性等）等有关资料。
2.1.2受试物必须是规格化的产品，即符合既定的生产工艺、配方及质量标准。
2.1.3提供受试物安全性毒理学评价的资料，受试物必须是已经过食品安全性毒理学评价确认为安全的物质。
2.2对实验动物的要求2.2.1根据各种试验的具体要求，合理选择实验动物。
常用大鼠和小鼠，品系不限，推荐使用近交系动物。
2.2.2 动物的性别不限，可根据试验需要进行选择。
动物的数量的要求为小鼠每组至少10只（单一性别），大鼠每组至少8只（单一性别）。
动物的年龄可根据具体试验需要而定。
2.2.3 动物应达到二级实验动物的要求。
2.3 给受试物的剂量及时间2.3.1 各种试验至少应设3个剂量组，1个对照组，必要时可设阳性对照组。
剂量选择应合理，尽可能找出最低有效剂量。
在3个剂量组中，其中一个剂量应相当于人推荐摄入量的5－10倍左右。
2.3.2 给受试物的时间应根据具体试验而定，原则上至少1个月。
3.试验项目、试验原则及结果判定3.1 免疫调节作用3.1.1 试验项目3.1.1.1.1 脏器/体重比值胸腺/体重比值脾脏/体重比值3.1.1.1.2 细胞免疫功能测定小鼠脾淋巴细胞转化实验迟发型变态反应3.1.1.1.3 体液免疫功能测定抗体生成细胞检测血清溶血素测定3.1.1.1.4 单核－巨噬细胞功能测定小鼠碳廓清试验小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验3.1.1.1.5 N细胞活性测定3.1.1.2 人体试食试验3.1.1.2.1 细胞免疫功能测定外周血淋巴细胞转化试验3.1.1.2.2 体液免疫功能试验单向免疫扩散法测定IgG、IgA、IgM3.1.1.2.3 非特异性免疫功能测定吞噬与杀菌试验3.1.1.2.4 N细胞活性测定3.1.2 试验原则要求选择一组能够全面反映免疫系统各方面功能的试验，其中细胞免疫、体液免疫、单核－巨噬细胞功能三个方面至少各选择1种试验，在确保安全的前提下尽可能进行人体试食试验。
保健食品注册检验机构资格认定规范(征求意见稿)
保健食品注册检验机构资格认定规范（征求意见稿）第一章总则第一条为规范保健食品注册检验机构的资格认定工作，依据《保健食品注册检验机构资格认定管理办法》（以下称《认定管理办法》），制定本规范。
第二条本规范适用于保健食品注册检验机构（以下称注册检验机构）资格认定工作。
本办法所称注册检验机构是指经国家食品药品监督管理局资格认定，承担保健食品注册检验、产品质量复核检验（以下分别称注册检验、复核检验）工作，并出具保健食品注册检验、复核检验报告（以下均称检验报告）的检验机构。
第三条本规范包括注册检验机构的资格认定条件、认定程序及相关要求。
第二章认定条件第四条注册检验机构应当具备《认定管理办法》第八条的基本条件，同时根据注册检验类别的不同具备承担相应检验项目（见表1）的能力。
（一）安全性毒理学试验应当至少具备急性毒性试验、Ames试验、骨髓细胞微核试验、哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验、小鼠精子畸形试验、睾丸染色体畸变试验、30天喂养试验、致畸试验、90天喂养试验9个项目的能力。
（二）功能学动物试验应当至少具备5个项目的能力。
（三）功能学人体试食试验应当至少具备4个项目的能力。
（四）功效成分或标志性成分检测应当至少具备维生素矿物质部分80%以上项目、原料或功能相关的标志性成分部分70%以上项目和微生物部分全部项目的能力。
（五）卫生学、稳定性试验应当至少具备理化部分90%以上项目和微生物部分全部项目的能力。
（六）国家食品药品监督管理局规定的其他项目。
第五条检验项目原则上不能分包，确因特殊情况需要分包的，申请时应予注明。
分包项目不超过申请项目总数的5％，其中安全性毒理学试验、功能学动物试验、功能学人体试食试验分包项目分别不得超过1项。
除功效成分或标志性成分检测、卫生学、稳定性试验外，其他试验不得以项目为单位向外分包。
被分包方应当是国家食品药品监督管理局认定的具有相应能力的注册检验机构。
第六条注册检验机构应当具有与检验项目及检验能力相适应的仪器设备（见表2）和标准物质，配备率达95%以上，并保证运行良好，有完整的仪器设备档案。
食品安全国家标准食品安全性毒理学评价程序征求意见稿
文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.食品安全国家标准食品安全性毒理学评价程序（征求意见稿）中华人民共和国卫生部发布前言本标准代替GB 15193.1—2003《食品安全性毒理学评价程序》。
本标准与GB15193.1－2003相比，主要修改如下：——修订“范围”中受试物的具体内容：“本标准适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中所涉及的可能对健康造成危害的化学、生物和物理因素的安全性，检验对象包括食品及其原料、食品添加剂、新资源食品、辐照食品、食品相关产品(用于食品的包装材料、容器、洗涤剂、消毒剂和用于食品生产经营的工具、设备)以及食品污染物。
