降压药物的选择

络活喜®具有独特的L/N双通道阻滞
硝苯地平、非洛地平仅阻断L-型钙通道
100
通道阻滞率(%)
50
0
络活喜®
硝苯地平
非洛地平
络活喜®
硝苯地平
非洛地平
L-型
N-型
• Furukawa等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对L亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验 • 络活喜®同时阻断L-型、N-型钙通道， 而硝苯地平仅阻断L-型钙通道
2
两组平均收缩压差值(mmHg)
1
0 -1 -2
缬沙坦更好
* P=0.039
-3
-4
1 16 6
氨氯地平 更好
11 给药后时间(小时) 21 24
最后4个小时 即清晨时段 收缩压差值达
2.7mmHg
• VALUE动态血压亚组研究 • 入选659例一年的VALUE试验患者，随机分为氨氯地平组(n=327)和缬沙坦组(n=332)组治疗 • 清晨服药后25小时内每20分钟检测一次血压，随访1年 Ole Lederballe Pedersen, et al. Journal of Hypertension 2007, 25:707–712
氨氯地平
硝苯地平控释片
血压(mmHg)
130
120 110 90 80 70 65 5 6
DBP P<0.0
2
8
10
12
14
16
18
20
22
0
2
4
一天中的时间点
开放、交叉对照研究，共40名轻中度高血压患者接受起始剂量氨氯地平5 mg / 天或硝苯地平控释片30mg/天，治疗期12 周 应用24h动态血压监测评估了两药降压效果
……
舒张压 (mmHg)
100 95 90 85 80
2.7mmHg P=0.019
75
70 9 1 1 0 1 1 13 14 15 16 17 18 19 20 2122 23 24 1 2 2 3 4 5
6
7
8
一天中的时间点
AJH 1998;11:690–696
VALUE研究显示：氨氯地平降压更平稳 显著降低晨起血压及最后4小时血压
络活喜®半衰期长达35-50小时，真正分子长效 实现持久降压
血药浓度达峰 时间(小时) 血浆半衰期 (小时) 生物利用度 (%) 剂型相关 影响因素
络活喜®1
硝苯地平 控释片2 非洛地平 缓释片3
6-12
6-12
35-50
1.7-3.4
64-90
45-56
无
受食物、 胃肠道动力、 PH值等影响
2.5-5
络活喜®的诞生是CCB优化的结果
硝苯地平
CH3OOC CH3 N H NO2 COOCH3
H
以硝苯地平为模板 进行分子改造
CH3
分子改造
络活喜®
CH3OOC CH3 N H H
Cl
COOC2H5
找出更亲水、更长效、生物利 用度更高的新型CCB类药物
Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985
150 120 90
60
30 0
Thomas G.et al. N Engl J Med 2006;354:2368-74
控制清晨血压意味着控制24小时血压
从临床实践角度出发 清晨血压控制在 ＜135/85mmHg以下 意味着24小时血压 得到严格控制 如此带来的保护作用 远远高于基于诊室血 压评估结果
N-型Ca 2+通道 同时分布于出/入球小动脉 阻断N-型Ca2+通道同时扩张出/ 入球小动脉，降低肾小球囊内压 L-型Ca 2+通道 仅分布于入球小动脉 阻断L-型Ca2+通道主要扩张入 球小动脉，升高肾小球囊内压
络活喜®同时作用于 L/N-型钙通道
Hayashi K,et al. Circ Res. 2007;100(3):342-53.
