脂代谢

脂蛋白代谢
一般说来, 人体内血浆脂蛋白代谢可分为外源性代谢途径和内源性代谢途径。

外源性代谢途径是指饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程;而内源性代谢途径则是指由肝脏合成VLDL, 后者转变为IDL和LDL,LDL 被肝脏或其它器官代谢的过程。

此外, 还有一个胆固醇逆转运途径, 即HDL的代谢。

一、外源性代谢途径
CM是在十二指肠和空肠的粘膜细胞内合成。

小肠粘膜吸收部分水解的食物中所含甘油三酯、磷脂、脂肪酸和胆固醇后, 肠壁细胞能将这些脂质再酯化, 合成自身的甘油三酯和胆固醇酯; 此外, 肠壁细胞还能合成Apo B48和ApoAI; 在高尔基体内脂质和载脂蛋白组装成乳糜微粒, 然后分泌入肠淋巴液。

原始的CM不含有Apo C, 由Apo B48、Apo AI和Apo AII与极性游离胆固醇、磷脂组成单分子层外壳, 包住非极性脂质核心。

在淋巴液中原始CM接受来自于HDL 的Apo E 和Apo C后逐渐变为成熟, 然后经由胸导管进入血液循环。

因为Apo CII是LPL的辅酶, CM获得Apo C后, 则可使LPL激活。

CM的分解代谢是发生在肝外组织的毛细血管床,在此LPL水解CM中的甘油三酯, 释放出游离脂肪酸。

从CM中水解所产生的脂肪酸被细胞利用, 产生能量或以能量的形式贮存。

在脂解的过程中, CM所含Apo AI和Apo C大量地转移到HDL, 其残余颗粒──CM残粒则存留在血液中, 其颗粒明显变小, 甘油三酯含量显著减少, 而胆固醇酯则相对丰富。

CM残粒是由肝脏中的Apo E受体分解代谢。

CM在血液循环中很快被清除, 半寿期小于1小时。

由于Apo B48始终存在于CM 中, 所以Apo B48可视为CM及其残粒的标致, 以便与肝脏来源的VLDL(含Apo B100)相区别。

图1-1-1. 外源性脂蛋白代谢示意图
由上可见, CM的生理功能是将食物来源的甘油三酯从小肠运输到肝外组织中被利用。

在这个外源性的代谢途径中, CM表面有某些成份如载脂蛋白、磷脂等则转移到HDL。

CM 残粒则运载食物中的胆固醇和脂溶性维生素到肝脏。

一般认为, 食物来源的胆固醇不直接影响血浆中其它种类的脂蛋白中胆固醇含量。

因此, 在食物脂肪的主动吸收过程中, 血浆甘油三酯浓度会暂时性升高,而血浆胆固醇含量则几乎无变化。

二、内源性代谢途径(彩图6和图1-1-2)
(一)、VLDL代谢
VLDL是由肝脏合成, 其主要脂类为肝脏合成的甘油三酯。

脂质原料来源于吸收的CM以及糖类物质在肝脏中的转化和脂肪组织动员出来的游离脂肪酸、甘油。

VLDL中的胆固醇除来自CM残粒外, 肝脏自身亦合成一部分。

VLDL的Apo B攬100攭全部在肝脏内合成。

VLDL 刚分泌进入血液循环时, 含有极少量的胆固醇酯, 而大量的胆固醇酯则来源于HDL。

这是由于血液中存在有胆固醇酯转移蛋白, 后者的生理功能是将HDL中胆固醇酯转移到其他类脂蛋白(主要是VLDL)。

内源性甘油三酯是在肝脏中合成的, 其最重要的底物是游离脂肪酸。

流经肝脏的血液中游离脂肪酸含量增加或肝脏自身合成的游离脂肪酸增加, 都可加速肝脏合成和分泌VLDL。

肝脏利用游离脂肪酸合成甘油三酯的速率受饮食的影响。

高碳水化合物饮食可使肝脏每天合成分泌VLDL达100克, 而脂肪饮食则仅使肝脏每天合成分泌VLDL 25克。

相反, 高碳水
化合物饮食则较少影响CM的合成, 而高脂肪饮食可增加VLDL的合成。

VLDL分解代谢的初始阶段类似于CM, 即从HDL中获Apo CII后, 大量的甘油三酯被存在于周围组织毛细血管床中的LPL水解, 释放出游离脂肪酸, VLDL颗粒逐渐缩小, Apo C和Apo E又转移到HDL颗粒中去。

Apo B100保留在VLDL颗粒中, 残留在血液中的颗粒称为VLDL 残粒(亦有人称之为IDL)。

VLDL并非呈均一性, 可进一步分成许多亚组分。

其中较主要的有VLDL攬1攭和VLDL2, 前者为大颗粒VLDL, 后者为小颗粒VLDL。

VLDL攬1攭有两种代谢命运, 其一是经LPL的作用脱脂后转变为VLDL2; 其二是直接从血液循环中被清除, 这可能与一种新的受体参与有关。

VLDL2除了由VLDL攬1攭转变而为来外, 还有相当一部分是由肝脏直接合成分泌的。

以往认为VLDL残粒全部经由IDL转变为LDL。

但近年来研究结果表明, 只有一半或少于一半的VLDL转变成LDL。

这视动物种属不同而异, 人类不到50%。

其余的VLDL绝大部分被肝脏所摄取, 也可能被肝外组织摄取一部分。

而且, 血浆中VLDL很不均一, 大颗粒的、富含甘油三酯的VLDL迅速被清除, 仅10%左右转变为LDL; 小颗粒的、含甘油三酯少的VLDL 清除较慢, 而且有40%左右转变成LDL。