”；——在“术语”中增加“用于食品的包装材料和容器”、“用于食品的的洗涤剂和消毒剂”和“食品污染物”；——将“食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容”改为“食品安全性毒理学评价试验内容”，删去四个阶段的划分。
急性毒性试验增加“限量法（Limit test）、上-下法（Up-down Procedure）”，遗传毒性试验删除“小鼠精子畸变试验”，增加“体外哺乳动物染色体畸变试验”并明确了试验组合，将“30天和90天喂养试验”改为“28天经口毒性试验”和“90天经口毒性试验”，将“繁殖试验”改为“生殖毒性试验”，增加“生殖发育毒性试验”，将“代谢试验”改为“毒物动力学试验”；——在“对不同受试物选择毒性试验的原则”中：细化“新资源食品”、“用于食品的包装材料和容器”，“用于食品的的洗涤剂和消毒剂”的原则，修改兽药残留的参照方法；——在“毒理学试验的目的”中：将“亚慢性毒性试验——90天喂养试验，繁殖试验”分成两条：“90天喂养试验”和“生殖毒性试验”；——在“进行食品安全性评价时需要考虑的因素”中：将“试验指标的统计学意义和生物学意义”和“生理作用与毒性作用”合并改为“试验指标的统计学意义、生物学意义和毒理学意义”；将“人的可能摄入量”改为“特殊人群和敏感人群”；“安全系数”改为“不确定系数”。
食品毒理学评价与食品安全性
三．毒性参数和安全限值
7. 安全限值 (1) 每日容许摄入量 (acceptable daily intake， ADI) 是以体重表达的每日容许摄入量，以此 量终生摄入无可测量的健康危险性(标准人为 60kg)。
(2) 可耐受摄入量 (tolerable intake，TI) 是 由 IPCS( 国际化学品安全规划署 ) 提出的，是 指没有可估计的有害健康的危险性对一种物 质终生摄入的容许量。
0-40 0-5 0-0.3
0.06 0.2-1 0.2
面粉熟化,增白 食品防腐 早餐谷类食品
31
五．食品添加剂的使用限量与 相关参数
注：食品添加剂在食品中的最大使用量
一般是依据JECFA推荐的“丹麦预算法 (DBM)”来推算的,这种方法目前已被世 界各国公认和采用,即: 食品添加剂的最大使用量=40×ADI
最大无作用量（MNL） 100到500
ADI
30
五．食品添加剂的使用限量与 相关参数
1）几种常见的食品添加剂的ADI值见表1
品名 六偏磷酸钠 磷酸二氢钙
ADI mg/kg 最大使用量 用途 g/kg 0-70 0-70 5.0 4.0 方便面 面包,馒头,饼干
过氧化苯甲酰 苯甲酸
二丁羟基甲苯 (BHT)
18
三．毒性参数和安全限值
1、半数致死量(median lethal dose，LD50) 2 、 绝 对 致 死 剂 量 （ absolute lethal dose， LD100） 3、最小致死剂量（minimal lethal dose，MLD 或MLC或LD01） 4、最大耐受剂量（ maximal tolerance dose， MTD或LD0或LC0） 5、最小有作用剂量 (minimal effective dose) 或称阈剂量或阈浓度 6、最大无作用剂量(maximal no-effective dose)
国家食品药品监督管理局关于印发保健食品技术审评要点的通知
国家食品药品监督管理局关于印发保健食品技术审评要点的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2011.05.17•【文号】国食药监许[2011]210号•【施行日期】2011.05.17•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】失效•【主题分类】健康促进,食品安全正文国家食品药品监督管理局关于印发保健食品技术审评要点的通知（国食药监许[2011]210号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），有关单位：为规范保健食品技术审评工作，保证保健食品行政许可公开、公平、公正，依据《保健食品注册管理办法（试行）》等有关规定，国家食品药品监督管理局制定了《保健食品技术审评要点》，现予印发，请遵照执行。
国家食品药品监督管理局二○一一年五月十七日保健食品技术审评要点第一章总则第一条为规范保健食品技术审评工作，保证保健食品行政许可公开、公平、公正，制定本技术审评要点。
第二条本技术审评要点适用于保健食品产品注册技术审评工作。
第三条保健食品技术审评工作应符合《保健食品注册管理办法（试行）》及相关的法律法规、标准规范的要求，依据有关规定，按照风险评估原则进行。
第四条以补充维生素、矿物质为目的的营养素补充剂按照保健食品进行管理并开展技术审评工作。
