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▪ 熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用。 ▪ 熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。 ▪ 了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的
发展和现状。
6
: [] []
2
1
拟 胆
乙 酰 胆 碱
胆 碱 受 体
碱 药 分 类
酯激
酶动
抑剂
制
剂
7
一、胆碱受体激动剂
O O
N . Cl
H O
C O O H serined ecarboxyla se H O
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留； 降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔兹海默病； 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用， 可用于止痛。
11
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
N
O NH2 . Cl
O
氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵
结合；邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。
—组氨酸残基的咪唑环使Ach的羰酯基O发生部分质子
化，羰基C受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。
21
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程
AChE Ser OH N+
+
N+
OH +
O
N+
O
O
HOOSer AChE
OSer AChE
A
OB
AChE Ser OH +
O OH
▪ 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 ▪ 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
13
发现过程
O O
N . Cl
乙酰氧基 亚乙基桥 季胺基
O O
N . Cl
醋甲胆碱 口腔粘膜干燥症 S构型比R构型强
O H2N O
N . Cl 卡巴胆碱 毒副作用大，仅用 于青光眼的治疗
N
O NH2 . Cl
O
三个结构部分的最佳组合
14
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
以两个碳原子 长度为最好
五原子规则
15
生物碱类M受体激动剂
名称
结构式
毒蕈碱 HO
Muscarine
N O
毛果芸香碱 O O Pilocarpine
N
N
槟榔碱
O
Arecoline
O
N
临床应用
青光眼 驱绦虫药， 泻药
16
毛果芸香碱 Pilocarpine
OO
N
N
对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小、眼压降低。 ——临床用其硝酸盐制成滴眼液，治疗原发性青光眼。
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
被乙基或苯基 取代活性下降
O
N+
O
氨甲酰基取代使酯键稳定
带正电荷的氮是活性必需的， 若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或 Se+(CH3)2代替活性下降
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
3
拟胆碱药
外 周
乙酰胆碱
抗胆碱药
神 经
肾上腺素
拟肾上腺药
系
抗肾上腺药
统
药
物
组胺
H1受体拮抗剂
局麻药
作用靶点：递质、相关酶或受体
4
第一节 拟胆碱药
Cholinergic Drugs
5
学习要求
▪ 掌握拟胆碱药物的类型、胆碱酯类M受体激动 剂的构效关系、乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机 制及应用特点。
▪ 掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、 理化性质和用途。
N H 2
N H 2 ch olineN -m e th yltra nsfe ra se
N H O
cholineaceyltra nsfe rase
O O
N
乙酰胆碱的生物合成
8
•乙酰胆碱不能成为治疗药物，其原因： --Ach对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产 生副作用； --Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利 用度极低； --Ach化学稳定性差在水溶液在胃肠道和血液中易 被酯酶水解失去活性。
9
HO N
O
毒蕈碱（Muscarine）
N N
烟碱（Nicotine）
毒蕈碱型受体(M受体): M1,M2,M3,M4,M5
烟碱型胆碱受体(N受体）：N1,N2
10
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动 脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又 可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
N
O
S
▪ 占诺美林Xanomeline(M1) 阿尔茨海默病
NS N
O N
19
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
▪ 抑制AChE将导致 乙酰胆碱的积聚， 延长并增强乙酰 胆碱的作用
20
乙酰胆碱与酯酶结合图
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
离子结合位点
离子结合位点 -O
Glu O
O
d+ d-
+
O
N
His H
N
N
谷氨酸残基的游离羧基提供负电荷，与乙酰胆碱的季铵离子
人卫版药化课件
自
虚实
主
线线
神
代代
经
表表
系 统 分
去胆 甲碱 肾能 上神
布
腺经
示
素
意
能
图
神 经
2
神经冲动的传导，在神经元中依靠电传导，向下 一级神经元或效应器传导时靠化学递质。
化学递质主要有乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)和去 甲肾上腺素(noradrenaline, NA)等。
▪ 用于重症肌无力和手术后腹气涨及尿潴留
24
吸收/代谢
▪ 口服后有一部分被破坏，故口服剂量要远大于 注射剂量；
HO
N Br
▪ 口服后尿液无原型药物排出，但能检出二个代 谢物。其中一个酯水解产物为溴化3-羟基苯基 三甲铵。具有与Neostigmine相似但较弱的活性。
17
Pilocarpine 的稳定性
OO H
NaOH,H2O
N N
epimerization
Pilocarpine 的衍生物
O OH OH N N
OO
NBaidu Nhomakorabea
H
N
O
OR OR' N
N
OO N
N N
前药，生物利用度提高
电子等排体：长效
18
选择性M受体亚型激动剂
▪ 西维美林 Cevimeline(M1/M3) 2000年上市，口腔干燥症
22
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
▪ 生物碱类：毒扁豆碱 ▪ 季铵类：溴新斯的明 ▪ 叔胺类：盐酸多奈哌齐 ▪ 其它类
23
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
NO O
N Br-
▪ 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,Ntrimethylbenzenaminium bromide
合成
Cl
OH COCl2 Cl
O Cl NH3
O
C2H5OH
Cl
O NH2 N(CH3)3 O
N
O NH2 . Cl
O
12
作用机制/应用
▪ M胆碱受体激动剂 —对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； —对心血管系统达的作用几乎无影响。