Morning Surge in Blood Pressure and Cardiovascular Risk: Evidence and Perspectives. Hypertension 2010;56;765-773
氨氯地平平稳控制清晨高血压 效果优于硝苯地平控释片
140
SBP
P<0.0 2
1. Journal of Hypertension 2008, 26:2103–2111 2. Michael A,et al . J Am Coll Cardiol. 2010;56(1):77-85.
N-型钙通道大量分布于交感神经末梢
•大量分布于交感神经末梢
•在调控交感神经活性中发挥重要作用
血压(mmHg)
其他危险因素和病史
1级高血压
SBP 140-159 或DBP 90-99
2级高血压
SBP 160-179 或DBP 100-109
3级高血压
SBP ≥180 或DBP ≥110
无 1-2个其他危险因素 ≥3个其他危险因素， 或靶器官损害
低危 中危 高危
中危 中危 高危
高危 很高危 很高危
24小时内控制清晨血压是重中之重
在24 h内，血压变异程度最大的时间段是在清晨，即从睡眠状态转为清醒并开始活动时， 血压从相对较低的水平在短时间内迅速上升到较高的水平，甚至达到一天内最高的水平 240 210 180
高血压患者的24小时血压变化模式
日间血压 自测血压 杓型 夜间血压
清晨 血压
诊室血压
Furukawa, Taiji et al.JPET 1999;291:464–473
L-型钙通道主要分布于血管平滑肌
•L-型钙通道主要分布于平滑肌、心、脑等
络活喜®可通过阻滞L-型钙通道 发挥降压作用
L型钙通道
络活喜
®
降压 血管收缩
众多大型研究糖尿病亚组分析一致证实： 络活喜®为基础的治疗方案能够严格控制血压
11-16
20
1.络活喜®中文说明书
2 硝苯地平控释片中文说明书
3. 非洛地平缓释片英文说明书
络活喜®平稳持久控制24h血压，优于其他CCB
• 开放、交叉对照研究 • 共40名轻中度高血压患者接受起始剂量络活喜®5 mg / 天, 或硝苯地平控释片30mg/天，治疗期12周 • 应用24h动态血压监测评估了两药降压效果
临床并发症或合并糖尿病
**2010 中国高血压防治指南
很高危
很高危
很高危
2011ADA指南
• 最新2011ADA指南及各国糖尿病和高血
2010中国糖尿病防治指南
压指南均推荐：糖尿病合并高血压患者降 压目标<130/80mmHg
2010中国高血压防治指南
著名的蝴蝶效应带给我们哪些启示？
事物发展的结果，对初始条件具有极为敏感的依赖性， 初始条件的极小偏差， 都将可能会引起结果的极大差异
National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes Statistics–Complications of Diabetes. http://www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.
*P < 0.001 vs. WKY. ##P < 0.001 vs. SHR.
# #
*
• • •
内皮功能障碍中起着发展和进展或高血压的发病机制的关键作用 入选8周龄自发性高血压大鼠(SHRs)，给予氨氯地平治疗8周(10mg/kg/天) 观察氨氯地平对自发性高血压大鼠对肠系膜动脉血管内皮功能障碍的影响
ASCOT-糖尿病亚组
1
ACCOMPLISH-糖尿病亚组
2
0 与络活喜组相比的降幅差异 (mmHg) -0.5 -1 -1.2
-1.5
-2
-1.1
-1.9
-2.5
-3
-3 收缩压 舒张压
-3.5
• 左图显示了ASCOT、ACCOMPLISH研究糖尿病亚泽中络活喜®及对照药物的降压幅度 • 对照药：ASCOT：阿替洛尔+苄氟噻嗪；ACCOMPLISH：氢氯噻嗪+贝那普利
络活喜®具有独特的带正电荷的氨基侧链 与钙通道缓慢结合与解离、起效平缓、作用持久
络活喜®的化学结构
络活喜®与细胞膜的作用受电荷平衡影响
• 苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移 行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离