第二章技术审评要点第五条申报资料应当真实、合法，其内容及形式应符合保健食品申报受理规定的要求。
第六条研发报告应当是产品整体研发思路和过程的反映，应当详细阐述研发思路，包括保健功能的筛选、剂型选择、工艺路线设计及工艺参数确定过程。
应从市场需求状况、立项理论依据、原辅料及用量、保健功能、适宜人群与不适应人群的选择等方面，对配方进行综合筛选，筛选方法应当科学，依据应当充分，结果应当可靠。
产品剂型选择、工艺路线设计及工艺参数确定应当科学、合理，中试生产验证数据及自检报告应当完整、规范，符合法律法规、技术规范等有关要求，并与申报资料中相关内容相符。
保健食品检验程序及注意事项
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功效成分/标志性成 分
栀子苷
天麻素
氨基酸、钙
褪黑素，产品原料 （褪黑素）需提供 原料纯度证明并检 测
应根据产品适用的方法学范围选择国家、 地方、行业、企业材料，以及国际上权威 分析方法
可选用卫生部《保健食品检验与评价技术 规范（2003年版）》、王光亚主编的《保 健食品功能成分检测方法》、《中华人民 共和国药典》中的高效液相色谱法。
50g～100g/50ml～
－
4.5
100ml
100g～200g/100ml～
4.5
－
200ml
200g～
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检验时限
120天 120天
33天 33天
目前允许申报功能有27种。
27种功能以外的功能，需要申请者提供相 关技术资料后，向有关管理部门提出申请 ，接受技术评审，报管理部门批准。
What is 城市轨道交通 urban rail transport
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对辐射危害有辅助保护功能 提高缺氧耐受力 缓解体力疲劳 改善生长发育 辅助改善记忆 增强免疫力功能 辅助降血糖 通便 对胃粘膜损伤有辅助保护功能 化学性肝损伤有辅助保护功能 清咽 缓解视疲劳 辅助降血压 增加骨密度
What is 城市轨道交通 urban rail transport
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益生菌类产品：需浓缩时，应送经低温干 燥浓缩的浓缩液，并提供加盖公章的证明 。
含大豆蛋白、乳清蛋白产品：应送30天喂 养用量的去大豆蛋白、乳清蛋白样品。
高膨胀度产品：送样时应说明样品膨胀系 数，并提供加盖公章的证明。
0.3 15
0.4
5 保健饮料类 6 乳酸饮料类
保健食品检验程序及相关规定
动 物 实 验
人 体 实 验
检验报告 客户接受报告
试 验 检 验 需 要 提 供 的 资 料
产品配方 质量标准 工艺
相关资料（研发报告，功能评价、 检验方法，标准品等） 提供样品或配合抽取检验用样品
保 健 食 品 检 验 的 要 求
保健食品安全性毒理学评价程 序和检验方法规范的要求 保健食品功能评价程序和检验 方法规范的要求 人体试食试验规程的要求 保健食品功效成分及卫生指标 检验规范的要求
确定的检验机构应当按照保健 食品检验与评价技术规范及其 他有关部门颁布的检验与评价 方法进行试验和检验。
在规定和约定的时限内出具检 验报告。 申报的功能不在27种范围内， 还应对其功能学检验及评价方 法及试验结果进行验证，出具 试验报告。
检 验 机 构 的 相 关 规 定
确定的检验机构出具虚假试验
按照申报的质量
标准，对药监局 提供的申报样品 进行的全项目检 验。（注册申请后进行）
复 核 检 验
对申请人申报的
质量标准中功效 和标志性成分的 检测方法进行复 核的检验。
（注册申请后进行）
检 验 机 构 的 相 关 规 定
承担保健食品试验、
样品检验、复核检验 的机构由国家食品药 品管理局负责确定。
对 受 试 物 处 理 的 要 求
膨胀系数较高的受试物处理：受试 物的膨胀系影响动物给予剂量，以 此选择合理的给予方式（掺入饲 料）。
液体保健食品浓缩：采用不破坏有 效成分的方式，60~70º c减压浓缩或 冷冻干燥。
含乙醇的保健食品：超过动物最大 灌胃量，可浓缩。乙醇量用原酒基 调整。Ames和果蝇试验去除乙醇。
保健食品功能学评价程序和检验方法
保健食品功能学评价程序和检验方法1主题内容和适用范围本程序和检验方法规定了评价食品保健作用的统一程序和检验方法。
本程序和检验方法适用于评价食品的免疫调节、延缓衰老、改善记忆、促进生长发育、抗疲劳、减肥、耐缺氧、抗辐射、抗突变、抑制肿瘤、调节血脂、改善性功能等作用。
本程序和检验方法规定了评价食品保健作用的人体试食试验规程。
2进行食品保健作用评价的基本要求2.1对受试物的要求2.1.1提供受试物的物理、化学性质(包括化学结构、纯度、稳定性等)等有关资料。
2.1.2受试物必须是规格化的产品，即符合既定的生产工艺、配方及质量标准。
2.1.3提供受试物安全性毒理学评价的资料，受试物必须是已经过食品安全性毒理学评价确认为安全的物质。