VLDL或VLDL残粒在体内的直接分解代谢是通过肝脏的LDL受体进行。

在一个相当长的时期内, 人们一直认为VLDL的生理功能仅在于运输内源性甘油三酯。

肝脏合成的甘油三酯以VLDL 形式进入血液后, 被LPL水解成游离脂肪酸, 后者进入脂肪细胞重新酯化成甘油三酯而被储存。

在肾、骨胳肌等部位游离脂肪酸则用以供能。

但是, VLDL 也向周围组织提供胆固醇, 并在肝脏的胆固醇向肝外组织运输过程中起一定的作用。

这是通过两方面而达到: 其一是VLDL有一半转变为LDL, LDL通过LDL受体途径向周围组织提供胆固醇; 其二是VLDL还可能直接被肝外组织成摄取。

(二)、IDL代谢
IDL是由VLDL转变而来。

IDL在体内的分解代谢迅速, 因此正常情况下血浆中IDL浓度很低。

大约二分之一的IDL被LDL受体直接分解代谢。

由于IDL含有丰富的Apo E, 而LDL 受体对Apo E的亲和力远大于Apo B100, 所以IDL是因Apo E与LDL受体相结合而被肝脏摄取, 分解代谢释放出脂质。

另二分之一的IDL则转变为LDL, 这一过程需要有HTGL和Apo E 的参予, 但其确切机理尚不十分清楚。

图1-1-2. 内源性脂蛋白代谢示意图
(三)、LDL代谢
LDL是由IDL在肝脏内转化而来, 但新近的研究结果提示, 肝脏可直接合成分泌少量LDL。

一般认为, 大多数LDL是由肝脏内和肝外的LDL受体进行代谢, 占体内LDL代谢的70%-75%, 其余的LDL 则经由非特异性、非受体依赖性的途径进行代谢。

LDL与受体结合后, LDL颗粒被吞饮, 然后进入溶酶体。

在溶酶体中, LDL被水解释放出游离胆固醇。

游离胆固醇可掺入细胞浆膜中, 被细胞膜所利用或转换成其他物质。

而LDL受体则可再循环(彩图7)。

在这个过程中, LDL向细胞提供胆固醇, 同时又受到多方面的调节, 其中最主要的是LDL受体的调节。

LDL受体的活性是决定LDL分解代谢速率的重要因素。

细胞内游离胆固醇的含量可调节LDL受体的合成和表达。

细胞内游离胆固醇含量增加则抑制LDL受体的合成和表达, 反之亦然。

有人认为, 人体内的LDL至少由二个亚组分组成。

而且这两个亚组分LDL的分解速度和代谢途径均不相同。

其中一亚组分LDL迅速地被分解代谢, 这是由受体途径进行的; 而另一亚组分由则在体内清除缓慢, 因为是经由非受体的途径。

人体内的胆固醇可来源于食物, 亦可由肝脏合成。

内源性肝脏合成胆固醇是一个复杂的过程。

胆固醇合成开始于乙酰辅酶A, 三分子乙酰辅酶A合成一分子β-羟基β-甲基戎二酸辅酶A(β-hydroxy-β-methyl glutaryl CoA, HMG CoA), 然后合成甲羟戎酸, 继而合成鲨烯, 最后合成胆固醇。

在这个过程中, HMG CoA还原酶是一个关键的限速酶(彩8)。

来源于LDL的胆固醇也可调节细胞内两种酶的活性, 继而调控细胞内游离胆固醇的平衡。

第一种受调节的酶是乙酰胆固醇乙酰转移酶(acyl cholesterol acyl transferase, ACAT), 该酶的功能是将游离胆固醇转化为胆固醇酯。

细胞内游离胆固醇含量增加, 可使ACAT活性增高, 因而降低细胞内胆固醇量。

相反, 当细胞内游离胆固醇含量低下时, 则使ACAT活性下降。

受细胞内游离胆固醇影响的第二种酶是HMG CoA还原酶, 该酶可视为体内胆固醇合成的自然控制物。

细胞从LDL获取胆固醇增加, 造成细胞内游离胆固醇含量增多, 反馈性抑制HMG CoA还原酶活性, 继而细胞自身合成胆固醇的能力下降; 相反, 若细胞从LDL获取胆固醇减少时, HMG CoA还原酶活性会增高, 细胞合成胆固醇也增加。

