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静脉溶栓治疗脑梗死后出血转化的临床分析
苏立静 ，徐 俊 ，徐 华 燕 ，宋 晓明
［关键 词］ 脑梗死 ；静脉溶栓 ；重组组织型纤溶 酶原 激活剂 ；出血转 化
中图 分 类 号 ：Ｒ７４３．３３ 文 献 标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００９—８１６Ｘ（２０１３）０５．０３９０－０２
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—８１６Ｘ．２０１３．０５．１７
急性脑梗死是常见的神经科疾病之一 ，发病 率、 致残 率及 死亡 率 均 较 高 ｌ ＿１ Ｊ。超 早 期 溶 栓 治 疗 被 认 为 是有 可能 较 大 幅度地 改善 脑梗 死患 者 的预 后 ，国际 上 关 于重组 组 织型 纤 溶 酶原 激 活 剂 （ｒｔ．ＰＡ）静 脉 溶 栓 的 研究 有很 多 。２００８年 发 表 的 欧洲 合 作 组 急 性 脑 卒 中 研究 ｌｌＩ（ＥＣＡＳＳ一３）ｌ ＿２Ｊ将静脉溶栓治疗 的时间窗由原先 的 ３ｈ提高 到 ４．５ｈ。但 是 ，由于 担 心 溶 栓 治 疗 后 出血 转化 、尤其 是 症状 性 颅 内 出血 的 发 生 ，致 使 国 内相 当 多的基层 医院 ，甚至部分地区级医院尚未开展静脉溶 栓治 疗 ，因此 溶栓 治疗 前对 可 能导 致 出血 风险 的 因素 进行 分析 就显 得 尤 为 重 要 。对 溶 栓 后 出 血 风 险 进 行 预测 ，即能充分考虑溶栓后 出血高危人 群的治疗 策 略 ，同时 又会 更积 极 地把 出血 风 险小 的急性 脑梗 死 患 者纳 入 ｒｔ．ＰＡ溶栓 治疗 。
Ｄｉａｂｅｔｏｌ，２０１１，２３（１０）：５５—６２． １７］Ｄｅｖｉ ＭＳ，Ｓｕｄｌｌａｋ８／＇ｏｎ ＰＲ．Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ａｄ—
ｖａｎｃｏｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，２０１１，２３６（１）：５２—６１． １８ｊ ０ｈ Ｈ， ｆａｋａ Ｈ，Ｓｕｚｌｌｍａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａ ｌ
关于「静脉溶栓患者出血转化」，这3点要明晰
关于「静脉溶栓患者出血转化」，这3点要明晰缺血性卒中的治疗关键是早期再灌注治疗，在急性缺血性卒中发病4.5h内静脉给予阿替普酶可有效改善患者预后，而静脉溶栓的主要风险在于溶栓后出血转化（HT），这也是许多基层医院不愿意去开展溶栓治疗的主要顾虑，如果能对患者进行更好的个体化评估，减少出血转化风险的发生，这将有利于扩大静脉溶栓治疗的受益人群。
溶栓后出血转化概念及分类？HT一般是指缺血性脑卒中经溶栓治疗后出现的颅内出血性病变。
•根据有无临床症状分类：1）无sICH。
2）sICH：轻微症状出血转化-NIHSS评分增加1~3分。
严重症状出血转化--NIHSS评分增加≥4分。
•根据影像学分类（ECASS标准）：1）出血性脑梗死（Hemorrhagic Infarction，HI）①HI-1型：梗死边缘的小斑点状出血灶。
②HI-2型：梗死区域内部融合成片的出血，但无占位效应。
2）脑实质性出血（Parenchymal Hematoma，PH）①PH-1型：血肿体积≤梗死体积30%，伴轻微占位效应。
②PH-2型：血肿体积＞梗死体积30%，有明显占位效应以及远离梗死区的出血。
在临床中，我们更需注意PH-2型，其发生的出血转化与患者的预后关系非常密切。
急性脑卒中患者静脉溶栓后总出血转化率为18.14%，症状性出血转化比例为1.48%。
此外，症状性脑出血（sICH）的发生率与使用阿替普酶的剂量也有关，大于0.9mg/Kg的剂量有更高的是sICH发生率，0.6mg/Kg的剂量有更低的是sICH发生率。
图1：有关HT的国内外研究结果（临床特征）图2：有关HT的国内外研究结果（sICH发生率）溶栓后出血转化的相关因素？溶栓后出血转化的机制较复杂，与闭塞血管再通、再灌注损伤、侧支循环建立以及阿替普酶诱导的凝血障碍等有一定关系。
目前有证据的危险因素，包括：卒中严重程度、高龄、高血压、房颤、糖尿病、肾功不全、充血性心衰、缺血性心脏病、抗血小板药物使用、影像学梗死灶已呈现、脑微出血。
急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素分析
急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素分析【摘要】急性缺血性脑卒中是一种常见病，静脉溶栓治疗在其治疗中起着重要作用。
静脉溶栓后出血转化是其治疗过程中的重要并发症，严重影响患者的预后。
本文通过分析静脉溶栓治疗的原理、出血转化的机制、影响出血转化的因素以及预后影响因素，揭示了对此并发症的研究进展和临床意义。
本文还对急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素进行综合分析，并展望了未来的研究方向，旨在为临床实践提供更为全面的参考，以提高治疗效果和患者的预后。
【关键词】关键词：急性缺血性脑卒中、静脉溶栓、出血转化、预后、影响因素、临床意义、综合分析、研究展望1. 引言1.1 背景介绍脑卒中是一种常见的神经系统急症，其发病率和致残率较高。
而急性缺血性脑卒中是脑卒中的一种常见类型，静脉溶栓治疗则是其重要的治疗方法之一。
静脉溶栓治疗能够有效溶解血栓，恢复脑血流，减轻患者的神经功能障碍。
在静脉溶栓治疗后，一些患者可能会出现出血转化的情况，严重影响患者的预后和生存质量。
对急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素的分析显得尤为重要。
在临床实践中，我们发现出血转化并非偶然事件，而是受到多方面因素的影响。
了解这些因素，可以帮助临床医生更好地评估患者的风险，并采取有效措施降低出血转化的发生率。
对预后影响因素的分析也能够为临床医生制定更合理的治疗方案提供参考。
本文旨在对急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素进行深入研究和探讨，为临床实践提供更多有益信息和启示。
1.2 研究目的本研究旨在探讨急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素的相关问题。
通过分析静脉溶栓治疗的原理、出血转化的机制、影响出血转化的因素以及预后影响因素，我们希望能够揭示静脉溶栓后出血转化的规律性、危险因素和预后影响因素，为临床医生制定更合理的治疗方案提供依据，从而减少静脉溶栓治疗后出血转化的发生率，改善患者的预后情况。
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51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命ห้องสมุดไป่ตู้活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
静脉溶栓后出血性转化的
36、如果我们国家的法律中只有某种 神灵， 而不是 殚精竭 虑将神 灵揉进 宪法， 总体上 来说， 法律就 会更好 。—— 马克·吐 温 37、纲纪废弃之日，便是暴政兴起之 时。— —威·皮 物特
38、若是没有公众舆论的支持，法律 是丝毫 没有力 量的。 ——菲 力普斯 39、一个判例造出另一个判例，它们 迅速累 聚，进 而变成 法律。 ——朱 尼厄斯
脑梗死静脉溶栓治疗后出血性转化研究与探究
脑梗死静脉溶栓治疗后出血性转化研究与探究作者：粱卢允来源：《中西医结合心血管病电子杂志》2016年第11期【摘要】目的探讨脑梗死静脉溶栓治疗后出血性转化的相关危险因素，为出血性转化防治提供科学参考依据。
方法选取2014年7月～2015年5月我院收治的经静脉溶栓治疗的脑梗死患者58例的各项临床资料进行回顾性分析，对影响出血性转化的危险因素进行分析，将其与未发生出血性转化的患者进行比较。
结果患者在年龄、早期CT缺血改变、发病至溶栓时间超过3 h、大面积脑梗死方面对比，差异有统计学意义（P【关键词】脑梗死；静脉溶栓；出血性转化【中图分类号】R743.33 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2015.011..02出血性转化是急性脑卒中患者在溶栓治疗后一项十分常见且危险的并发症，其对溶栓治疗方案的推广与应用产生了一定的阻碍[1]。
研究出血性转化的危险因素，对于更好地开展或慎重使用溶栓治疗意义重大。
我院对收治的脑梗死静脉溶栓治疗的患者各项临床资料进行回顾性分析，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2014年7月～2015年5月我院收治的经静脉溶栓治疗的脑梗死患者58例，均符合急性脑梗死的临床诊断标准。
其中男34例，女24例；年龄36～79岁，平均年龄（67.2±5.2）岁；发病时间3～5 h，平均（4.2±0.3）h。
所有患者均有正常凝血功能、经CT检查排除明显低密度灶和颅内出血患者，同时排除蛛网膜下腔出血、脑出血、颅内肿瘤、颅内动脉瘤以及活动性内出血患者，本次研究均于医院伦理委员会及患者本人或家属同意签字后进行。
1.2 研究方法对经静脉溶栓治疗的脑梗死患者58例各项临床资料进行回顾性分析，对影响出血性转化的危险因素进行分析，将其与未发生出血性转化的另外58例患者进行比较。
溶栓治疗方法：给予rt-PA及UK静脉溶栓治疗，rt-PA剂量为0.9 mg/kg，最高不得>90 mg，其中10%剂量在1～2 min内进行静脉推注完成，其余剂量在1 h内持续静脉滴注[2]；UK剂量为120～150万U 溶入到0.9%生理盐水100 mL中，在30 min内静脉滴注完毕。
脑梗死静脉溶栓治疗后出血性转化临床分析
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ｃ ｓ ｓｔ ｅ ｔ ｄ ｗ ｉｈ ｉ ｒ ｖｅ ｏｕ ｈｒ ｂ ｙｓｓ ｗａ ｕ ｍ ａ ｉｅ ｅ ｒ ｓ ｃ ｉ ｅｙ，ｉ ｃ ｕ ｎｇ ｍ ｅ ｉａｌｈｉｔ ｉｓ， ｃｉ ｃ ｌ ａ ｅ ｒ ａ ｅ ｔ ｎｔａ ｎ ｓ ｔ ｏｍ ｏｌ ｉ ｓ ｓ ｍ ｒｚ ｄ ｒ ｔ ｏ ｐｅ ｔｖ ｌ ｎ ｌ ｄｉ ｄ ｃ ｓ ｏｒｅ ｌｎｉａ ｐｒ ｓ ｎ ａ ｉｎｓ， ｌｂｏｒ ｔ ｒ ｅ ｍ ｉ ｔｏ ｅ ｅ ｔ ｔｏ ａ ａ ｏ ｙ ｘａ ｎａ ｉｎｓ， ｔｅ ｔ ｅ ｔ ｏ ｃ ｅ ｎｄ ｏ ｐｌｃ ｉｎｓ Ｒｉｋ ａ ｔ ｒ ｒ ｌ ｔ ｄ ｏ ｒ ａ ｍ ｎ ， ｕｔｏｍ ａ ｃ ｍ ｉａｔｏ ． ｓ ｆ ｃ ｏ ｓ ｅ ａ ｅ ｔ Ｈ Ｔ ｆ ｌ ｉｇ ｈｒ ｂ ｙｓｓ ｏｌ ｏｗ ｎ ｔ ｏｍ ｏｌ ｉ ｗ ｅ ｅ ｎａｙ ｅ ｒ ａ ｌｚ ｄ， ｉ ｌ ｎｇ ａ ｅ， ｇ ｎｄ ｒ， ｈｙｐ ｒｅ ｉ ｎｃｕｄｉ ｇ ｅ ｅ ｅ ｔ ｎｓｏｎ， ｄｉ ｅ ｅ ａｂ ｔ ｓ， ｈｉｔ ｙ ｓ ｏｒ ｏｆ ｃ ｄｉｃ ａｒ ａ ｉ ｓ ｆｃｅ ｙ，ｈｉｔ ｙ ｆ ｔｏｋ ｎ ｕｆｉｉｎｃ ｓｏｒ ｏ ｓ ｒ ｅ， ｅ ｒｙ ｓ ｈｅ ｉ ｃ ａｎ ｓ ｎ ａ ｌ ｉｃ ｍ ｃ ｈ ｇｅ ｏ ｂｒ ｉ ＣＴ ， ｌ ｇｅ ｅ ｉ ａｎ ａｒ ｌ ｓｏｎ， ｃ ｒ ｉ ｍ ｂ ｉｍ ， ｔｍ ｅ ｏ ａ ｄｏｅ ｏｌｓ ｉ ｔ
静脉溶栓后出血性转化研究进展(完整版)
静脉溶栓后出血性转化研究进展（完整版）重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是一种丝氨酸蛋白酶，使无活性的前体纤溶酶原转化为纤溶酶，是唯一一种美国食品药品管理局批准的治疗急性缺血性卒中的药物，也是现如今最常用的溶栓剂。
一方面静脉溶栓可恢复血流挽救缺血半暗带从而改善患者短期和长期预后，另一方面由于其并发症尤其是出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）的存在以及狭窄的时间窗使静脉溶栓的应用受到一定限制。
我们将对溶栓后HT的最新研究进展做一综述，并探讨HT可能的预测指标，为临床预防HT提供参考。
一、HT临床分型及发生率HT指的是急性缺血性卒中后CT/MRI图像上新发现的颅内出血。