2.2对实验动物的要求2.2.1根据各种试验的具体要求，合理选择实验动物。
常用大鼠和小鼠，品系不限，推荐使用近交系动物。
2.2.2动物的性别不限，可根据试验要进行选择。
动物的数量的要求为小鼠每组至少10只（单一性别），大鼠每组至少8只(单一性别)。
动物的年龄可根据具体试验要而定。
2.2.3动物应达到二级实验动物的要求。
2.3给受试物的剂量及时间2.3.1各种试验至少应设3个剂量组，1个对照组，必要时可设阳性对照组。
剂量选择应合理，尽可能找出最低有效剂量。
在3个剂量组中，其中一个剂量应相当于人推荐摄入量的5－10倍左右。
2.3.2给受试物的时间应根据具体试验而定，原则上至少1个月。
3试验项目、试验原则及结果判定3.1免疫调节作用3.1.1.1.1脏器/体重比值胸腺/体重比值脾脏/体重比值3.1.1.1.2细胞免疫功能测定小鼠脾淋巴细胞转化实验迟发型变态反应3.1.1.1.3体液免疫功能测定抗体生成细胞检测血清溶血素测定3.1.1.1.4单核－巨噬细胞功能测定小鼠碳廓清试验小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验3.1.1.1.5NK细胞活性测定3.1.1.2人体试食试验3.1.1.2.1细胞免疫功能测定外周血淋巴细胞转化试验3.1.1.2.2体液免疫功能试验单向免疫扩散法测定IgG、IgA、IgM 3.1.1.2.3非特异性免疫功能测定吞噬与杀菌试验3.1.1.2.4NK细胞活性测定要求选择一组能够全面反映免疫系统各方面功能的试验，其中细胞免疫、体液免疫入单核－巨噬细胞功能三个方面至少各选择1种试验，在确保安全的前提下尽可能进行人体试食试验。
食品毒理学评价程序及方法标准的清理建议
30天和90天喂养试验（GB15193.13-2003）
修订为食品安全国家标准《90天经口毒性试验》
13
致畸试验（GB15193.14-2003）
修订为食品安全国家标准《致畸试验》
14
繁殖试验（GB15193.15-2003）
修订为食品安全国家标准《生殖毒性试验》
15
代谢试验（GB15193.16-2003）
修订为食品安全国家标准《毒物动力学试验》
16
慢性毒性和致癌试验（GB15193.17-2003）
修订为食品安全国家标准《慢性毒性和致癌合并试验》
17
日容许摄入量（ADI）的制定（GB15193.18-2003）
修订为食品安全国家标准《健康指导值》
18
致突变物、致畸物和致癌物的处理方法(GB15193.19-2003）
食品毒理学评价程序及方法标准的清理建议
（征求意见稿）
序号
现行标准
清理建议
1
食品安全性毒理学评价程序(GB15193.1-2003)
修订为食品安全国家标准《食品安全性毒理学评价程序》
2
食品毒理学实验室操作规范(GB15193.2-2003)
修订为食品安全国家标准《食品毒理学实验室操作规范》
3
急性毒性试验（GB15193.3-2003）
修订为食品安全国家标准《哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验》
7
小鼠睾丸染色体畸变试验（GB15193.8-2003）
修订为食品安全国家标准《小鼠精原细胞/精母细胞染色体畸变试验》
8
显性致死试验（GB15193.9-2003）
修订为食品安全国家标准《啮齿动物显性致死试验》
9
非程序性DNA合成试验（GB15193.10-2003）
保健食品功能评价程序、检测方法及审查原则进展
中国（大陆）保健食品功能评价程序、检测方法及审查原则进展金宗濂生物活性物质与功能食品北京市重点实验室100083中国（大陆）“保健食品功能评价程序及检验方法”历史演变1996年7月18日（卫监发[1996]38号），卫生部公布《保健食品功能评价程序和检验方法》。
\规定了十二种保健功能统一评价程序，检验方法和结果判定规范，包括动物实验和人体试验规程两方面。
这十二项功能是：免疫调节、延缓衰老、改善记忆、促进生长发育、抗疲劳、减肥、调节血脂、耐缺氧、抗辐射、抗突变、抑制肿瘤及改善性功能。
中国（大陆）“保健食品功能评价程序及检验方法”历史演变1997年卫生部公布新受理十二项保健功能\它们是：调节血糖、改善胃肠道、改善睡眠、改善营养性贫血、对化学性肝损伤有一定保护作用、促进泌乳、改善视力、美容、促进排铅、清咽润喉、调节血压、改善骨质疏松。
中国（大陆）“保健食品功能评价程序及检验方法”历史演变1997年下半年，由卫生部原食检所牵头，全国31个检测机构组成协作组，对新十二项功能检测方法和结果判定进行研究和实践。
卫生部决定不再受理“改善性功能”和“辅助抑制肿瘤”两项功能。
中国（大陆）“保健食品功能评价程序及检验方法”历史演变2000年1月卫生部正式发文[卫法监发(2000) 20号]，公布了受理的22项保健功能，并宣布：\①同一配方保健食品的申报功能不超过2个；\②不再受理已获“保健食品批准证书”的保健食品增补功能的申请。
