肿瘤个体化用药基因检测的临床应用-2015-05-21

小细胞肺癌 (SCLC)
鳞癌 大细胞 小细胞 腺癌
非小细胞肺癌 (NSCLC) 腺癌 鳞癌 大细胞癌
5
肺腺癌的分子亚型
鳞癌 大细胞 小细胞
ALK fusion ROS fusion PIK3CA BRAF PDGFR amp MEK1 KRAS HER2 EGFR
腺癌
肺癌的传统分类
肺腺癌的分子分类
很好预测TKI药物对NSCLC患者的疗效
外周血耐药突变检测
外显子19缺失； 外显子21点突变； 外显子18点突变； 非小细胞肺癌 没有发现外显子18、 19、21突变
外显子20未发生突变， 继续使用TKI治疗 肿瘤对TKI敏感，患者 使用TKI治疗 外显子20突变，提示 TKI治疗产生耐药，转 为非TKI治疗 肿瘤对TKI不敏感，患 者使用非TKI治疗
Data form AstraZeneca China internal 数据基于已有院内平台的送检情况
目前国内近40%的院内检测平台阳性率 偏低.原因可能存在于实验室条件、标本 病理分型、标本的取材与固定、标本的 病理质控、检测方法的选择及操作技术 等多个环节.
EML4-ALK融合基因
针对EML4-ALK融合基因的分子靶向治疗有效率可达80%以上，患者预后较好。 一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据ALK 融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗
药物 基因
EGFR
吉非替尼/厄洛 替尼/埃克替尼
癌种
样本
重要程度
推荐必检
组织标本 KRAS 非小细胞肺 癌 EML4-ALK 组织标本 组织标本 推荐必检 可选 可选
克唑替尼
ROS1
18
非小细胞肺癌的个体化治疗
19
肠癌的分子靶标
肠癌的分子靶标
20
肠癌的分子靶标
• Cetuxamab(西妥昔单抗)
25
肠癌的分子靶标