根据所致临床症状的严重程度，HT常被分为症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）和无症状性颅内出血（asymptomatic intracranial hemorrhage），其中sICH严重影响患者的预后，并且是接受rt-PA静脉溶栓患者7-10d内死亡的主要原因。
欧洲协作性急性卒中研究（ECASS-II）将sICH定义为CT显示的脑内任何部位的病灶，其可解释临床症状恶化或预示临床预后不良（如嗜睡、偏瘫加重），或者使美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分增加≥4分。
ECASS-I研究按影像学CT表现将HT分为出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）和实质性血肿（parenchymal hematoma，PH）。
HI被定义为没有占位效应的瘀点性梗死，包括HI1型（小的瘀点状出血）和HI2型（融合的瘀点状出血）；PH被定义为具有占位效应的出血，包括PHl型（血肿面积小于等于梗死区域30％伴轻度占位效应）和PH2型（血肿面积大于梗死区域30％伴明显占位效应或梗死灶远隔部位的出血）。
脑梗死静脉溶栓治疗后出血性转化临床分析
脑梗死静脉溶栓治疗后出血性转化临床分析贺涓涓;尚文锦;吴琪;洪华【期刊名称】《中国神经免疫学和神经病学杂志》【年(卷),期】2012(19)3【摘要】目的探讨急性脑梗死患者溶栓治疗后出血性转化(hemorrhagic transformation,HT)的危险因素以及继发HT患者的溶栓后并发症.方法回顾性分析62例经静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者的临床资料,结合文献选择溶栓后继发HT的危险因素,包括年龄、性别、高血压、糖尿病、心功能不全史、脑卒中史、有无早期CT缺血改变、是否大面积脑梗死、是否心源性脑栓塞、发病至溶栓时间、溶栓药物、溶栓前NIHSS评分、溶栓前血糖水平、溶栓后3d内最低纤维蛋白原水平、血小板计数、肌酐水平等进行分析,对单因素分析法发现有统计学差异的危险因素进一步行Logistic回归分析.结果单因素分析发现,与无HT组相比,继发HT 组年龄较大(P＜0.01),溶栓前血糖水平(P＜0.05)、溶栓后6h和12h的收缩压和舒张压较高(均P＜0.05),大面积脑梗死发病至溶栓时间＞3h、有早期CT缺血改变的患者比例高(均P＜0.05).Logistic多因素回归分析发现高龄(OR:1.129,P＜0.05)、溶栓时间＞3 h(OR:2.592,P＜0.05)、早期CT有缺血改变(OR:1.728,P＜0,05)是继发HT的危险因素.继发HT组出现颅外出血并发症(52.2％ vs 20.5％,x2=6.637,P ＜0.05)、重度脑水肿(30.4％vs 5.1％,x2 =5.557.P＜0.05)和脑疝形成(26.1％ vs 2.6％,P＜0.05)的比例更高.结论急性脑梗死患者静脉溶栓后HT的发生率高,高龄、发病至溶栓时间＞3 h和早期CT缺血改变是HT的危险因素.%Objective To investigate the risk factors and complications of hemorrhagie transformation (HT) following thrombolytic treatment in acute cerebralinfarction patients. Methods The clinical date of 62 cases treated with intravenous thrombolysis was summarized retrospectively, including medical histories, clinical presentations, laboratory examinations, treatment, outcome and complications. Risk factors related to HT following thrombolysis were analyzed, including age, gender, hypertension, diabetes, history of cardiac insufficiency, history of stroke, early ischemic changes on brain CT, large lesion, cardioembolism, time to treatment, thrombolytic drug, N1HSS scores, pre-therapeutic glycaemia, the lowest level of fibrinogen within 3 days after thrombolysis, platelets and ereatinine level. The factors that showed significant difference by univariaie analysis between the HT group and the non HT group were further assessed by Logistic regression analysis. Results The results of univariate analysis indicated that the following factors might be risks for HT, including advanced age [ (67. 8±8. 0) years old in HTLgroup vs (60. 3±11.1) years old in non HT group. 1=2. 841, P <0. 01], hyperglycaernia before thrombolysis [ (7.8±1.9) mmol/L to (6. 6±2. 0) mmol/L, t = 2.295, P< 0. 05], increased blood pressure at 6 h [systolic pressure: (158. 7±Z8. 7) mmHg to (143.3±26. 1) mmHg. t= -2.168. P<0.05; diastolic pressure: (91.3 + 15.7) mmHg v s (83.1± 14.2) mmHg, t = 2.103. P<0.05) and 12 h [systolic pressure; (154.6 + 22.1) mmHg vs (142. 4±22. 4) mmHg, t=2.089, P<0.05; diastolic pressure: (91.4±11.7) mmHg vs (84. 9+12. 7) mmHg, r=-2.004, P = 0. 05] after thrombolysis, early ischemic changes on brain CT scan (56.5% vs 15.4%, X2= 5. 964, P<0. 05), time (>3 h) to treatment (91.3% vs59.0%,X2=7. 340, P<0. 05) and large area infarction (56.5% vs28.2%, X2 = 4. 890,P<0. 05).rnLogistic regression analysis revealed that advanced age. time (>3 h) to treatment and early ischemic changes on brain CT scan were associated with the presence of HT, and their odd ratios (OR) were 1.129 (95%CI: 1. 040 to 1.227. P<0.05). 2.592 (95%CI: 1.977 to 90. 302. P<0. 05) and 1. 728 (95%CI: 1.295 to 24. 481, P< 0.05) respectively. Moreover, the incidence of extracranial hemorrhage (52.2% to 20.5%, X2 = 6. 637, P< 0.05), serious brain edema (30.4% vs5.1%,X2=5. 567, P <0. 05) and brain hernia (26.1% vs 2. 6%, P< 0. 05) were higher in the HT group compared with those in the non HT group. Conclusions The incidence of HT following thxombolysis is high. Advanced age. increased time to treatment and early CT changes were all risk factors.【总页数】5页(P170-174)【作者】贺涓涓;尚文锦;吴琪;洪华【作者单位】510080 中山大学附属第一医院神经科;510080 中山大学附属第一医院神经科;510080 中山大学附属第一医院神经科;510080 中山大学附属第一医院神经科【正文语种】中文【中图分类】R743.3【相关文献】1.静脉溶栓治疗急性脑梗死合并脑微出血的出血性转化影响研究 [J], 李楠2.对76例脑梗死静脉溶栓治疗后出血性转化的临床分析 [J], 荆建杰3.rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死出血性转化的危险因素研究 [J], 王慧云4.急性脑梗死患者静脉溶栓治疗后出血性转化的影响因素分析 [J], 邱海燕;刘荣里;李亚楠5.静脉溶栓治疗急性脑梗死合并脑微出血的出血性转化的预后情况分析 [J], 刘云云因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
静脉溶栓后出血性转化的 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
tPA_溶栓引起的出血性转化机制及小分子化合物干预作用研究进展
㊀基金项目:江苏省自然科学基金(Ｎｏ.ＳＢＫ２０２１０４３２)作者简介:黄娟ꎬ女ꎬ硕士ꎬ研究方向:中药活性成分作用机理ꎬＥ－ｍａｉｌ:５７２４２８７４０＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:寇俊萍ꎬ女ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:中药复方药效物质基础与作用机理ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５１５８ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｕｎｐｉｎｇｋｏｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎｔＰＡ溶栓引起的出血性转化机制及小分子化合物干预作用研究进展黄娟ꎬ张米玲ꎬ余俊河ꎬ宫帅帅ꎬ寇俊萍(中国药科大学中药学院中药药理与中医药系ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:组织型纤溶酶原激活剂(ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于急性缺血性卒中治疗的药物ꎬ但由于治疗时间窗狭窄以及会导致严重的出血性转化(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬＨＴ)ꎬ其临床应用受到限制ꎮ本文拟从血脑屏障破坏㊁神经炎症㊁氧化应激以及亚硝酸应激等方面对ＨＴ发展的机制及近７年来发表在国内外期刊上的小分子化合物对ＨＴ保护的研究进展予以综述ꎬ为缺血性中风的新药开发和药物联用提供一定参考ꎮ关键词:组织型纤溶酶原激活剂ꎻ出血性转化ꎻ小分子化合物ꎻ研究进展中图分类号:Ｒ７４３.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０４－０３８４－０８ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０４.