中国（大陆）“保健食品功能评价程序及检验方法”历史演变为了提高保健食品的产品的科技含量，提高审批门槛，2003年2月，卫生部又下文[卫法监发(2003)42号]发布《保健食品功能学评价程序与检验方法新规范》，该规范于2003年5月1日起执行。
保健食品功能评价程序与检验方法新规范（一）受理功能的名称改变受理保健功能22项27项取消括号，不受理抗突变。
新功能名称没变6项调整13项一项变多项8项取消1项保健食品功能评价程序与检验方法新规范6).对化学性肝损伤有辅助保护作用6).对化学性肝损伤有辅助保护作用5) *.改善营养性贫血5) *.改善营养性贫血4) *.减肥4) *.减肥3) *.促进泌乳3) *.促进泌乳2).改善睡眠2).改善睡眠1) *.促进排铅1)*.促进排铅1.功能名称不变（6项）原功能名称新功能名称保健食品功能评价程序与检验方法新规范19) *.改善骨质疏松19).增加骨密度18).促进生长发育18) **.改善生长发育17).抗疲劳17).缓解体力疲劳16).抗辐射16).对辐射危害有辅助保护功能15).耐缺氧15).提高缺氧耐受力14) *.调节血压14) *.辅助降血压13) *.清咽润喉13) *.清咽12) *.改善视力12) *.缓解视疲劳11) *.改善记忆11) *.辅助改善记忆10).延缓衰老10) **.抗氧化9) *.调节血糖9) *.辅助降血糖8).调节血脂8) **.辅助降血脂7).调节免疫7).增强免疫力2.调整功能名称（13项）原功能名称新功能名称保健食品功能评价程序与检验方法新规范22).抗突变4.取消功能一项27) *.对胃粘膜有辅助保护功能26) **.通便25) *.促进消化21).*改善胃肠道功能（*调节肠道菌群、*促进消化、润肠通便、*对胃粘膜有辅助保护作用）24) **.调节肠道菌群23) *.改善皮肤油份22) *.改善皮肤水分21) *.祛黄褐斑20)*.美容（祛痤疮、祛黄褐斑、改善皮肤水分、改善皮肤油份）20) *.祛痤疮3.一项功能名称分为多项功能名称（2项分为8项）原功能名称新功能名称注：*要做人体实验；**为新增的必做人体实验；保健食品功能评价程序与检验方法新规范（二）关于人体试食试验1、增加了人体试食试验的要求新规范增加了人体实验的要求。
保健食品毒理学安全性评价
• ①最大未观察到有害作用剂量小于或等于 人的可能摄入量的100 倍者表示毒性较强， 应放弃该受试物用于保健食品。 • ②最大未观察到有害作用剂量大于100 倍 而小于300 倍者，应进行慢性毒性试验。 • ③大于或等于300 倍者则不必进行慢性毒 性试验，可进行安全性评价。
6、慢性毒性和致癌试验
毒理学试验的目的
• 7、慢性毒性试验和致癌试验：了解经长期 接触受试物后出现的毒性作用以及致癌作 用；最后确定最大未观察到有害作用剂量 和致癌的可能性，为受试物能否应用于保 健食品的最终评价提供依据。
各项毒理学试验结果的判定
• 1、 急性毒性试验 • ① 如LD50 小于人的可能摄入量的100 倍，则放 弃该受试物用于保健食品。如LD50 大于或等于 100 倍者，则可考虑进入下一阶段毒理学试验。 • ②如动物未出现死亡的剂量大于或等于10g/kgBW （涵盖人体推荐量的100 倍），则可进入下一阶 段毒理学试验。 • ③对人体推荐量较大和其它一些特殊原料的保健 食品，按最大耐受量法最大给予剂量动物未出现 死亡，也可进入下一阶段毒理学试验。
• ⑴ 若根据有关文献资料及成分分析，未发现有毒 或毒性甚微不至构成对健康损害的物质，以及较 大数量人群有长期食用历史而未发现有害作用的 动植物及微生物等，可以先对该物质进行第一、 二阶段的毒性试验，经初步评价后，决定是否需 要进行下一阶段的毒性试验。 • （2）凡以已知的化学物质为原料，国际组织已对 其进行过系统的毒理学安全性评价，同时申请单 位又有资料证明我国产品的质量规格与国外产品 一致，则可将该化学物质先进行第一、二阶段毒 性试验。若试验结果与国外产品的结果一致，一 般不要求进行进一步的毒性试验，否则应进行第 三阶段毒性试验。
1、国内外均无食用历史的原料或成分作为保健食品 原料时，应对该原料或成分进行四个阶段的毒性 试验。
保健食品及其原料安全性毒理学检验与评价技术指导原则
保健食品及其原料安全性毒理学检验与评价技术指导原则1.依据本指导原则依据食品安全国家标准GB 15193系列标准制定。
2.范围本指导原则适用于保健食品及其原料的安全性毒理学的检验与评价。
3.受试物3.1受试物为保健食品或保健食品原料。
3.2 资料要求3.2.1应提供受试物的名称、性状、规格、批号、生产日期、保质期、保存条件、申请单位名称、生产企业名称、配方、生产工艺、质量标准、保健功能以及推荐摄入量等信息。
3.2.2受试物为保健食品原料时，应提供动物和植物类原料的产地和食用部位、微生物类原料的分类学地位和生物学特征、食用条件和方式、食用历史、食用人群等基本信息，以及其他有助于开展安全性评估的相关资料。