LDL的主要功能是将胆固醇转运到肝外组织细胞。

虽然肝外组织也能自身合成胆固醇, 但对某些组织细胞来说并不能满足其需要。

例如, 分泌类固醇激素的腺体和快速分裂增殖的细胞则需要的较多量的胆固醇。

然而, 肝外绝大多数的组织细胞分解代谢胆固醇的能力是有限的。

因此,需要有一种机制能将胆固醇从肝外组织细胞转运至肝脏, 以防胆固醇在这些组织中过多地聚积。

许多研究证明表明, HDL很可能参与这一胆固醇的"逆转运"途经。

三、HDL代谢━━胆固醇"逆转运"途径(图1-1-3)
HDL主要是由肝脏和小肠合成。

新生的HDL呈碟形, 由磷脂、游离胆固醇和载脂蛋白组成, 其中的Apo AII含量较Apo AI多, 它是LCAT作用的部位。

HDL转运肝外组织细胞中的胆固醇, 第一步是与细胞表面结合, 这个过程可能是由HDL 受体介导。

与LDL不同, HDL 与其受体结合后, 并不被细胞吞饮入胞内。

当HDL与其受体结合时, 可产生一种信号, 这种信号则诱导细胞内的游离胆固醇向细胞表面转移, 最后进入HDL。

从细胞来的游离胆固醇, 在LCAT的作用下酯化成胆固醇酯。

胆固醇酯则向HDL中心核转移, 以使LCAT作用的活性部位能进一步接受游离胆固醇。

新生HDL在接受大量的胆固醇后则变为成熟的HDL, 这时HDL的形状也由碟形变成球形。

由于LCAT酯化胆固醇几乎发生在瞬间, 因此正常人血液中几乎难以发现新生的碟形HDL。

成熟的球形HDL可分为HDL2 和HDL3。

从新生的HDL颗粒形成的球形HDL是HDL3,其密度高, 胆固醇含量相对较少。

随着胆固醇酯的进一步掺入, 使HDL的密度降低而形成HDL2。

HDL在成熟的过程中, 除了获得胆固醇酯外, 还获得一些其他成份, 包括Apo AI、Apo C、甘油三酯和磷脂等。

图1-1-3. 胆固醇逆转运示意图
CETP=胆固醇酯转运蛋白; LCAT=卵磷脂胆固醇酰基转移酶; CM=乳糜微粒; CMR=乳糜微粒残粒
HDL将胆固醇从周围组织细胞转运到肝脏的重要意义是显而易见。

因为肝脏是将体内过
多的胆固醇排出体外的基本脏器, 并调节体内血浆胆固醇水平。

虽然HDL能将肝外组织细胞中的胆固醇转移到肝脏, 但需要其他载脂蛋白和血浆脂蛋白的参加。

目前认为, HDL并不是将肝外胆固醇全部转送至肝脏, 其中大部分胆固醇酯是被转移给VLDL和LDL, 后者进入肝脏被分解代谢(彩图9)。

HDL将自身的胆固醇转移给VLDL和LDL时, 还需要一种血浆蛋白质即CETP参与。

有研究表明, Apo D可能参与胆固醇酯在各类脂蛋白间的交换转移过程。

HDL除了参与胆固醇的逆转运外, 还为其他脂蛋白提供多种必需成份。

例如, HDL将Apo E和Apo CII提供给CM和VLDL, 以促进CM和VLDL的分解代谢。

此外, HDL还是Apo AI的贮存库。

HDL的半寿期约为5天, 主要降解埸所是肝脏。

但是有关HDL分解代谢的详细过程尚待进一步研究澄清。

人体内约含有60克胆固醇, 其中2/3属于相对稳定地存在于皮肤、脂肪和肌肉等组织中, 另1/3则属于所谓的代谢性活动池中, 经肝脏而在体内循环。

肝脏的主要代谢作用是, 将胆固醇转化为胆汁酸而排向小肠。

进入小肠的胆汁酸, 其中95%可经肠肝循环被重吸收回到肝脏, 只有5%被排出体外。

另一方面由小肠直接分泌的游离胆固醇可溶解于胆汁酸中, 这种游离的胆固
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂属于调血脂药内源性胆固醇在肝脏合成，由乙酸经26步生物合成步骤在肝细胞的细胞质中完成，其中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是该合成过程中的限速酶，为内源性胆固醇合成中的关键一步，HMG-CoA还原酶抑制剂通过抑制HMG-CoA还原酶的活性来减少内源性的胆固醇，达到调血脂的效果
⒈3-羟3-甲基戊二酰CoA(HMGCoA）的生成
在胞液中，3分子乙酰CoA经硫解酶及HMGCoA合酶催化生成HMGCoA，此过程与酮体生成机制相同。

但细胞内定位不同，此过程在胞液中进行，而酮体生成在肝细胞线粒体内进行，因此肝脏细胞中有两套同功酶分别进行上述反应。

⒉甲羟戊酸（mevalonic acid，MVA）的生成
HMGCoA在HMG CoA还原酶（HMGCoA reductase）催化下，消耗两分子NADPH+H+生成甲羟戊酸（MVA)
此过程是不可逆的，HMG辅酶A还原酶是胆固醇合成的限速酶。