０１３ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓａｎｄｔｈｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓＨＵＡＮＧＪｕａｎꎬＺＨＡＮＧＭｉｌｉｎｇꎬＹＵＪｕｎｈｅꎬＧＯＮＧＳｈｕａｉｓｈｕａｉꎬＫＯＵＪｕｎｐｉｎｇ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒ(ｔＰＡ)ｉｓｔｈｅｏｎｌｙｄｒｕｇａｐｐｒｏｖｅｄｂｙｔｈｅＵＳＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｌｉｍｉｔｅｄｄｕｅｔｏｔｈｅｎａｒｒｏｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗａｎｄｓｅｖｅｒｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ(ＨＴ).ＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＴｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄｆｒｏｍｔｈｅｐｅｒ￣ｓｐｅｃｔｉｖｅｓｏｆｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎꎬｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓꎬａｎｄｎｉｔｒｉｔｅｓｔｒｅｓｓꎬａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｎＨＴｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｄｆｏｒｅｉｇｎｊｏｕｒｎａｌｓｉｎｔｈｅｐａｓｔｓｅｖｅｎｙｅａｒｓ.Ｔｈｉｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｏｕｌｄｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｃｌｕｅｓａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｎｅｗｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｒｕｇｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｉｓｃｈｅ￣ｍｉｃｓｔｒｏｋｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＴｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎻＨｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎻＳｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓꎻＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ㊀㊀中风是一种严重威胁人类健康的疾病ꎬ是全世界死亡和残疾的主要原因ꎬ可分为缺血性中风或出血性中风[１]ꎮ出血性转化(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬＨＴ)是缺血性中风(ｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅꎬＩＳ)常见的严重并发症ꎬ是急性脑缺血后发生的脑内出血ꎬ一旦发生死亡率高达８３％[２]ꎮ当流向大脑某一部分的血液暂时或永久受到限制时ꎬ就会发生ＩＳꎬ这会对缺血核心和周围可能恢复的组织造成不可逆转的损害ꎬ恢复缺血区域的血液供应被广泛用于中风的治疗[３－４]ꎮ组织型纤溶酶原激活物(ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃ￣ｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于ＩＳ临床溶栓药物ꎮ然而临床研究发现ꎬｔＰＡ的治疗时间窗在４.５ｈꎬ伴有脑出血发生率风险为６％~７％ꎬ超过治疗时间窗ｔＰＡ引发出血的风险随着延迟时间增长而增加[２]ꎮ中风患者给予ｔＰＡ溶栓还需要综合考虑疾病严重程度㊁血压㊁血糖㊁心脏功能以及年龄ꎬ不到５％的缺血性卒中患者可以从ｔＰＡ治疗中受益[５]ꎮ近年来ꎬ大量学者对ｔＰＡ的临床使用和出血机制进行研究ꎮ本文对ｔＰＡ溶栓引起的ＨＴ机制以及近７年来发表在国内外期刊上的小分子化合物干预研究予以综述ꎬ为进一步阐释ｔＰＡ病理机制及出血转化的防治提供线索及参考ꎮ１㊀ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的机制ｔＰＡ是一种由内皮细胞合成的平衡生物体内血液凝固和纤维蛋白溶解的丝氨酸蛋白ꎬ能催化无活性的纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶ꎬ使血栓溶解[６]ꎮ从理论上讲ꎬ这种机制非常适合将ｔＰＡ用作溶栓剂ꎮ然而ꎬ当中风患者静脉注射ｔＰＡ时ꎬｔＰＡ的活性并不局限于纤维蛋白基质上的纤溶酶原激活ꎮ在治疗浓度下ꎬｔＰＡ与循环纤维蛋白原结合时可以驱动纤溶酶原激活ꎬ从而介导纤维蛋白原溶解ꎬ导致纤维蛋白原消耗并降低止血潜力[２]ꎬ增加出血的风险ꎮ大量研究表明ꎬＨＴ的发生途径是复杂的ꎬ延迟ｔＰＡ的使用可能会产生多种意外的病理后果ꎬ包括血脑屏障破坏㊁神经炎症㊁氧化应激和亚硝化应激等ꎮ本文主要从上述环节阐述ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的作用机制ꎮ１.１㊀血脑屏障破坏㊀血脑屏障(ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒꎬＢＢＢ)是大脑实质和脑循环之间的一道生理屏障ꎬ通过严格监管的运输系统控制营养物质和代谢物向脑实质的运输ꎬ同时通过外排转胞吞作用和代谢机制限制潜在有害物质的进入ꎮＢＢＢ由内皮细胞㊁基底膜㊁周细胞和星形胶质细胞组成ꎬ统称为神经血管单元(ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔꎬＮＶＵ)ꎬ与循环外周血细胞相连[７－８]ꎮ在急性ＩＳ期间ꎬＮＶＵ受损严重ꎬ导致血管通透性增加和脑实质血液外渗ꎬ给予的ｔＰＡ可能会穿过大脑并激活与ＨＴ相关的内源性ｔＰＡ信号通路ꎬ引起ＨＴ[９－１０]ꎮ因此ꎬＢＢＢ的早期破坏在ＨＴ形成中起着关键作用ꎮ临床研究表明ꎬ急性ＩＳ治疗患者的ＢＢＢ渗漏会导致ＨＴ的风险增加两倍以上[１１]ꎮ大量实验研究显示ꎬ延迟给予ｔＰＡ对缺血再灌注小鼠的ＮＶＵ中的细胞均具有毒性ꎬ且可以通过多种机制影响ＢＢＢ的功能[１２－１４]ꎮＣｌａｕｄｉｎ和Ｏｃｃｌｕｄｉｎ是ＢＢＢ中的紧密连接蛋白(ｔｉｇｈｔ－ｊｕｎｃｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＴＪＰｓ)ꎬ研究表明ꎬｔＰＡ会加剧脑缺血后Ｃｌａｕｄｉｎ－５的降解ꎬＣｌａｕｄｉｎ－５可能是ＩＳ早期ＨＴ检测的潜在标志物[１５]ꎮＩＳ延迟给予ｔＰＡ溶栓后ꎬｔＰＡ以蛋白激酶Ｃβ(ＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣβꎬＰＫＣβ)依赖性方式诱导Ｏｃｃｌｕｄｉｎ磷酸化和血管通透性增加ꎬ发生ＨＴ[１６]ꎮＩＳ后延迟ｔＰＡ治疗导致ＨＴ可能与神经血管基质内细胞外蛋白水解失调有关ꎬ研究表明金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓꎬＭＭＰｓ)家族和ｔＰＡ系统起着关键作用[１７]ꎮＭＭＰ是一种锌和钙依赖的蛋白水解酶ꎬ通常作用于细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)的重塑ꎬ有助于血管重塑和新生血管ꎮ然而ꎬＭＭＰｓ的不适当激活可诱导ＮＶＵ整体内基质发生蛋白水解ꎮ研究表明ꎬ在缺血脑中ＭＭＰ－２㊁ＭＭＰ－３㊁ＭＭＰ－９的表达会迅速增加ꎬ这些ＭＭＰｓ活性的增加与梗死扩大㊁神经功能缺损以及ＨＴ密切相关[１７]ꎮ靶向ＭＭＰ－２可以有效地防止胶原Ｏｃｃｌｕｄｉｎ的丢失ꎬ并保护缺血和再灌注后的ＨＴ[１８]ꎮ通过药物抑制和局部敲除小鼠体内的ＭＭＰ３ꎬＨＴ的发生率显著降低ꎬ神经功能得到改善[１９]ꎮ研究表明ꎬＭＭＰ－９被认为是ＩＳ溶栓治疗中降低ＨＴ的关键靶点之一ꎮＩＳ患者与健康对照者的ＭＭＰ－９水平存在显著差异ꎬＭＭＰ－９是接受ｔＰＡ治疗的患者出血的预测指标[２０]ꎮ延迟ｔＰＡ治疗会上调白细胞㊁内皮细胞和胶质细胞中ＭＭＰ－９的表达和活性[２１]ꎬ并破坏ＴＪＰｓꎬ从而使ＭＭＰ－９参与ｔＰＡ诱导的脑出血[２２]ꎮ１.２㊀神经炎症㊀ＨＴ中的神经炎症和免疫系统的激活是一个复杂的病理过程ꎬ其中涉及不同的免疫细胞和炎症介质在不同的炎症阶段发会不同的作用ꎮ早期炎症与病理损伤有关ꎬ后期炎症与组织修复有关[２３－２４]ꎮ神经炎症通常始于中风过程中受损和死亡神经元释放一些与凋亡相关的物质ꎬ然后是胶质细胞脑激活㊁外周炎性细胞浸润和炎性因子释放ꎮ小胶质细胞是脑内免疫反应的关键调节因子ꎬｔＰＡ通过蛋白水解诱导纤溶酶激活小胶质细胞ꎬ或者以非蛋白水解通过ｔＰＡ与膜蛋白ＡｎｎｅｘｉｎⅡ结合触发小胶质细胞激活ꎬ释放ＭＭＰ－９ꎬ促进ＨＴ的发生[２３ꎬ２５]ꎮ星形胶质细胞是调节脑稳态和促进脑卒中后神经胶质细胞再生的关键因素ꎮ星形胶质细胞分泌血管内皮生长因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)以诱导内皮屏障破坏ꎬ还可与小胶质细胞的相互作用促进了缺血脑组织中ＭＭＰ－９的表达ꎬ增加了ＨＴ的风险[２３]ꎮ在中风早期ꎬ激活的炎症反应导致黏附分子以及中性粒细胞㊁单核细胞和淋巴细胞在内的白细胞呈连续性浸润ꎬ严重影响中风的发病机制[２６]ꎮ中风发生时ꎬｔＰＡ可以增强缺血事件后中性粒细胞的募集㊁积聚和激活ꎬ增加肿瘤坏死因子α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒαꎬＴＮＦ－α)㊁白介素－１β(ｉｎｔｅｒ￣ｌｅｕｋｉｎ－１βꎬＩＬ－１β)㊁ＭＭＰｓ等炎症介质导致ＢＢＢ破坏ꎬ加剧ＨＴ[２７]ꎮ研究表明ꎬ中性粒细胞胞外陷阱(ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓꎬＮＥＴｓ)显著促进了ｔＰＡ诱导的缺血性ＢＢＢ分解ꎬ并表明靶向ＮＥＴｓ可能通过减少ｔＰＡ相关出血改善ＩＳ的溶栓治疗[２８]ꎻ抑制ＮＯＤ样受体蛋白３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ꎬＮＬＲＰ３)可以减少中性粒细胞募集ꎬ从而改善缺血后４ｈ延迟ｔＰＡ溶栓导致的ＨＴ[２９]ꎻ脑缺血后延迟ｔＰＡ治疗会释放炎症因子和黏附分子诱导中性粒细胞浸润ꎬ抑制低氧诱导因子－１(ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１ꎬＨＩＦ－１)可减少中性粒细胞浸润ꎬ从而减轻ＨＴ的严重程度[３０]ꎮ在组织修复过程中ꎬ单核细胞与血管内皮细胞上的趋化因子Ｃ－Ｃ－基元受体２(ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｃｈｅｍｏｋｉｎｅＣ－Ｃ－ｍｏｔｉｆｒｅｃｅｐｔｏｒ２ꎬＣＣＲ２)结合ꎬ转移到大脑并分化为巨噬细胞ꎮ巨噬细胞促进ＳＭＡＤ蛋白(ｓｍａｌｌｍｏｔｈｅｒｓａｇａｉｎｓｔｄｅｃａｐｅｎ￣ｔａｐｌｅｇｉｃｐｒｏｔｅｉｎ)㊁脑源性神经营养因子(ｂｒａｉｎｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒꎬＢＤＮＦ)和ＶＥＧＦ的表达ꎬ保护ＢＢＢꎬ抑制ＨＴ的发生[３１]ꎮ１.３㊀氧化应激和亚硝化应激㊀氧化应激和亚硝化应激在ＨＴ中也发挥重要作用ꎮ氧化应激是由活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)的过量产生引起的ꎮＲＯＳ的主要有害类型包括超氧阴离子(Ｏ２－)㊁羟基自由基(ＯＨ－)和过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)[３２]ꎮ低浓度的ＲＯＳ作为氧化还原信号分子ꎬ在生理条件下维持生物功能ꎬ而脑缺血产生的高浓度ＲＯＳ超过抗氧化防御系统时ꎬ可通过多种机制加剧损伤[３３]ꎮ氧化应激可通过ＤＮＡ损伤㊁脂质过氧化以及蛋白质结构和功能的变化导致细胞死亡ꎮ亚硝化应激主要由活性氮(ｒｅａｃｔｉｖｅｎｉｔｒｏｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＮＳ)引起ꎮＲＮＳ有两个主要物种ꎬ一氧化氮(ＮＯ)和过氧亚硝酸盐(ＯＮＯＯ－)ꎮＲＮＳ介导的ＭＭＰｓ激活可以破坏ＥＣＭꎬ促进免疫细胞浸润ꎬ介导神经炎症和ＨＴꎮｔＰＡ输注的再通作用为自由基包括ＲＯＳ和ＲＮＳ的生成提供了氧气作为底物ꎮ当ＩＳ发生后ꎬ延迟ｔＰＡ处理的溶栓会产生大量ＲＯＳ/ＲＮＳꎬ形成了紧张的微环境ꎬ并诱导一系列细胞信号级联反应ꎬ导致ＢＢＢ的高渗透性ꎬ脑水肿出血㊁炎症和神经细胞死亡ꎮＢＢＢ中自由基的产生和氧化损伤被认为是短暂性局灶性脑缺血后ＨＴ的主要触发机制ꎬ使用自由基清除剂可显著降低ｔＰＡ诱导的ＨＴ[１７]ꎮ有研究表明ꎬ脑缺血后２ｈｔＰＡ治疗显著抑制ＯＮＯＯ－生成ꎬ保护大脑免受缺血再灌注损伤ꎬ改善神经功能缺损评分ꎬ而延迟ｔＰＡ４.