3.2.3原料为从动物、植物、微生物中分离的成分时，还需提供该成分的含量、理化特性和化学结构等资料。
3.2.4提供受试物的主要成分、功效成分/标志性成分及可能含有的有害成分的分析报告。
3.3 受试物的特殊要求3.3.1保健食品应提供包装完整的定型产品。
毒理学试验所用样品批号应与功能学试验所用样品批号一致，并且为卫生学试验所用三批样品之一（益生菌、奶制品等产品保质期短于整个试验周期的产品除外）。
根据技术审评意见要求补做试验的，若原批号样品已过保质期，可使用新批号的样品开展试验，但应提供新批号样品按产品技术要求检验的全项目检验报告。
3.3.2由于推荐量较大等原因不适合直接以定型产品进行试验时，可以对送检样品适当处理，如浓缩等。
为满足安全倍数要求，可去除部分至全部辅料，如去除辅料后仍未达到安全倍数要求，可部分去除已知安全的食品成分等。
应提供受试样品处理过程的说明和相应的证明文件，处理过程应与原保健食品的主要生产工艺步骤保持一致。
4.毒理学试验的主要项目依据食品安全国家标准GB 15193的相关评价程序和方法开展下列试验。
4.1急性经口毒性试验4.2遗传毒性试验：细菌回复突变试验，哺乳动物红细胞微核试验，哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验，小鼠精原细胞或精母细胞染色体畸变试验，体外哺乳类细胞HGPRT基因突变试验，体外哺乳类细胞TK基因突变试验，体外哺乳类细胞染色体畸变试验，啮齿类动物显性致死试验，体外哺乳类细胞DNA损伤修复（非程序性DNA合成）试验，果蝇伴性隐性致死试验。
保健食品样品试制和试验现场核查规定(试行)(征求意见稿)
附件2保健食品样品试制和试验现场核查规定（试行）（征求意见稿）第一章总则第一条为规范申请注册的保健食品样品试制和试验现场核查工作，根据《保健食品注册管理办法》，制定本规定。
第二条保健食品样品试制/试验现场核查是指国家或省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门根据规定的核查内容进行现场核查，并提出核查意见。
试验现场核查包括安全性毒理学试验、功能学试验、功效成分和标志性成分检测、卫生学试验和稳定性试验等现场的核查，重点核查安全性毒理学试验和功能学试验现场。
第三条省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门受国家食品药品监督管理局的委托，负责对申请注册的国产保健食品样品试制和试验现场进行核查并抽取检验用样品。
国家食品药品监督管理局负责对申请注册的进口保健食品生产现场和试验现场进行核查。
第二章国产保健食品现场核查内容第四条样品试制现场核查的内容：（一）样品试制现场的生产资质证明；（二）按照申报资料的工艺流程图核查样品的生产工艺过程；（三）样品的原料来源和投料记录；（四）抽取检验用样品；（五）其它需要核查的内容。
第五条样品试验现场核查的内容：（一）样品试验报告是否由该检验机构出具；（二）试验报告及试验相关记录，具体为：1.样品受理、传递及管理记录；2.试验原始记录；3.仪器设备使用记录；4.与试验相关的其它内容。
（三）必要时，抽取检验用样品。
第六条食品药品监督管理部门可对试验行为规范，管理严格的检验机构简化核查内容。
第三章国产保健食品现场核查程序第七条现场核查由样品试制所在地的省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门负责组织进行。
样品试验现场与样品试制现场不在同一省、自治区、直辖市的，可以委托试验现场所在地的省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门进行现场核查。
第八条省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应在保健食品注册申请受理后的15日内组织现场核查。
第九条现场核查小组由2—3人组成，并指定一人为组长。
成员应熟悉申报资料中相关内容，具有相应的专业知识和现场核查经验。
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附件1保健食品及其原料毒理学评价程序（征求意见稿）本程序适用于保健食品及其原料的毒理学安全性评价。
1 术语1.1 保健食品是指声称保健功能，不得对人体产生急性、亚急性或者慢性危害的特殊食品。
包括属于补充维生素、矿物质等营养物质的营养素补充剂，以及声称保健功能的产品。
1.2 保健食品原料形成保健食品功效成分和配方的初始物料。
2受试物2.1 受试物可以是保健食品或保健食品原料。
2.2 资料性要求2.2.1应提供受试物的名称、性状、规格、批号、生产日期、保质期、保存条件、申请单位名称、生产企业名称、配方、生产工艺、质量标准、保健功能以及推荐摄入量等信息。