相关基因突变检测 不敏感型

敏感型 不进行基因突变检测

其它治疗方式

靶向治疗成功


26
Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, Forbes.com, 16May
无中性粒细胞减少的生存率
1.0 0.9
杂合型*28+野生型 vs. 纯合子型*28 Cox比例HR△=3.05 (95% CI 1.55-5.99) P=0.001 Kaplan-Meier Log Rank检验 P=0.002 野生型 杂合子型*28 纯合子型*28
0.9
0.9 0.9 0.9 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
截至2014年12月, 全国共有110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台
Data form AstraZeneca China internal
送检率的省市差异
90% 80%
78% 67%65% 62% 56% 50% 47%46%46% 40% 37%37%37% 34%34%33% 31%29%29% 28% 23%21% 20% 15%14% 10%
15
EML4-ALK融合检测的意义
100 无进展生存期的概率 (%) 80
事件, n (%)
克唑替尼 (n=173) 化疗 (n=174)
100 (58)
7.7
127 (73)
3.0
60 40 20
中位数, 个月 HR (95% CI) P
0.49 (0.37 - 0.64) <0.0001
0
0 5 10 时间(月)
6
EGFR基因突变检测在临床应用的意义
IPASS: 根据突变状态的疗效分析
1.0
吉非替尼(n=132)：中位9.5个月 卡铂/紫杉醇(n=129)：中位6.3个月 HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001 无进展生存率
1.0
吉非替尼(n=91)：中位1.5个月 卡铂/紫杉醇(n=85)：中位5.5个月 HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001
– 抑制酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长 – 2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌
• Panitumumab（帕尼单抗）
– 靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR） – 2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌
• 2009年7月FDA批准了对西妥昔单抗和帕尼单抗说明书 标签的修改：
– 使用妥昔单抗和帕尼单抗前必须进行K-ras基因codon12和 codon13突变检测。 – K-ras基因突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用妥昔单抗和帕 尼单抗进行治疗。
① 预测预后
PIK3CA (+) 预后不良
② 指导临床用药
PIK3CA突变对Cetuximab和Panitumumab 的治疗耐药。
1. Ogino S, et al. J Clin Oncol. 2009; 27: 1477-1484. 2. He Y, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15: 6956- 6962. 3. Sartore-Bianchi A, et al. Cancer Res. 2009; 69:1851-1857.
0.8
0.8
无进展生存率
0.6
EGFR 突变阳性
0.6
EGFR突变阴性
0.4
0.4
0.2
0.2
0.0 0
0.0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 对象 16 20 有效率 30％ 24
检测项目 EGFR
检测结果 无突变 有突变
临床意义 患者对易瑞沙和特罗凯等靶向药物不敏感。 患者对易瑞沙和特罗凯等靶向药物敏感。
肿瘤个体化用药基因检测的临床应用
贾飞龙
为真技术部
苏州工业园区为真生物医药科技有限公司 江苏省肿瘤分子诊断工程技术研究中心 江苏省恶性肿瘤多学科联合诊治技术服务中心
1
人类基因组计划和国际癌症基因组计划
——个体化医疗的奠基石
于1990年在美国正式启动的人类基因组计划，要把人体内约10万个基因的密码全部解 开，同时绘制出人类基因的谱图。 2006年多国联合启动的国际癌症基因组计划，是人类基因组计划后的又一重大科学研 究。 揭示更多地与癌症相关的突变类型，获得50种肿瘤的特定分子异常谱型，探寻DNA变 异与肿瘤发生发展的机理。
23
结直肠癌中B-raf突变
检测项目 B-raf（V600E）
检测结果 无突变 有突变
临床意义 患者对爱必妥和帕尼单抗等靶向药物用药效果较好。 患者对爱必妥和帕尼单抗等靶向药物慎重用药。
Federica Di Nicolantonio,J Clin Oncol 26:5705-5712. 24
PIK3CA基因检测与结直肠癌治疗
所占比例
~90%
对吉非替尼敏感性
敏感
2
~7%
敏感，数据有限
3
~3%
不敏感
Mok et al., 2008 Kim et al., 2008 Hirsch et al., 2006 AZ In-House Data - Unpublished
9
EGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性
10
EGFR突变检测的应用
肠癌的分子靶标
药物
基因
RAS（KRAS+NRAS）
癌种
样本
重要程度
推荐必检
西妥昔单抗
BRAF PIK3CA
肠癌
组织标本
推荐检测 可选
27
肠癌的个体化治疗
28
UGT1A1与伊立替康
背景 伊立替康是DNA拓扑异构酶I抑制剂，可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制 叉，阻止DNA链的重新组装，引起DNA双链的断裂，造成细胞死亡。 临床研究表明， UGT1A1 基因发生变异，毒副作用风险上升。
不加选择的中国患者
根据临床特征选择优势人群
50％
Mok, Wu,Thomprast et al. NEJM, 2009
根据EGFR敏感基因选择 +耐药基因选择
70-80% 80-95%
7
EGFR突变位点
耐药突变
敏感突变
8
EGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性
组别
1
突变类型
Exon 19 deletions; L858R T790M/deletions; T790M/L858R; G719X; L861Q; S768I T790M alone; Exon 20 insertions; other mutations
21
结直肠癌中KRAS突变
决定西妥昔单抗、帕尼单抗的疗效
检测项目
检测结果 无突变
临床意义 患者对西妥昔单抗等靶向药物用药效果较好。 患者对西妥昔单抗等靶向药物慎重用药。
K-ras 有突变
Christos S. Karapetis, N Engl J Med 2008;359:1757-65.
22
B-raf基因
Data form AstraZeneca China internal 数据基于已有院内平台的送检情况
贵州
整体送检率与阳性率分析
整体送检率分析
41
整体阳性检率分析
62
医 院 数
28
28
医 院 数
40
8
目前我国仍有50%以上具有院内检测平 台的医院送检率偏低, 可能是由于检测 观念、医疗技术水平和科室配合度等因 素导致的.
11
EGFR突变检测现状
中国院内EGFR基因突变检测中心
2013年院内检测中心 2014年新建的院内检测中心 检测率
2011 2012 2013 2014 6% 30% 39 10 14% 32% 50 7 20% 33% 70 6 27% 33% 110 6
阳性率 检测中心数 平均检测 时间(天)
在 NSCLC 患者中的发生率约为 1%
检测项目
ROS1融合
检测结果
融合 未融合
临床意义
患者对克唑替尼敏感。 患者对克唑替尼不敏感。
17
靶向药物检测项目汇总
结论： NSCLC 患者治疗前应尽量获取标本，进行 EGFR 基因突变检测； 对于没有 EGFR 基因突变的患者，建议进行 ALK 和 ROS-1 融合基因检测； 建议有条件的单位同时进行 EGFR 基因突变、ALK 和 ROS-1 融合基因检测。
BRAF基因编码一种丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转 导因子。 多数报道CRC中BRAF突变率在15％左右，且90％以上为V600E突变，并与Kras突变负 相关。 BRAF突变导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活, 对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关 重要。
70%
60% 送 50% 检 率 40% 30% 20% 10% 0%
广东
福建
黑龙江
吉林
新疆
陕西
河南
天津
河北
北京
上海
江苏
山东wenku.baidu.com
四川
山西
浙江
湖南
内蒙
云南
湖北
辽宁
重庆
广西
甘肃
安徽
EGFR送检率也呈现出地域性差异, 一线城市送检率相对较高, 而偏远省市则较低; 全国整体呈增长的趋势, 原因为: 已有平台医院的送检率持续上升和新平台的建立; 检测入医保是推动送检率的加速剂, 成功案例: 广东、新疆.
2
肿瘤治疗存在的核心问题
过去
现在
标准化用药
个体化用药
►2004年 ASCO会议预测：5-10年后进入 “个体化疗”时代 ►2009年ASCO会议倡议：吹响肿瘤个体化医疗的号角 ►2011年ASCO会议：肿瘤“个体化医疗”进入快车道
3
非小细胞肺癌的分子靶标
非小细胞肺癌的分子靶标
4
肺癌的传统分类观点
检测项目 EML4ALK 检测结果 融合 未融合 临床意义 患者对克唑替尼敏感。 患者对克唑替尼不敏感。
• • Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR N Engl J Med 2013;368:2385-94
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ROS1融合基因
ROS1 基因编码一种受体酪氨酸激酶，当与CD74等基因发生融合后，会持续激活 ROS1酪氨酸激酶区及下游信号通路，进而引起肿瘤的发生。 克唑替尼（Crizotinib）对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有显著 疗效。 一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据 ALK或ROS1融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗。
总体突变率：11.4% 腺癌突变率：16.1% 鳞癌突变率：0.7% 优势人群：
轻微/从未吸烟； 与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻； 腺癌； EGFR/KRAS野生型； 病理学特（含印戒细胞的黏液型或实性腺癌中， ALK融合基因的发生率高于其他类型的肺腺癌 (46．2％VS. 8.0％） Wu，Zhang et al. 2009