５ｈ治疗会加重大脑损伤和神经功能缺损得分ꎬ增加ＨＴ的发病率[３２]ꎬ其机制可能与ＯＮＯＯ－诱导ＭＭＰ－９激活ꎬ降解ＴＪＰｓꎬ破坏ＢＢＢ完整相关[３４]ꎮ抑制由ＲＯＳ和ＲＮＳ诱导的ＤＮＡ碱基修复酶－ＰＡＲＰꎬ可改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ并降低ＴＪＰｓ的表达[１７]ꎮ１.４㊀其他㊀有研究证明ꎬｔＰＡ溶栓治疗可诱导大脑皮层和血清中多种内源性代谢产物的表达ꎬ包括能量代谢和氨基酸代谢ꎬ乳酸的代谢变化与ＨＴ的发生有良好的相关性ꎬ可能是预测ＨＴ的潜在生物标志物[３５]ꎮ铁超载加剧了缺血诱导的血清基质ＭＭＰ－９增加ꎬ并增强了基础血清脂质过氧化ꎬ加剧了早期ｔＰＡ给药后ＨＴ的风险ꎮ临床结果表明ꎬ较高的铁水平与接受ｔＰＡ的患者的不良结局和较高的ＨＴ风险相关[３６]ꎮ２㊀小分子化合物干预ｔＰＡ引起的ＨＴ近些年来ꎬ开发一种将ＨＴ的风险降至最低的小分子辅助剂ꎬ是现在中风药物研发的重点和热点ꎮ本文将从保护ＢＢＢ㊁抗炎㊁抗氧化和亚硝化等方面对小分子化合物改善ｔＰＡ溶栓诱导ＨＴ进行介绍ꎮ２.１㊀小分子化合物保护ＢＢＢ改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀临床试验调查结果显示ꎬ丹参酮ⅡＡ磺酸钠治疗可以改善接受ｔＰＡ溶栓治疗的急性ＩＳ患者的ＢＢＢ损伤ꎬ并改善卒中患者的预后ꎬ其机制可能与抑制ＭＭＰ－９相关[３７]ꎮ实验研究表明ꎬ没食子儿茶素没食子酸酯通过上调纤溶酶原激活物抑制物－１和抑制ＭＭＰｓ表达减轻延迟ｔＰＡ治疗的常见副作用ꎬ包括脑梗死㊁脑水肿和ＢＢＢ破坏[３８]ꎮ红景天苷下调了ＭＭＰ－９的激活并逆转了ｔＰＡ治疗组中Ｃｌａｕｄｉｎ－５和Ｏｃｃｌｕｄｉｎ的减少ꎬ保护ＢＢＢꎬ减少延迟ｔＰＡ治疗引起的并发症[３９]ꎮ松果木素是一种天然黄酮类化合物可以通过调节内源性代谢产物保护ＢＢＢꎬ减轻ＩＳ大鼠延迟ｔＰＡ治疗后的ＨＴ[３５]ꎮ研究表明ꎬ经典Ｗｎｔ通路的激活可通过调节ＢＢＢ特异性机制来减弱ＢＢＢ分解ꎬ从而延长ｔＰＡ的治疗窗口[４０]ꎮ６－溴代二脲－３ᶄ－肟能有效且特异地激活干细胞中典型的Ｗｎｔ通路ꎬ通过促进ＴＪ形成和独立于ｔＰＡ蛋白水解活性抑制内皮基底层通透性来减轻ＢＢＢ分解ꎬ从而降低与延迟ｔＰＡ给药相关的ＨＴ的发生率[４０]ꎮ糖原合成酶激酶３β(ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ３βꎬＧＳＫ－３β)抑制剂ＴＷＳ１１９㊁ＩＭ－１２以及胰高血糖素样肽－１受体激动剂Ｅｘｅｎｄｉｎ－４能够增加ＴＪＰｓ表达ꎬ激活Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路ꎬ降低ｔＰＡ诱导的ＨＴ并减弱ＢＢＢ破坏[４１－４３]ꎮ肽５(Ｃｘ４３模拟肽)通过调节Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路维持了ｔＰＡ治疗相关的细胞活性和通透性ꎬ可用于缺血性卒中期间ｔＰＡ相关的内皮细胞损伤[４４]ꎮ２－(２－苯并呋喃)－２－咪唑啉(２－ＢＦＩ)是一种新发现的高亲和力突触后Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂ꎮ研究发现ꎬ２－ＢＦＩ可增加水通道蛋白４(ａｑｕａｐｏｒｉｎ４ꎬＡＱＰ４)㊁Ｏｃｃｌｕｄｉｎ和ＺＯ－１的表达以及下调细胞间黏附分子１(ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１ꎬＩＣＡＭ－１)㊁ＭＭＰ２和ＭＭＰ９ꎬ将大鼠中风发病后的ｔＰＡ治疗窗口延长至６ｈ[４５]ꎮ在使用有丝分裂原活化蛋白激酶细胞外信号调节激酶激酶(ｍｉ￣ｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅꎬＭＥＫ)１/２抑制剂Ｕ０１２６可下调实验性卒中ＭＭＰ－９ꎬ可以减少延迟ｔＰＡ治疗对急性ＩＳ的有害影响[４６]ꎮ米诺环素是一种四环素类抗生素ꎬ可降低ｔＰＡ诱导的ＭＭＰ－９表达和ｔＰＡ延迟治疗后ＨＴ的风险[４７]ꎮ另外ꎬ辛伐他汀可通过ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ通路改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ和ＭＭＰ－９/金属蛋白酶组织抑制剂－１(ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１ꎬＴＩＭＰ－１)失衡[４８]ꎮ２.２㊀小分子化合物抑制炎症反应改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀研究发现ꎬ邻苯二甲酸衍生物ＣＤ２１通过促进巨噬细胞清道夫受体１(ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＭＳＲ１)诱导的过氧化物酶原１(ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ１ꎬＰｒｘ１)和Ｔｏｌｌ样受体(Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ꎬＴＬＲ４)/ＮＦ－κＢ通路的抑制以及神经炎症ꎬ减轻了ｔＰＡ诱导的急性缺血性卒中的ＨＴ[４９]ꎮ罗格列酮是一种广泛使用的抗糖尿病药物ꎬ可激活ＰＰＡＲ－γ和有利于小胶质细胞极化向抗炎表型的方向ꎬ防止ＢＢＢ损伤并改善延迟ｔＰＡ治疗的中风小鼠的ＨＴ[５０]ꎮ维拉帕米可显著降低了ｔＰＡ诱导的ＢＢＢ渗漏㊁ＭＭＰ－９上调和ＴＪＰｓ失调ꎬ从而减少出血转化ꎮ重要的是ꎬ维拉帕米强烈逆转了ｔＰＡ诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白(ｔｈｉｏｒｅ￣ｄｏｘｉｎ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎꎬＴＸＮＩＰ)/ＮＯＤ样受体ｐｙｒｉｎ结构域内含物－３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｙｒｉｎｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ－３ꎬＮＬＲＰ３)炎症小体激活ꎬ并减少了梗死体积[５１]ꎮ瑞舒伐他汀与ｔＰＡ联合使用可防止星形胶质细胞和小胶质细胞的活化并减少炎症因子的释放ꎬ抑制ＮＦ－κＢ/丝裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫ)通路从而减轻ＢＢＢ破坏和ＨＴ严重程度[５２]ꎮ２.３㊀小分子化合物抑制氧化应激和亚硝化应激改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀黄芩苷是从黄芩干燥根中分离得到天然黄酮类化合物ꎬ可抑制过氧亚硝酸盐介导的ＭＭＰ－９激活ꎬ保护实验性ＩＳ大鼠模型的ＢＢＢ完整性ꎬ减轻脑损伤ꎬ以延长ｔＰＡ的治疗窗口ꎬ防止ＨＴ[３４]ꎮ甘草甜素通过靶向过氧亚硝酸盐介导的ＨＭＧＢ１信号通路预防ＨＴ并改善ＩＳ延迟溶栓导致的神经功能损伤[５３]ꎮ亚硝酸盐分解催化剂ＦｅＴＭＰｙＰ可以通过抑制过氧亚硝酸盐介导的ＭＭＰ活化ꎬ在延迟ｔＰＡ治疗的脑缺血再灌注损伤期间预防ＨＴ并改善神经预后ꎮ靶向过氧亚硝酸盐的形成可能是一种潜在的辅助治疗策略ꎬ可以减少ｔＰＡ介导的出血并发症ꎬ并可能延长当前狭窄的治疗时间窗口[２１]ꎮ３㊀总结与展望本文整理归纳了ｔＰＡ诱导ＨＴ发生的相关病理机制ꎬ脑微血管内皮细胞㊁星形胶质细胞㊁小胶质细胞㊁中性粒细胞㊁巨噬细胞及单核细胞等多效应细胞参与介导的ＢＢＢ损伤㊁神经炎症和氧化/亚硝化应激相互作用在ｔＰＡ诱导的ＨＴ级联反应发挥重要作用(见图１)ꎮ因此ꎬ针对上述细胞相关的病理通路进行干预有助于改善ｔＰＡ诱导的ＨＴꎮ目前报道ＭＭＰ９与ＨＴ的发生密切相关ꎬ可能是ＨＴ的潜在生物标志物ꎬ但仍需要临床大样本的分析确证ꎬ并识别发现特异性更高的生物标志物群ꎮ基于ＨＴ涉及的病理机制ꎬ本文对近７年报道的小分子化合物改善ｔＰＡ引起的ＨＴ作用按照化合物的类别进行了归纳总结ꎬ如表１所示ꎮ目前大多数小分子化合物对抑制ＭＭＰｓ表达㊁上调ＴＪＰｓ表达㊁保护ＢＢＢ㊁改善出血水平及神经功能损伤等方面效果显著ꎮ天然小分子化合物如红景天苷主要通过调节ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ等途径保护ＢＢＢ以及抗氧化应激从而改善ｔＰＡ引起的ＨＴꎬ但其作用靶点及主要效应细胞多不明确ꎬ仍有待进一步发现证实ꎮ报道的合成小分子化合物多为一些信号通路抑制剂ꎬ主要通过调节Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ及ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢ等途径保护ＢＢＢ和抗亚硝酸应激来改善ＨＴꎬ其成药性尤其是安全性有待进一步评价ꎮ上市的小分子药物包括中药活性成分丹参酮ⅡＡ及甘草酸可影响ＨＭＧＢ１/ＴＬＲ２/ＭＭＰ－９等途径保护ＢＢＢꎬ辛伐他汀等化学小分子上市药可调节ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ㊁ＰＰＡＲ－γ及ＮＦ－κＢ/ＭＡＰＫ等途径改善ｔＰＡ引起的ＨＴꎬ进一步拓展上市药物的适应证ꎬ用于改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ将具有较好的应用前景ꎮ图１㊀ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的病理机制㊀注:ＢＢＢ:血脑屏障ꎻＢＤＮＦ:脑源性神经营养因子ꎻＣＣＲ２:趋化因子Ｃ－Ｃ－基元受体２ꎻＨＩＦ－１:低氧诱导因子－１ꎻＩＬ－１β:白介素－１βꎻＭＭＰｓ:金属基质蛋白酶ꎻＮＥＴｓ:中性粒细胞胞外陷阱ꎻＮＬＲＰ３:ＮＯＤ样受体蛋白３ꎻＯＮＯＯ－:过氧亚硝酸盐ꎻＰＫＣβ:蛋白激酶ＣβꎻＲＯＳ:活性氧ꎻｔＰＡ:组织型纤溶酶原激活剂ꎻＴＪＰｓ:紧密连接蛋白ꎻＴＮＦ－α:肿瘤坏死因子αꎻＶＥＧＦ:血管内皮生长因子ꎮ表１㊀小分子化合物干预ｔＰＡ引起的ＨＴ的作用总结类别化合物名称作用环节调节指标改善症状文献天然小分子化合物没食子儿茶素没食子酸酯保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰｓ的表达ꎻ上调ＰＡＩ－１表达改善梗死体积㊁脑水肿ꎻ改善神经功能损伤㊁出血水平[３８]红景天苷保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达ꎻ上调Ｃｌａｕｄｉｎ－５和Ｏｃ￣ｃｌｕｄｉｎꎻ抑制ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ途径改善梗死体积㊁ＢＢＢ通透性ꎻ改善脑出血水平[３９]松果木素保护ＢＢＢ改善氨基酸代谢和能量代谢改善梗死体积ꎻ改善ＢＢＢ通透性㊁出血水平[３５]黄芩苷抗氧化应激清除ＯＮＯＯ－改善ＢＢＢ及神经功能损伤ꎻ改善脑表１㊀(续)类别化合物名称作用环节调节指标改善症状文献上市小分子药物丹参酮ⅡＡ磺酸钠保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达改善神经功能损伤㊁降低ＢＢＢ通透性㊁脑出血水平[３８]甘草酸抗氧化应激保护ＢＢＢ清除ＯＮＯＯ－ꎻ上调Ｃｌａｕｄｉｎ－５的表达ꎻ抑制ＨＭＧＢ１/ＴＬＲ２/ＭＭＰ－９途径改善脑水肿㊁ＢＢＢ及神经功能改善脑出血水平㊁抗神经凋亡[５３]米诺环素保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达改善ＢＢＢ破坏[４７]辛伐他汀保护ＢＢＢ调节ＭＭＰ－９/ＴＩＭＰ－１比例ꎻ抑制ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ途径改善神经功能缺损㊁出血水平[４８]罗格列酮抑制炎症激活ＰＰＡＲ－γꎻ促进中风后小胶质细胞向有益的抗炎表型极化改善梗死体积㊁脑出血面积ꎻ改善ＢＢＢ损伤[５０]维拉帕米抑制炎症保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９和ＴＪＰＳ的表达ꎻ抑制ＴＸＮＩＰ/ＮＲＲＰ３途径ꎻ抑制ＨＭＧＢ－１/ＮＦ－κＢ途径改善梗死体积㊁脑水肿ꎻ改善ＢＢＢ通透性㊁出血水平[５１]瑞舒伐他汀抑制炎症抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活化ꎻ减少炎症因子的释放ꎻ抑制ＮＦ－κＢ/ＭＡＰＫ途径改善梗死体积㊁出血水平ꎻ改善ＢＢＢ损伤㊁抑制神经炎症[５２]㊀㊀综上所述ꎬ尽管ｔＰＡ溶栓引起的ＨＴ机制以及小分子化合物干预作用研究已取得一定进展ꎬ但其分子机制研究仍不够深入具体ꎬ仍缺乏明确的作用靶点ꎮ未来可应用单细胞测序㊁多组学技术联用等手段进一步解析ｔＰＡ引起ＨＴ的作用机制并识别更特异的生物标志物ꎬ以期发现潜在更安全有效的新靶点和小分子先导化合物ꎬ从而为临床缺血性中风的防治提供更多线索和参考ꎮ参考文献:[１]㊀ＧＢＤ２０１９ＳｔｒｏｋｅＣｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ.Ｇｌｏｂａｌꎬｒｅｇｉｏｎａｌꎬａｎｄｎａ￣ｔｉｏｎａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｓｔｒｏｋｅａｎｄｉｔｓｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓꎬ１９９０－２０１９:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｔｈｅｇｌｏｂａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｔｕｄｙ２０１９[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２０(１０):７９５－８２０. [２]ＦＬＩＣＫＭＪ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＩＣＨｗｉｔｈｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２１ꎬ１３８(１):８－９.[３]ＫＵＲＩＡＫＯＳＥＤꎬＸＩＡＯＺ.Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｔｒｏｋｅ:ｐｒｅｓｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(２０):７６０９.[４]ＴＵＲＣＧꎬＢＨＯＧＡＬＰꎬＦＩＳＣＨＥＲＵꎬｅｔａｌ.ＥｕｒｏｐｅａｎＳｔｒｏｋｅＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ(ＥＳＯ)－ｅｕｒｏｐｅａｎｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａ￣ｓｉｖｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ(ＥＳＭＩＮＴ)ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｍｅ￣ｃｈａｎｉｃａｌｔｈｒｏｍｂｅｃｔｏｍｙｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｔｅｒｖＳｕｒｇꎬ２０１９ꎬ１１(６):５３５－５３８.[５]ＦＡＮＸꎬＪＩＡＮＧＹꎬＹＵＺꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏａｔｔｅｎｕａｔｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｓｔｓｔｒｏｋｅｈｙｐｅｒｇｌｙ￣ｃｅｍｉａ/ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＡｄｖＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４(７１):３９１－４１０. [６]ＭＡÏＥＲＢꎬＤＥＳＩＬＬＥＳＪＰꎬＭＡＺＩＧＨＩＭ.Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｅａｆｔｅｒｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２０(１１):５９９９０８. [７]ＡＲＣＨＩＥＳＲꎬＡＬＳＨＯＹＡＩＢＡꎬＣＵＣＵＬＬＯＬ.Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＣＮＳｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄｐｕｔａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ:Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１ꎬ１３(１１):１７７９.[８]ＣＡＩＷꎬＺＨＡＮＧＫꎬＬＩＰꎬｅｔａｌ.Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｅｕｒｏ￣ｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ:Ａｎａｇｉｎｇｅｆｆｅｃｔ[Ｊ].ＡｇｅｉｎｇＲｅｓＲｅｖꎬ２０１７(３４):７７－８７.[９]ＨＯＮＧＪＭꎬＫＩＭＤＳꎬＫＩＭＭ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１(１２):７０３２５８.[１０]ＬＥＩＧＨＲꎬＪＥＮＳＳꎬＨＩＬＬＩＳＡＥꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄａｍａｇｅａｎｄｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏ￣ｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１４ꎬ４５(７):２０３０－２０３５.[１１]ＡＲＢＡＦꎬＰＩＣＣＡＲＤＩＢꎬＰＡＬＵＭＢＯＶꎬｅｔａｌ.Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｌｅａｋａｇｅａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ:Ｔｈｅｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＥｕｒＪＮｅｕ￣ｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２８(９):３１４７－３１５４.[１２]ＹＡＮＧＥꎬＣＡＩＹꎬＹＡＯＸꎬｅｔａｌ.Ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉ￣ｖａｔｏｒｄｉｓｒｕｐｔｓｔｈｅｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｔｈｒｏｕｇｈｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｐｅｒｉｃｙｔｅｓａｆｔｅｒｃｅｒ￣ｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].Ａｇｉｎｇ(ＡｌｂａｎｙＮＹ)ꎬ２０１９ꎬ１１(２２):１０１６７－１０１８２.[１３]ＧＵＢＥＲＮＣꎬＣＯＭＡＪＯＡＮＰꎬＨＵＧＵＥＴＧꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｒｔ－ＰＡｅｆｆｅｃｔｓｏｎｂＥｎｄ.３ｅｎｄｏ￣ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓꎻｃｈａｎｇｅｓｉｎＺＯ－１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｂｒａｄｙｋｉｎｉｎＢ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＲｅｓꎬ２０２０(１８７):１－８.[１４]ＱＩＵＬꎬＣＡＩＹꎬＧＥＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓａｔｔｅｎｕａｔｅｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒꎬ２０２２(１５４):４２４－４４２.[１５]ＬＶＪꎬＨＵＷꎬＹＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｆｏｃｕｓｉｎｇｏｎｃｌａｕｄｉｎ－５:ＡｐｒｏｍｉｓｉｎｇｃａｎｄｉｄａｔｅｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＢＢＢｔｏｔｒｅａｔｉｓ￣ｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１８(１６１):７９－９６.[１６]ＧＯＮＣＡＬＶＥＳＡꎬＳＵＥＪꎬＭＵＴＨＵＳＡＭＹＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍ￣ｂｏｌｙｔｉｃｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＰＫＣβｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｏｃｃｌｕｄｉｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２２ꎬ１４０(４):３８８－４００.[１７]ＷＡＮＧＷꎬＬＩＭꎬＣＨＥＮＱꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａ￣ｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｍｏｄｅｌｓꎬａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１５ꎬ５２(３):１５７２－１５７９.[１８]ＳＵＯＦＵＹꎬＣＬＡＲＫＪＦꎬＢＲＯＤＥＲＩＣＫＪＰꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－２ｏｒ－９ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１２(２１２):１８０－１８９.[１９]ＨＡＦＥＺＳꎬＡＢＤＥＬＳＡＩＤＭꎬＥＬ－ＳＨＡＦＥＹＳꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ３ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｗｏｒｓｅｎｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１６ꎬ４７(３):８４３－８５１.[２０]ＲＡＭＯＳ－ＦＥＲＮＡＮＤＥＺＭꎬＢＥＬＬＯＬＩＯＭＦꎬＳＴＥＡＤＬＧ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９ａｓａｍａｒｋｅｒｆｏｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１１ꎬ２０(１):４７－５４.[２１]ＣＨＥＮＨＳꎬＣＨＥＮＸＭꎬＦＥＮＧＪＨꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅｄｅ￣ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｃａｔａｌｙｓｔｒｅｄｕｃｅｓｄｅｌａｙｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｅｄｒａｔｂｒａｉｎｓ[Ｊ].ＣＮＳＮｅｕｒｏｓｃｉＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ２１(７):５８５－５９０.