2.2.2 受试物为保健食品原料时应提供动物和植物类原料的产地和食用部位、微生物类原料的分类学地位和生物学特征、食用条件和方式、食用历史、食用人群等基本信息，以及其他有助于安全性评估的资料。
2.2.3原料为从动物、植物、微生物中分离的成分时，还需提供该成分的理化特性和化学结构等资料。
2.2.4 提供受试物的主要成分、功效成分/标志性成分及可能的有害成分的分析报告。
2.3 受试物的特殊要求2.3.1保健食品应提供包装完整的定型产品。
毒理学试验所用样品批号应与功能学试验所用样品批号一致，并且为卫生学试验所用三批样品之一（益生菌、奶制品等产品保质期短于整个试验周期的产品除外）。
根据技术审评意见要求补做试验的，若原批号样品已过保质期，可使用新批号的样品实验，但应提供新批号样品按产品技术要求检验的全项目检验报告。
2.3.2 由于推荐量较大等原因不适合直接以定型产品进行试验时，可以对送检样品适当处理，如浓缩、部分去除辅料或已知安全的食品成分等。
应提供受试样品处理过程的说明和相应的证明文件，处理过程应与原保健食品的主要生产工艺步骤保持一致。
3. 毒理学试验的主要项目依据GB15193开展下列试验。
3.1急性经口毒性试验3.2遗传毒性试验：细菌回复突变试验，体内哺乳动物红细胞微核试验，哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验，小鼠精原细胞或精母细胞染色体畸变试验，体外哺乳类细胞HGPRT基因突变试验，体外哺乳类细胞TK基因突变试验，体外哺乳类细胞染色体畸变试验、啮齿类动物显性致死试验，体外哺乳类细胞DNA损伤修复（非程序性DNA合成）试验，果蝇伴性隐性致死试验。
遗传毒性试验组合：一般应遵循原核细胞与真核细胞、体内与体外试验相结合的原则，并包括不同的终点（诱导基因突变、染色体结构和数量变化），推荐下列遗传毒性试验组合：组合一：细菌回复突变试验；哺乳动物红细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验；小鼠精原细胞或精母细胞染色体畸变试验或啮齿类动物显性致死试验。
组合二：细菌回复突变试验；哺乳动物红细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验；体外哺乳类细胞染色体畸变试验或体外哺乳类细胞TK基因突变试验。
根据受试物的特点也可用其他体外或体内测试替代推荐组合中的一个或多个体外测试。
3.3 28天经口毒性试验3.4 致畸试验3.5 90天经口毒性试验3.6生殖毒性试验3.7毒物动力学试验3.8慢性毒性试验3.9致癌试验3.10 慢性毒性和致癌合并试验4. 毒性试验的选择4.1 保健食品原料需要开展安全性评价的保健食品原料应参照新食品原料安全性审查的有关规定进行。
4.2 保健食品4.2.1保健食品一般应进行急性经口毒性试验、三项遗传毒性试验和28天经口毒性试验。
根据实验结果和目标人群决定是否增加90天经口毒性试验、致畸试验和生殖毒性试验、慢性毒性和致癌试验及毒物动力学试验。
4.2.2采用导致物质基础发生重大改变等非传统工艺生产的保健食品，应进行急性经口毒性试验、三项遗传毒性试验、90天经口毒性试验和致畸试验，必要时开展其他毒性试验。
4.2.3 以普通食品、保健食品原料目录内的物质为原料，仅采用物理粉碎或水提等传统食品生产工艺生产、食用方法与传统食用方法相同，且原料推荐食用量为常规用量或符合国家相关食品用量规定的保健食品，一般可不开展毒性试验。
5. 特定产品的毒理学设计要求5.1 如产品配方中含有人体必需营养素或已知存在安全问题等物质，如某一过量摄入易产生安全性问题的人体必需营养素等物质（如维生素A、硒等）或已知存在安全问题物质（如咖啡因等），在按其推荐量设计试验剂量时，如该物质的剂量达到已知的毒性作用剂量，在原有剂量设计的基础上，应考虑增设去除该物质或降低该物质剂量（如降至未观察到有害作用剂量）的受试物剂量组，以便对受试物中其他成分的毒性作用及该物质与其他成分的联合毒性作用做出评价。
5.2推荐量较大的含乙醇的受试物，在按其推荐量设计试验剂量时，如超过动物最大灌胃容量，可以进行浓缩。
乙醇浓度低于15％（V/V)的受试物，浓缩后应将乙醇恢复至受试物定型产品原来的浓度。
乙醇浓度高于15％的受试物，浓缩后应将乙醇浓度调整至15％，并将各剂量组的乙醇浓度调整一致。
不需要浓缩的受试物，其乙醇浓度高于15％时，应将各剂量组的乙醇浓度调整至15％。
在调整受试物的乙醇浓度时，原则上应使用生产该受试物的酒基，无法达到定型产品的浓度时，可用食用酒精。
5.3针对适宜人群为孕妇、乳母或儿童的产品，应特别关注是否存在生殖毒性和发育毒性，必要时还需检测某些神经毒性和免疫毒性指标。
5.4对益生菌、真菌等有特殊规定的保健食品，应按规定增加相应的试验，如毒力试验。
6.动物实验设计共性问题6.1 受试物的前处理6.1.1 袋泡茶类受试物的提取方法应与产品推荐饮用的方法相同，可用该受试物的水提取物进行试验。
