子宫内膜癌前及癌早期病变的药物转化

子宫内膜癌前及癌早期病变的药物转化治疗及前景

复旦大学附属妇产科医院

林金芳

摘要：

子宫内膜癌分为I型及II型子宫内膜癌。I型子宫内膜癌又称为雌激素依赖型；常发生在长期无排卵的患者，子宫内膜在雌激素的长期作用而无孕酮拮抗的情况下发生增生病变，甚至癌变；组织学类型均为子宫内膜样腺癌；II型子宫内膜癌又称为非雌激素依赖型，与雌激素无明确关系，分化差。本文主要针对雌激素依赖型的子宫内膜样腺癌早期及其癌前病变（子宫内膜不典型增生，endometrial atypical hyperplasia EAH）的药物转化治疗，介绍药物治疗的研究进展；并提出关于药物治疗的前景和展望。.

子宫内膜腺癌传统的首选治疗方案是施行全子宫切除术；直至2014年NCCN最新指南指出：子宫内膜腺癌的首选治疗方案仍是施行全子宫切除术，但是对于希望保留生育功能的子宫内膜癌Ia期的特定患者，也可以考虑选用孕激素全周期疗法，并指出了药物治疗的指征及治疗方法; 另外，孕激素药物保守治疗方案同样也适用于要求保留生育功能的子宫内膜不典型增生的特定患者。2014年NCCN指南强调孕激素治疗子宫内膜癌前及癌早期病变仅适合于希望保留生育功能的子宫内膜癌Ia期的特定患者，是因为目前的医学证据表明孕激素治疗子宫内膜癌前及癌早期病变的完全转化率约为50%（证据级别2A）；且复发率高（证据级别2A）。因此,探究子宫内膜癌前及癌早期病变患者对孕激素治疗不敏感的原因,是提高药物转化成功率及攻克此顽疾的关键。

对孕激素治疗不敏感的子宫内膜癌前及癌早期患者可能存在多种亚型；我们对胰岛素抵抗型PCOS患子宫内膜癌前及癌早期病变采用高效孕激素治疗失败者（其中9例为子宫内膜不典型增生，3例为子宫内膜癌早期病变）采用二甲双胍联合达英-35治疗，均在3-6个月的治疗后获得疾患的完全转化；另8例子宫内膜不典型的癌前病变及2例癌早期病变直接采用二甲双胍联合达英-35治疗，亦在3-6月的治疗后获疾患的完全转化。我们在确定以上治疗方案前查阅了有关PCOS合并胰岛素抵抗型的子宫内膜癌前及癌早期病变对孕激素不敏感的可能原因如下：1.体内高胰岛素环境可进一步放大雌激素生物学活性，及促进IGF-1活性，并通过直接作用或间接作用促进子宫内膜细胞的异常增殖；2.体内持续高雄激素环境，也可能促进子宫内膜局部的胰岛素抵抗，使子宫内膜局部胰岛素水平增高也能促进IGF-1产生，从而加强了促进子宫内膜细胞的异常增殖的作用；3.大剂量孕激素的应用可使孕激素受体失敏，可能是孕激素失去对子宫内膜异常增生病变及癌病变的转化作用的

原因。因此，根据以上病因的信息，我们采用了胰岛素增敏剂二甲双胍联合达英-35的治疗方案，其中二甲双胍可达到降低患者胰岛素水平，削弱胰岛素及IGF-1上述直接和间接促进子宫内膜腺细胞异常增生及癌变的作用；联合达英-35的目的是：1.通过降雄降低子宫内膜局部的胰岛素抵抗及胰岛素水平，2. 达英-35制剂中所含的炔雌醇具有强雌激素活性，可诱导子宫内膜病变细胞的孕激素受体和对孕激素治疗的敏感性，3. 达英-35制剂中的孕激素-环丙孕酮仅2mg，可避免使用单方大剂量孕激素转化病变内膜使其受体失敏的可能性。以上二甲双胍联合达英-35的新疗法转化胰岛素抵抗型PCOS患者的子宫内膜癌前及癌早期病变获临床的成功，验证了这类胰岛素抵抗型PCOS子宫内膜癌前及癌早期病变对高效大剂量孕激素治疗不敏感的机理；在采用二甲双胍削弱致癌因素及口服避孕药中炔雌醇诱导孕激素受体的合力作用下，口服避孕药中的孕激素即使剂量不大，仍发挥了对病变内膜的完全转化作用。我院上述22例PCOS患者在子宫内膜病变转化后继续二甲双胍治疗及口服孕激素后半周期疗法保护子宫内膜，随访8个月至6年无一例复发，在患者具备怀孕的健康条件后指导生育，其中5例已足月分娩均获活婴。但上述疗法我们用于治疗2例月经规则，基础体温显示有排卵的、曾采用大剂量高效孕激素治疗未能转化的子宫内膜样腺癌早期病变却未获成功转化，提示这类子宫内膜样癌病变可能是对孕激素不敏感的另一类亚型；有报道合并卵巢癌的子宫内膜样癌病变也是对孕激素治疗不敏感的类型。

二甲双胍联合达英-35的新疗法为胰岛素抵抗型PCOS患子宫内膜癌前及癌早期病变的药物成功转化开拓了美好的前景；不仅使患者的子宫和卵巢得以保留，还使患者得到了生育的机会。但由于我们临床实践样本量小，故日后期待设计更高级别的临床研究来进一步验证上述疗法对胰岛素抵抗型PCOS子宫内膜癌前和癌早期病变的转化疗效；还需开展对其他类型孕激素不敏感的子宫内膜癌前及癌早期病变病因的探究。并且需要对子宫内膜癌前及癌早期病变药物转化后建立规范的转化后治疗方案以避免病变的复发。