[２２]ＺＨＡＯＢＱꎬＷＡＮＧＳꎬＫＩＭＨＹꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔ￣ａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎｄｅｌａｙｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｆｔｅｒｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２００６ꎬ１２(４):４４１－４４５.[２３]ＭＡＧꎬＰＡＮＺꎬＫＯＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｈｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ:ｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｔａｒｇｅｔｓꎬｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(９０):１０７２１６.[２４]ＳＰＲＯＮＫＥꎬＳＹＫＥＳＧꎬＦＡＬＣＩＯＮＥＳꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１(１２):６６１９５５.[２５]ＭＥＨＲＡＡꎬＡＬＩＣꎬＰＡＲＣＱＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｉｎｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１６ꎬ１８６２(３):３９５－４０２.[２６]ＰＥＴＲＯＶＩＣ－ＤＪＥＲＧＯＶＩＣＤꎬＧＯＯＮＥＷＡＲＤＥＮＡＳＮꎬＰＩＮＳＫＹＤＪ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｉｎｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１１９(１):１４２－１５８.[２７]ＲＯＳＥＬＬＡꎬＣＵＡＤＲＡＤＯＥꎬＯＲＴＥＧＡ－ＡＺＮＡＲＡꎬｅｔａｌ.ＭＭＰ－９－ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｂｒｅａｋｄｏｗｎａｎｄｂａｓａｌｌａｍｉｎａｔｙｐｅＩＶｃｏｌｌａｇｅｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｈｕｍａｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２００８ꎬ３９(４):１１２１－１１２６.[２８]ＷＡＮＧＲꎬＺＨＵＹꎬＬＩＵＺꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｍｏｔｅｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｒａｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｖｉａｃＧＡＳｉｎｍｉｃｅｗｉｔｈｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２１ꎬ１３８(１):９１－１０３. [２９]ＧＵＯＺꎬＹＵＳꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ.ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ａｔ￣ｔｅｎｕａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｄｅｌａｙｅｄｒｔＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓ:Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌꎬ２０１８(１３７):２２９－２４０.[３０]ＫＯＮＧＬꎬＭＡＹꎬＷＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎ￣ｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｂｙＹＣ－１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＨＭＧＢ１/ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢｍｅｄｉａｔｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏ￣ｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(９４):１０７５０７.[３１]ＪＩＣＫＬＩＮＧＧＣꎬＬＩＵＤꎬＳＴＡＭＯＶＡＢꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｎａｎｉｍａｌｓａｎｄｈｕｍａｎｓ[Ｊ].ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂꎬ２０１４ꎬ３４(２):１８５－１９９. [３２]ＣＨＥＮＨＳꎬＱＩＳＨꎬＳＨＥＮＪＧ.Ｏｎｅ－ｃｏｍｐｏｕｎｄ－ｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔ:ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆｎａｔｕｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１５(１):１３４－１５６.[３３]ＣＨＥＮＨＳꎬＣＨＥＮＸꎬＬＩＷＴꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＲＮＳ/ｃａｖｅｏｌｉｎ－１/ＭＭＰｓｉｇｎａｌｉｎｇｃａｓｃａｄｅｓｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｃｅｒｅｂｒａｌｉｓ￣ｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｉｅｓ:Ｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０１８ꎬ３９(５):６６９－６８２. [３４]ＣＨＥＮＨꎬＧＵＡＮＢꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ.Ｂａｉｃａｌｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ:ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＯＮＯＯ－－ＭＭＰ－９ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０１８ꎬ９(５):５１５－５２９.[３５]ＫＯＮＧＬＬꎬＧＡＯＬꎬＷＡＮＧＫＸꎬｅｔａｌ.Ｐｉｎｏｃｅｍｂｒｉｎａｔｔｅｎ￣ｕａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｄｅｌａｙｅｄｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｅｎ￣ｄｏｇｅｎｏｕｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０２１ꎬ４２(８):１２２３－１２３４.[３６]ＧＡＲＣÍＡ－ＹÉＢＥＮＥＳＩꎬＧＡＲＣÍＡ－ＣＵＬＥＢＲＡＳＡꎬＰＥÑＡ－ＭＡＲＴÍＮＥＺＣꎬｅｔａｌ.ＩｒｏｎｏｖｅｒｌｏａｄｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔＰＡ(ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓ￣ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ)ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｍｉｃｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１８ꎬ４９(９):２１６３－２１７２.[３７]ＪＩＢꎬＺＨＯＵＦꎬＨＡＮＬꎬｅｔａｌ.ＳｏｄｉｕｍｔａｎｓｈｉｎｏｎｅＩＩＡｓｕｌ￣ｆｏｎａｔｅｅｎｈａｎｃｅｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｃｕｔｅｉｓ￣ｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐａｔｉｅｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０１７ꎬ８(４):３３４－３４０.(下转第４０１页)Ｏｐｅｎ－ＬａｂｅｌꎬＲａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬＰｈａｓｅＩＩＩＴＡＩＬＯＲＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ３６(３０):３０３１－３０３９.[１４]ＶＥＲＭＯＲＫＥＮＪＢꎬＭＥＳＩＡＲꎬＲＩＶＥＲＡＦꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｐｌｕｓｃｅｔｕｘｉｍａｂｉｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２００８ꎬ３５９(１１):１１１６－１１２７. [１５]任炳楠ꎬ赵越ꎬ薛朝军ꎬ等.治疗转移性结直肠癌的抗血管生成单克隆抗体的药品遴选量化评估[Ｊ].中国新药与临床杂志ꎬ２０２２ꎬ４１(６):３６７－３７３.[１６]中国医师协会外科医师分会ꎬ中华医学会外科分会胃肠外科学组ꎬ中华医学会外科分会结直肠外科学组ꎬ等.中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(Ｖ２０２０)[Ｊ].中华结直肠疾病电子杂志ꎬ２０２１ꎬ１０(１):２－１５.[１７]国家卫生健康委员会医政医管局ꎬ中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗规范(２０２０年版)[Ｊ].中国实用外科杂志ꎬ２０２０ꎬ４０(６):６０１－６２５.[１８]陈功ꎬ王屹.２０１７版欧洲肿瘤学会直肠癌指南解读[Ｊ].中华胃肠外科杂志ꎬ２０１７ꎬ２０(１１):１２３６－１２４２.[１９]龙飞ꎬ胡桂ꎬ马敏ꎬ等.２０２１.Ｖ１版ＮＣＣＮ临床实践指南:结肠癌/直肠癌更新解读(外科部分)[Ｊ].临床外科杂志ꎬ２０２１ꎬ２９(５):４０１－４０４.(收稿日期:２０２４－０１－０９)(上接第３９０页)[３８]ＹＯＵＹＰ.Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎｇａｌｌａｔｅｅｘｔｅｎｄｓｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｗｉｎｄｏｗｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｒａｔｓ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１６ꎬ２５(４):９９０－９９７.[３９]ＺＵＯＷꎬＹＡＮＦꎬＺＨＡＮＧＢꎬｅｔａｌ.ＳａｌｉｄｒｏｓｉｄｅｉｍｐｒｏｖｅｓｂｒａｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇＰＩ３Ｋ/ＡｋｔｐａｔｈｗａｙａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｄｅｌａｙｅｄｔＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８(８３０):１２８－１３８.[４０]ＪＥＡＮＬＥＢＬＡＮＣＮꎬＭＥＮＥＴＲꎬＰＩＣＡＲＤＫꎬｅｔａｌ.ＣａｎｏｎｉｃａｌＷｎｔｐａｔｈｗａｙｍａｉｎｔａｉｎｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎ￣ｔｅｇｒｉｔｙｕｐｏｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｉｔｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１９ꎬ５６(９):６５２１－６５３８.