如果产品无特殊推荐饮用方法，水提取物可采用以下提取条件进行：常压、温度80 ℃～90 ℃，浸泡时间30 min，水量为受试物质量的10倍或以上，提取2次，将提取液合并浓缩至所需浓度，并标明该浓缩液与原料的比例关系。
如产品有特殊推荐服用方法（如推荐食用浸泡后的产品），在试验时予以考虑。
6.1.2 液体受试物需要进行浓缩处理时，应采用不破坏其中有效成分的方法。
可使用温度60 ℃～70 ℃减压或常压蒸发浓缩、冷冻干燥等方法。
液体受试物经浓缩后达到人体推荐量的试验要求，但不能通过灌胃给予的，容许以掺入饲料的方式给予实验动物。
6.1.3不易粉碎的固体受试物（如含胶基、蜜饯类）可用冻干粉碎的方式处理，并在试验报告中详细说明。
6.1.4含益生菌或其他微生物的受试物在进行细菌回复突变试验或体外细胞试验时，应将微生物灭活，并说明具体方法。
6.1.5对人体推荐量较大的受试物，在按其推荐量设计试验剂量时，如超过动物的最大灌胃容量或超过掺入饲料中的限量（10％（w/w）），可允许去除无安全问题的部分辅料进行试验，并在试验报告中详细说明。
6.1.6吸水膨胀率较高的受试物应考虑吸水膨胀对受试物给予剂量和实验动物的影响，以此来选择合适的受试物给予方式（灌胃或掺入饲料）。
如采用灌胃方式给予，应选择水为溶媒。
6.2受试物的给予方式6.2.1 受试物应经口给予。
根据受试物的性质及人体推荐摄入量，选择掺入饲料或饮水、灌胃的方式给予受试物。
应详细说明受试物配制方法、给予方法和时间。
6.2.2 灌胃给予受试物时，应根据试验的特点和受试物的理化性质选择适合的溶媒（溶剂、助悬剂或乳化剂），将受试物溶解或悬浮于溶媒中，一般可选用蒸馏水、植物油、淀粉、明胶、羧甲基纤维素、蔗糖脂肪酸酯等，如使用其他溶媒应说明理由。
所选用的溶媒本身应不产生毒性作用；与受试物各成分之间不发生化学反应，且保持其稳定性；无特殊刺激性或气味。
6.2.3 掺入饲料或饮水方式给予受试物时，应保证受试物的稳定性和均一性及饲料的适口性，以不影响动物摄食、营养均衡和饮水量为原则。
当受试物在饲料中的最大加入量超过5%（w/w）时，需考虑动物的营养需要，结合受试物的蛋白质含量将各组饲料蛋白质水平调整一致，并说明具体调整方法。
原则上添加的受试物最高不超过饲料的10%（w/w），否则应说明理由。
6.3实验动物的选择实验动物应符合相应国家标准的要求，同时结合保健功能（如减肥、辅助降血脂等）的特点来选择实验动物的品系、性别和年龄等。
7. 试验结果的判定与应用7.1 急性毒性试验如LD50小于人的推荐（可能）摄入量的100倍，则一般应放弃该受试物用于保健食品，不再继续进行其他毒理学试验。
7.2 遗传毒性试验7.2.1如三项试验均为阴性，则可继续进行下一步的毒性试验。
7.2.2如遗传毒性试验组合中两项或以上试验阳性，则表示该受试物很可能具有遗传毒性和致癌作用，一般应放弃该受试物应用于保健食品。
7.2.3 如遗传毒性试验组合中一项试验为阳性，根据其遗传毒性终点、结合受试物的结构分析、化学反应性、生物利用度、代谢动力学、靶器官等资料综合分析，再选两项备选试验（至少一项为体内试验）。
如再选的试验均为阴性，则可继续进行下一步的毒性试验；如其中有一项试验阳性，则应放弃该受试物应用于保健食品。
7.3 28天经口毒性试验对只需要进行急性毒性、遗传毒性和28天经口毒性试验的受试物，若试验未发现有明显毒性作用，综合其他各项试验结果可做出初步评价；若试验中发现有明显毒性作用，尤其是有剂量—反应关系时，则一般应放弃该受试物用于保健食品。
7.4 90天经口毒性试验根据试验所得的未观察到有害作用剂量进行评价，原则是：a)未观察到有害作用剂量小于或等于人的推荐（可能）摄入量的100倍表示毒性较强，一般应放弃该受试物用于保健食品。
b)未观察到有害作用剂量大于100倍而小于300倍者，应进行慢性毒性试验。
c)未观察到有害作用剂量大于或等于300倍者则不必进行慢性毒性试验，可进行安全性评价。
7.5致畸试验根据试验结果评价受试物是不是实验动物的致畸物。
若致畸试验结果阳性则不再继续进行生殖毒性试验和生殖发育毒性试验。
在致畸试验中观察到的其他发育毒性，应结合28天和（或）90天经口毒性试验结果进行评价。
7.6生殖毒性试验和生殖发育毒性试验根据试验所得的未观察到有害作用剂量进行评价，原则是：a)未观察到有害作用剂量小于或等于人的推荐（可能）摄入量的100倍表示毒性较强，应放弃该受试物用于保健食品。
b)未观察到有害作用剂量大于100倍而小于300倍者，应进行慢性毒性试验。
c) 未观察到有害作用剂量大于或等于300倍者则不必进行慢性毒性试验，可进行安全性评价。
7.7 慢性毒性和致癌试验7.7.1根据慢性毒性试验所得的未观察到有害作用剂量进行评价的原则是：a)未观察到有害作用剂量小于或等于人的推荐（可能）摄入量的50倍者，表示毒性较强，应放弃该受试物用于保健食品。
b)未观察到有害作用剂量大于50倍而小于100倍者，经安全性评价后，决定该受试物可否用于食品。
c)未观察到有害作用剂量大于或等于100倍者，则可考虑允许使用于保健食品。