▪ 作用比乙酰胆碱长 —由于不易被乙酰胆碱酯酶水解。
▪ 临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因 所致的胃肠道/膀胱功能异常。
发展和现状。
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1
拟 胆
乙 酰 胆 碱
胆 碱 受 体
碱 药 分 类
酯激
酶动
抑剂
制
剂
7
一、胆碱受体激动剂
O O
N . Cl
H O
C O O H serined ecarboxyla se H O
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留； 降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔兹海默病； 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用， 可用于止痛。
11
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
N
O NH2 . Cl
O
氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵
结合；邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。
—组氨酸残基的咪唑环使Ach的羰酯基O发生部分质子
化，羰基C受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。
21
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程
AChE Ser OH N+
+
N+
OH +
O
N+
O
O
HOOSer AChE
OSer AChE
A
OB
AChE Ser OH +
O OH
▪ 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 ▪ 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
13
发现过程
O O
N . Cl
乙酰氧基 亚乙基桥 季胺基
O O
N . Cl
醋甲胆碱 口腔粘膜干燥症 S构型比R构型强
O H2N O
N . Cl 卡巴胆碱 毒副作用大，仅用 于青光眼的治疗
N
O NH2 . Cl
O
三个结构部分的最佳组合
14
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
以两个碳原子 长度为最好
五原子规则
15
生物碱类M受体激动剂
名称
结构式
毒蕈碱 HO
Muscarine
N O
毛果芸香碱 O O Pilocarpine
N
N
槟榔碱
O
Arecoline
O
N
临床应用
青光眼 驱绦虫药， 泻药
16
毛果芸香碱 Pilocarpine
OO
N
N
对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小、眼压降低。 ——临床用其硝酸盐制成滴眼液，治疗原发性青光眼。
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
被乙基或苯基 取代活性下降
O
N+
O
氨甲酰基取代使酯键稳定
带正电荷的氮是活性必需的， 若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或 Se+(CH3)2代替活性下降
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
3
拟胆碱药
外 周
乙酰胆碱
抗胆碱药
神 经
肾上腺素
拟肾上腺药
系
抗肾上腺药
统
药
物
组胺
H1受体拮抗剂
局麻药
作用靶点：递质、相关酶或受体
4
第一节 拟胆碱药
Cholinergic Drugs
5
学习要求
▪ 掌握拟胆碱药物的类型、胆碱酯类M受体激动 剂的构效关系、乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机 制及应用特点。
▪ 掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、 理化性质和用途。
N H 2
N H 2 ch olineN -m e th yltra nsfe ra se
N H O
cholineaceyltra nsfe rase
O O
N
乙酰胆碱的生物合成
8
•乙酰胆碱不能成为治疗药物，其原因： --Ach对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产 生副作用； --Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利 用度极低； --Ach化学稳定性差在水溶液在胃肠道和血液中易 被酯酶水解失去活性。
9
HO N
O
毒蕈碱（Muscarine）
N N
烟碱（Nicotine）
毒蕈碱型受体(M受体): M1,M2,M3,M4,M5
烟碱型胆碱受体(N受体）：N1,N2
10
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动 脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又 可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
N
O
S
▪ 占诺美林Xanomeline(M1) 阿尔茨海默病
NS N
O N
19
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
▪ 抑制AChE将导致 乙酰胆碱的积聚， 延长并增强乙酰 胆碱的作用
20
乙酰胆碱与酯酶结合图
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
离子结合位点
离子结合位点 -O
Glu O
O
d+ d-
+
O
N
His H
N
N
谷氨酸残基的游离羧基提供负电荷，与乙酰胆碱的季铵离子
人卫版药化课件
自
虚实
主
线线
神
代代
经
表表
系 统 分
去胆 甲碱 肾能 上神
布
腺经
示
素
意
能
图
神 经
2
神经冲动的传导，在神经元中依靠电传导，向下 一级神经元或效应器传导时靠化学递质。
化学递质主要有乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)和去 甲肾上腺素(noradrenaline, NA)等。
▪ 用于重症肌无力和手术后腹气涨及尿潴留
24
吸收/代谢
▪ 口服后有一部分被破坏，故口服剂量要远大于 注射剂量；
HO
N Br
▪ 口服后尿液无原型药物排出，但能检出二个代 谢物。其中一个酯水解产物为溴化3-羟基苯基 三甲铵。具有与Neostigmine相似但较弱的活性。
17
Pilocarpine 的稳定性
OO H
NaOH,H2O
N N
epimerization
Pilocarpine 的衍生物
O OH OH N N
OO
NBaidu Nhomakorabea
H
N
O
OR OR' N
N
OO N
N N
前药，生物利用度提高
电子等排体：长效
18
选择性M受体亚型激动剂
▪ 西维美林 Cevimeline(M1/M3) 2000年上市，口腔干燥症
22
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
▪ 生物碱类：毒扁豆碱 ▪ 季铵类：溴新斯的明 ▪ 叔胺类：盐酸多奈哌齐 ▪ 其它类
23
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
NO O
N Br-
▪ 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,Ntrimethylbenzenaminium bromide
合成
Cl
OH COCl2 Cl
O Cl NH3
O
C2H5OH
Cl
O NH2 N(CH3)3 O
N
O NH2 . Cl
O
12
作用机制/应用
▪ M胆碱受体激动剂 —对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； —对心血管系统达的作用几乎无影响。
▪ 作用比乙酰胆碱长 —由于不易被乙酰胆碱酯酶水解。
▪ 临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因 所致的胃肠道/膀胱功能异常。