[４１]ＷＡＮＧＷꎬＬＩＭꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.ＧＳＫ－３βｉｎｈｉｂｉｔｏｒＴＷＳ１１９ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｍａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅＷｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｆｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏ￣ｂｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５３(１０):７０２８－７０３６.[４２]ＷＡＮＧＴꎬＤＵＡＮＹＭꎬＦＵＱꎬｅｔａｌ.ＩＭ－１２ａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅＷｎｔ－β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｒａｔｓａｆｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１９ꎬ９７(６):７０２－７０８.[４３]ＬＩＵＣꎬＳＵＮＳꎬＸＩＥＪꎬｅｔａｌ.ＧＬＰ－１ＲａｇｏｎｉｓｔＥｘｅｎｄｉｎ－４ｐｒｏ￣ｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｒｔＰＡａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｖｉａｔｈｅＷｎｔ/β－Ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈ￣ｗａｙ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０２２ꎬ５９(６):３６４９－３６６４.[４４]ＲＥＮＷꎬＨＵＡＮＧＣꎬＣＨＵＨꎬｅｔａｌ.Ｐｅｐｔｉｄｅ５ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｔＰＡｒｅｌａｔｅｄｂｒａｉｎｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｒｅｐｅｒｆｕ￣ｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｖｉａｔｈｅＷｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２０２１ꎬ１８(２):２１９－２２６.[４５]ＺＨＡＮＧＬꎬＸＵＳꎬＷＵＸꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈ２－(２－ｂｅｎｚｏｆｕ－ｒａｎｙｌ)－２－ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅａｎｄｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｔｉｓ￣ｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｐｒｏｔｅｃｔｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎ￣ｔｅｇｒｉｔｙｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｅｍｂｏｌｉｃｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｃ￣ｃｌｕｓｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２０(１１):８０１.[４６]ＯＲＳＥＴＣꎬＡＲＫＥＬＩＵＳＫꎬＡＮＦＲＡＹＡꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈＵ０１２６ａｎｄｒｔ－ＰＡｐｒｅｖｅｎｔｓａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｄｅｌａｙｅｄｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔａｆｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０２１ꎬ１１(１):１１９９３.[４７]ＫＮＥＣＨＴＴꎬＳＴＯＲＹＪꎬＬＩＵＪꎬｅｔａｌ.Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙａｐ￣ｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓｔｏｅｘｐａｎｄｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１８(１２):２７５６.[４８]ＹＩＮＢꎬＬＩＤＤꎬＸＵＳＹꎬｅｔａｌ.Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａ￣ｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔ－ＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄＭＭＰ－９/ＴＩＭＰ－１ｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉｃｒａｔｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒＤｉｓＴｒｅａｔꎬ２０１９(１５):１９９３－２００２.[４９]ＬＩＵＤＬꎬＨＯＮＧＺꎬＬＩＪＹꎬｅｔａｌ.ＰｈｔｈａｌｉｄｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅＣＤ２１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１－ｍｅｄｉａｔｅｄＤＡＭＰ(ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ１)ｃｌｅａｒａｎｃｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｉｏｎꎬ２０２１ꎬ１８(１):１４３.[５０]ＬＩＹꎬＺＨＵＺＹꎬＬＵＢＷꎬｅｔａｌ.Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｒａｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｅａｆｔｅｒｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣＮＳＮｅｕｒｏｓｃｉＴｈｅｒꎬ２０１９ꎬ２５(１２):１３４３－１３５２. [５１]ＩＳＭＡＥＬＳꎬＮＡＳＯＯＨＩＳꎬＹＯＯＡꎬｅｔａｌ.ＶｅｒａｐａｍｉｌａｓａｎａｄｊｕｎｃｔｔｈｅｒａｐｙｔｏｒｅｄｕｃｅｔＰＡｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＴＸＮＩＰ/ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０２１ꎬ５８(８):３７９２－３８０４.[５２]ＬＵＤꎬＬＩＵＹꎬＭＡＩＨꎬｅｔａｌ.Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｒｅｄｕｃｅｓｎｅｕｒｏｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１８(１２):２２５.[５３]ＣＨＥＮＨꎬＧＵＡＮＢꎬＷＡＮＧＢꎬｅｔａｌ.Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｐｒｅｖｅｎｔｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔ￣ｃｏｍｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄＨＭＧＢ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０２０ꎬ１１(５):９６７－９８２.(收稿日期:２０２３－０４－２６)。
缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血性转化
缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血性转化摘要】目的：研究缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血性转化（HT）危险因素。
方法：收集2012.5月～2015.12月我院收治的150例缺血性脑卒中患者为对象，按照溶栓后头颅CT复查结果将其分为如下两组：①无HT组；②有HT组，经Ligistic回归分析后总结缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血性转化（HT）的相关危险因素。
结果：HT组大面积脑梗死患者明显多于无HT组，HT组溶栓前脑卒中量表（NIHSS）评分较高（P<0.05），差异具有统计学意义；经Ligistic多因素回归分析可知，早期CT缺血性改变、溶栓时间>3h、是继发HT的主要危险因素。
结论：缺血性脑卒中患者静脉溶栓后继发HT的主危险因素为早期CT缺血性改变、静脉溶栓前NIHSS评分值偏高、发病至溶栓时间>3h。
【关键词】缺血性脑卒中；静脉溶栓；脑出血【中图分类号】R743 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）28-0172-02目前，急性缺血性脑卒中患者治疗最有效的方法为溶栓治疗，但溶栓后脑出血性转化容易诱发各类并发症，使得患者病情加重，甚至死亡[1]。
本文回顾性研究收集2012.5月～2015.12月我院收治的150例缺血性脑卒中患者为对象，分析脑HT发生的危险因素。
1.资料与方法1.1 一般资料150例缺血性脑卒中患者中男90例，女60例。
缺血性脑卒中患者溶栓入选标准与排除标准可参考中国急性缺血性脑卒中诊治指南[2]。
26例缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出现HT，参考NINDS分型标准，包括脑实质血肿（PH）6例，出血性梗死20例。
1.2 方法结合患者症状予以UK静脉溶栓治疗，UK（100～150）万U加入100mL0.9%生理盐水100mL，于30min内泵注；rt-PA0.9mg/kg，最高剂量＜90mg,在1～2min 内静脉推注10%[3]。
1.3 统计学方法用SPSS 22.0统计软件进行统计分析，计量资料以x-±s表示，组内差异采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，取a=0.05作为检验水准。
AHAASA科学声明：急性缺血性脑卒中静脉阿替普酶溶栓后出血性转化的治疗和结局
AHA/ASA科学声明：急性缺血性脑卒中静脉阿替普酶溶栓后出血性转化的治疗和结局对于急性缺血性脑卒中患者而言，静脉溶栓后发生症状性颅内出血，是医患双方都不想看到的严重并发症。
随着卒中急性期抗凝和溶栓药物的使用，出血转化的发生率也日益增高。
为了进一步规范卒中溶栓后出血转化的管理，美国AHA / ASA近日推出了全新的《急性缺血性脑卒中静脉阿替普酶溶栓后出血性转化的治疗与预后科学声明》，一起来学习一下。
急性缺血性卒中患者发病后4.5小时内，选择性地给予其静脉阿替普酶溶栓，可有效改善患者预后。
不过，尽管静脉溶栓疗效确切，但其出血并发症，特别是症状性颅内出血（sICH）的风险，也使静脉溶栓的应用受到了一些限制。
现有的研究显示，sICH的风险根据患者人群和所使用的sICH定义不同而变化。
然而，目前的治疗决策主要基于专家共识和小型研究，治疗效果尚不明确。
本科学声明旨在对sICH进行系统性的概述，重点是病理生理学和治疗方面。
以下是科学声明的10大要点。
1定义目前人们所使用的sICH定义差异很大，主要根据出血的放射学分类和神经功能恶化的程度进行定义，因此在解释和报道sICH时，应当考虑到这一点。