1. Arrowsmith JE et al. J Med Chem. 1986 Sep;29(9):1696-702 2. Mason RP, et al. Mol Pharmacol. 1992;41(2):315-21.
硝苯地平控释片 (n=15)
-2.5
• 入选高血压和左室肥大或左室舒张功能障碍,男性 • 络活喜® 5mg/天和硝苯地平控释片20-40mg/天，6个月后观察心率变化
Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535
络活喜®同时阻滞L/N-型钙离子通道 均衡扩张出/入球小动脉，保护肾脏
硝苯地平仅作用于 L-型通道
络活喜®联合ACEI贝那普利 有效延缓糖尿病合并高血压患者eGFR*下降，保护肾脏
eGFR*
0
eGFR改变的量(ml/min)
-2
-2.4
-4 -6 -8 络活喜® /贝那普利组 氢氯噻嗪/贝那普利组
P＜ 0.001
*肾小球滤过率
-10 -12
-9.9
• ACCOMPLISH研究是第一项大型、随机、比较两种联合治疗方案对糖尿病合并高血压患者的心血管事件发生率和死亡率的临床试 验，6946名糖尿病患者随机接受B+A（3478例）或B+H（3468例）治疗，降压标准为≤130/80mmHg • 治疗30个月，评估不同降压药物对心血管事件的影响 Michael A,et al . J Am Coll Cardiol. 2010;56(1):77-85.
络活喜消旋体结构“左右”逢源 强效降压同时保护血管内皮功能
左旋氨氯地平 右旋氨氯地平
阻滞L-型钙通道
促进内源NO释放
降压
保护血管内皮功能
研究证实：络活喜®有效促进NO释放
SHR：自发性高血压大鼠组(n=8) WKY： 血压正常 Wistar-Kyoto大鼠(n=8) SHR+AM：氨氯地平治疗组(n=8)
平稳降压，更多保护
络活喜独特分子结构,保护血管肾脏
糖尿病血管病变累及全身多个器官
微血管病变 大血管病变
糖尿病 视网膜病变
导致壮年失明 的主要原因
卒中
心血管死亡率和 卒中发生率增加 2－4倍
糖尿病肾病
导致终末期肾病 的主要原因
心血管疾病
8/10的糖尿病患 者死于心血管事件
糖尿病 神经病变
导致非创伤性下肢 截肢的主要原因
Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72 AJH 1998;11:690–696
• 多中心、单盲、随机、平行对照研究 • 216名轻中度高血压患者 • 给予络活喜® 5-10mg/天或非洛地平缓释片(510mg/天)，共治疗8周
糖尿病与高血压并存增加心血管风险
糖尿病是冠心病的等危症 约80%糖尿病患者死于心血管并
发症，冠心病约占75%
糖尿病来自百度文库并高血压患者
调糖调压 更加困难
加速 并发症进展*
增加患者 死亡率
*加速心血管病、脑卒中、肾病及视网膜病变的发生和发展
中国2型糖尿病防治指南草案.2005
糖尿病与高血压并存应更积极严格的控制血压
研究证实：络活喜® 降压同时不增加心率
2 治疗后心率较基线的改变(次/分)
1.5
1 0.5 0 -0.5 -1 -1.5 -2
络活喜®治疗6月后心率较基线显著降低达2次/分 与基线相比硝苯地平控释片心率显著增加1.6次/ 分 1.6次/分 P<0.05
络活喜®(n=15)
2 次 /分 P<0.05

Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72
110 105
氨氯地平平稳降低清晨血压 效果优于非洛地平
氨氯地平
非洛地平缓释片
该研究为一项随机、多 中心试验。入选216名 原发性高血压患者(仰 卧舒张压95115mmHg),随机接受 氨氯地平和非洛地平缓 释片治疗，起始剂量均 为5mg/天。若4周后， DBP未达到90mmHg, 则剂量增至10mg/天。 在服用安慰剂和接受治 疗4周后进行动态血压 监测，探索不同清除速 率药物持续控制血压时 间差异。
络活喜®阻滞N-型钙通道 抑制交感神经兴奋，不增加心率
Ca2+通道亚型
络活喜®
双 通 道 阻 滞
• 二氢吡啶类CCB的主要作 用位点 • 阻滞后产生降压疗效
• 大量分布于交感神经末梢 • 阻滞后调控交感神经活性 • 阻断去甲肾上腺素
1. Hayashi K, et al. Circ Res. 2007 ;100(3):342-53. 2. Yamamoto T,et al.Bioorg Med Chem Lett. 2006;16(4):798-802.