为了能够与临床试验的基准进行适当的比较，卒中中心应当根据放射学标准对出血转化外观进行分类，并通过NIHSS评分变化评估神经功能恶化的程度，为患者的恶化提供因果关系归因。
附：出血转化的ECASS分类根据欧洲急性卒中协作研究（ECASS）的分类标准，基于CT表现，将出血性转化作如下分类：出血性脑梗死（Hemorrhagic Infarction，HI）HI-1型：沿梗死边缘的小的点状出血HI-2型：梗死区内片状出血，无占位效应脑实质出血（Parenchymal Hematoma，PH）PH-1型：有血肿形成，占位效应轻，小于梗死面积的30%PH-2型：血肿超过梗死面积的30%，有明显占位效应以及远离梗死区的出血2发生率根据研究所使用的定义不同，sICH的发生率数据也有差异，研究之间的差异在2.5到5倍之间。
静脉溶栓后出血性转化
2017-10-28,13:51颅脑CT
CT诊断：脑 内多发软化 灶
静脉溶栓后出血性转化
溶栓记录
患者发病时间短，无溶栓禁忌症，建议溶栓治疗 ，与家属商议后同意溶栓。14:43给予rt-PA5mg iv,14:44给予rt-PA45mg 泵入溶栓。溶栓后症状持续 加重，神志清，精神可，无明显头疼不适，不完 全运动型失语，向左侧动眼受限，左侧肢体肌力0 级，右侧肢体活动自如，生命体征平稳。给予止 血药物，请神经外科会诊，建议转上级医院治疗 。
静脉溶栓后出血性转化
入院查体
● T 36.7℃ P 64次/分 R 23次/分 BP140/85mmHg ●一般内科检查：神志清,精神差,语言欠流利,双瞳孔等大等圆,直径约 3m,光反应灵敏,双肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音,心率64次分,律不齐,心 音强不一,脉搏短绌,膜软,左侧肢体肌力0级,肌张力低,右侧肌力、肌张力 大致正常,左侧Bainski Sign(+),右侧Bainski Sign(-)。NIHSS评分13分。 ●急查血常规、钾钠氯、心肌酶、凝血四项：结果未见明显异常。 ● 血糖:6.2mmol/L ●心电图:心房颤动，ST-T改变。
1.5%的风险出现有严重 占位效应可能致死的出血。
静脉溶栓后出血性转化
《中国脑血管病防治指南》
3h内rt-PA静脉溶栓的适应症
● 有缺血性卒中导致的神经功能缺损症状 ● 症状出现<3h ● 年龄≥18岁 ● 患者或家属签署知情同意书
静脉溶栓后出血性转化
中国卒中学会科学声明－－
AIS静脉溶栓时间和用药推荐
静脉溶栓后出血性转化
颅内出血--危险因素
（1）年龄：每增加10岁，出血率提高1.3%，可能与 老年患者的微血管病变，尤其是脑血管淀粉样变有关 。 （2）给药时间：严格在时间窗内给药出血发生率低 于10%。 （3） 溶栓药的剂量与类型：剂量越大，越容易发生 继发性脑出血。 （4）溶栓时合并用药：肝素抗凝治疗加重出血倾向 ，目前不推荐在溶栓治疗的24小时内应用肝素及 阿 司匹林
卒中溶栓后出血转化的处理方案
卒中溶栓后出血转化的处理方案病例男，56岁主诉：右侧肢体无力伴言语不能1小时。
现病史：患者2019年01月22日17点50分左右坐着聊天时突然出现言语不能、右侧肢体无力，不伴恶心、呕吐、意识障碍，遂就诊于我院急诊，行头颅CT未见明显高密度影，考虑脑梗死，给予静脉溶栓治疗。
既往史：7年前患脑梗死，未遗留后遗症；7年前患心梗；1月前发现高血压病；否认糖尿病。
过敏史：无。
查体：神志清楚，不言语，理解障碍，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏，双眼向左凝视，双侧额纹对称，右侧鼻唇沟浅，伸舌不合作，右上肢肌力0级，右下肢肌力2级，左侧肢体肌力5级，右侧肢体肌张力减低，左侧肢体肌张力适中，四肢腱反射（++），右侧巴氏征（+），左侧巴氏征（-）。
NIHSS：16分（提问2+指令2+凝视2+面瘫1+右上肢4+右下肢3+言语2）入院头颅CT静脉溶栓（19:02）用药前：NIHSS：16分15 min：NIHSS：16分30min：NIHSS：11分给予rt-PA静脉溶栓后效果不佳，考虑桥接动脉取栓治疗。
血管内治疗20:20上台 NIHSS：11分（提问2+指令2+面瘫1+右上肢3+右下肢2+言语1）术前造影术前造影术前造影术前造影提示患者脑血管通畅，无需行动脉取栓术，于20：50结束手术，术后患者生命体征平稳，已送入普通病房进行后续治疗。
溶栓后复查头颅CT及核磁提示出血转化，但病人症状未见加重。
2019年01月23日 NIHSS：8分（提问2+面瘫1+右上肢2+右下肢2+言语1）静脉溶栓静脉溶栓是目前最主要恢复血流措施，药物包括重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、尿激酶和替奈普酶。
rt-PA和尿激酶是我国目前使用的主要溶栓药，现认为有效挽救半暗带组织时间窗为4.5 h内或6 h内。
研究证明约10%的患者可单纯由静脉溶栓治疗而至血管再通，且可能在血管内治疗不能到达栓子部位时提供更高的再通率。
以下为静脉溶栓的适应症、禁忌症及相对禁忌症。
静脉溶栓后出血转化的危险因素分析
静脉溶栓后出血转化的危险因素分析摘要：静脉溶栓是一种常见的治疗心肌梗死和脑卒中的方法。
尽管它是一种有效的治疗方式，但出血并发症的风险也不能轻忽。
本文旨在探讨静脉溶栓后出血转化的危险因素，为患者提供更安全、有效的治疗方案。
本探究共归入了300例接受静脉溶栓治疗的心肌梗死或脑卒中患者。
通过对患者基本信息、病史、治疗过程等因素的分析，我们得出以下结论：1. 年龄是引起出血并发症的重要因素。
年龄越大，患者的出血风险也越高。
2. 性别也与出血并发症的风险有关。
女性患者的出血风险更高。
3. 患者的基础疾病也是影响出血并发症的因素之一。
有高血压、糖尿病、冠心病等病史的患者，出血并发症的风险更高。
4. 溶栓药物的剂量和溶栓时间也是影响出血并发症的因素。
若果溶栓剂量过大、时间过长，患者的出血风险也增加。
5. 术前危险因素评估不充分也容易导致出血并发症。
医生在治疗前应专注评估患者的危险因素，制定个性化的治疗方案。
6. 外科手术和遥离就医中断治疗也是引起出血并发症的原因。
在手术前后和治疗期间，患者需要接受更为密切的监护和输入血制品、止血剂等药物。
本探究结果表明，静脉溶栓后出血并发症的发生不仅与溶栓过程本身有关，也与患者的年龄、性别、基础疾病、溶栓剂量等因素有关。
鉴于不同患者的状况不同，治疗过程也需要个性化。
医生需要全面评估患者的风险因素，为患者制定更为科学、安全的治疗方案。
关键词：静脉溶栓，出血并发症，危险因素，个性化治疗，评估分7. 临床护理干预也是预防出血并发症的重要措施。
护士在治疗过程中应定期监测患者生命体征、血液凝血功能等指标，准时发现异常状况并实行适当措施。
8. 患者教育也是预防出血并发症的关键。
患者应了解溶栓治疗的原理、治疗过程中的不良反应和并发症等，以便准时就医。
9. 严格执行治疗方案和监测指标也是预防出血并发症的必要措施。
医疗人员应确保溶栓治疗的使用适应证、精通溶栓剂量和时间的把握，以及密切监测患者的生命体征和血液凝血功能。
急性脑梗死患者静脉溶栓后出现出血转化的危险因素分析
急性脑梗死患者静脉溶栓后出现出血转化的危险因素分析刘璇;李秀荣;闻红斌;付斌芳【摘要】目的：探讨急性脑梗死患者行静脉溶栓后出现脑出血转化的危险因素。
方法选择2002年1月至2014年9月襄阳市中心医院收治的30例急性脑梗死行溶栓治疗后出现脑出血转化者为出血组，另选择30例同期行溶栓治疗后未发生脑出血转化者作为对照组。
收集患者的性别、年龄、体质指数、蛋白尿、吸烟情况、发病至溶栓治疗的时间等一般资料，分析影响急性脑梗死患者溶栓后发生脑出血转化的危险因素。
结果出血组蛋白尿、糖尿病、脑白质疏松及溶栓前美国国立卫生院脑卒中量表（NIHSS）评分＞22分的比例高于对照组[56.7％（17／30）比23.3％（7／30），60.0％（18／30）比30.0％（9／30），63.3％（19／30）比23.3％（7／30），40.0％（12／30）比10.0％（3／30）]，差异有统计学意义（P＜0.05）；Logistic回归分析结果显示，蛋白尿、脑白质疏松及 NIHSS 评分＞22分是急性脑梗死患者溶栓后发生脑出血转化的危险因素。
结论尿蛋白、脑白质疏松以及 NIHSS评分＞22分是脑梗死患者静脉溶栓后出现脑出血转化的危险因素，临床医师需对存在这些情况的患者予以重视。
%Objective To investigate the risk factors of hemorrhage transformation ( HT) of acute cere-bral infarction patients treated with intravenous thrombolysis.Methods Total of 30 acute cerebral infarction patients with hemorrhage transformation after thrombolysis therapy in Xiangyang Central Hospital from Jan . 2002 to Sep.2014 were collected as hemorrhage group,and another 30 cases without hemorrhage transforma-tion during the same period after thrombolysis treatment were collected as control group.Age,gender,body mass index,proteinuria,smoking status and the onset-to-thrombolysis timewere collected and the risk factors of hemorrhage transformation after thrombolysis treatment were analyzed.Results Proteinuria,diabetes,leu-koaraiosis,US National Institutes of Health Stroke Scale ( NIHSS) score before thrombolysis >22 point of hemorrhage group were higher than the control group[56.7%(17/30) vs 23.3%7/30 ),60.0%(18/30) vs30.0%(9/30),63.3%(19/30) vs 23.3%(7/30),40.0%(12/30) vs 10.0%(3/30)],the differ-ences were statistically significant(P<0.05).Logistic regression analysis showed that leukoaraiosis,NIHSS scores>22 scores and proteinuria were the risk factors associated with the hemorrhage transformation after thrombolysis for acute cerebral infarction.Conclusion Leukoaraiosis,higher NIHSS scores and proteinuria are risk factors associated with hemorrhage transformation in acute cerebral infarction patients treated with intravenous thrombolysis,which calls for due attention from the clinicians.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)006【总页数】3页(P1228-1230)【关键词】脑梗死;溶栓;出血转化;危险因素【作者】刘璇;李秀荣;闻红斌;付斌芳【作者单位】襄阳市中心医院湖北文理学院附属医院神经内科，湖北襄阳441021;襄阳市中心医院湖北文理学院附属医院神经内科，湖北襄阳 441021;襄阳市中心医院湖北文理学院附属医院神经内科，湖北襄阳 441021;襄阳市中心医院湖北文理学院附属医院神经内科，湖北襄阳 441021【正文语种】中文【中图分类】R743.33在溶栓治疗时间窗内进行静脉溶栓是急性脑梗死治疗上的重大进展之一，而静脉溶栓治疗后出现症状性颅内出血是溶栓治疗后最严重的并发症之一，易引发医患纠纷。