氯代邻羟基二苯醚类化合物的合成工艺
应用化工技术毕业论文244三氯2羟基二苯醚的制法
应用化工技术毕业论文244三氯2羟基二苯醚的制法摘要：2，4，42三氯．2’．羟基二苯醚(HD．244)是市场畅销的一种杀菌剂。
本文介绍了HD-244的三种合成工艺，并进行了比较。
重点就以2，4-二氯苯酚和3，5-二氯硝基苯为原料的合成工艺进行了研究。
该合成工艺包括成盐，醚化，硝基还原，重氮化和水解等5个步骤．文章考察了工艺条件对各步反应产品收率和质量的阻碍，同时还对合成产品的提纯方法进行了探讨。
实验结果说明：成盐与醚化、硝基还原、重氮化和水解的收率分别为94．2％、93．5％和46．9％，以2，4．二氯苯酚运算的2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚产品含量大于99．80％(HPLC分析，在不同分析波长九=210、235、254nm条件下)，总收率大于30％，产品质量符合美国药典(USP)2000版和汽巴(Ciba)2000版标准。
并用红外光谱和质谱对产物结构进行了表征。
关键词：2，4，4-三氯．21．羟基二苯醚，杀菌剂，醚化，硝基还原，重氮化，水解，提纯Abstract：2，4，4。
trichloro一2’一hyaroxydiphenylether(HD一244)is one of the most well—marked germicide and germ inhibitor．The three synthesis technologies of HD一244 are introduced and compared，The synthesis metIlod from 2,4一dichlomitrobenzen is focally studied，this synthesis technology include forming of salt、etherification、nitro reduction、diazotization、hydrolysis five steps．The effects of processing conditions on the product recovery and quality are researched，meantime，purlfy method of final synthesis product is investigated．The results show that recovery of forming of salt and etherification、nitro reduction、diazotization and hydFolysis is respectively 94．2％、93．5％and 46．9％．and total recovery of HD一244 according to 2,4一dichlorbenzophenol is over 30％，relative content of product is all over 99．80％by HPLC at the different analysis wavelengths210nm、235nm and 254nm，product quality comes up to criterion of 2000 U．S．A pharmacopeia(USP)and 2000 Ciba。
氯代邻羟基二苯醚类化合物的合成工艺
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天津大学学报
第 41 卷 第 6 期
（3.16,%）．图谱略． 3）2，6，4′-三氯-2′-羟基二苯醚（a3）合成 参 照 a 1 制 得 化 合 物 a 3 ，重 氮 化 水 解 收 率
78.5%．1HNMR δ（CDCl3）：10.17（s，1,H，OH），7.62 （d×d，2,H，2,Ar—H，,J1=6.6,Hz，J2=3.2,Hz），7.34
氯代邻羟基二苯醚类化合物的合成工艺
Ｓ ｎ ｈ ｓｓａ ｄ Ｔｅ ｈ ｉ ｓ ｆＣｈ ｏ ｏ ｏ Ｈｙ ｒ ｘ ｌ ｒ ｘ ｌ ｈ ｒ ｙ ｔ ｅ ｉ ｎ ｃ ｎ ｃ ｌ ｒ — － ｄ ｏ ｙ ｄ ｏ ｙ ｏ Ｅｔ ｅ ｓ
ＬＵ ｕ ｕｉ一， ＸＩ Ｃｈ — ｉ ＹＩ Ｎｉ ， ＣＨＥＮ ａ Ｊｎｒ Ｎ ｕｎ ｗｅ ， Ｎ ｎｇ Ｌｉｒ ｎ ，
为 ５ ５—６ ｃ： 解 温度 为 １ ０～１ ５ ℃． ０ｃ 水 ６ ７
关键 词 ：氯代邻羟基二苯醚 ；抗 菌剂 ；合 成 ；Ｔ艺条件
中图分类 号 ：Ｑ ４． Ｔ ２３ ２
文 献标 志码 ：Ａ
文章编 号 ：０９ —ｌ７（ ０ ８ ０ — ｌ—６ ４３２ ３ ２０ ） ６ ７ ４０ ０
ｌｃ ａ ｙｃｉ ａｉ ｎ；ｈ ｅａ ａ ｉ ｓ ｒ ａ ｙ ｃ ｔｌ ｚ ｈｅｉ ｔａｍ ｏｌｃ ａ ｙｃｉ ａｉ ｎ ｏｆｃ ｏ ｏ— ａ ｉ ｄｉ ｅ ｉ ｚ ｏｎｉ ｅ ｕｌ ｃ ｌｚ ｔｏ ｔｅ ｍ ｔｌｃ ｔｏｎｓｏｂ ｅ ｖ ｂｌ ａａ ｙ ｅ ｔ ｎｒ ｒ ｅ ｕｌｒｃ ｌｚ ｔｏ ｈｌｒ Ｏ—ｍ ｏ ｐｈ ｙｌｄ ａ ａ ｕｍ
ｓｕ ｉｄ Ｔ ｅｒ ｓ ｌ ｈ ｗ ｈ ｔ ｈ ｕ ｓｉ ｔｄ ｇ ｏ ｐ ａ ｅ ｇ ｅ ｔ ｎ ｌ ｅ ｃ ｎ ｓ ｌ ｃｉ ｎ ｏ ｅ ｈ ｄ ｏ ｙ ａｉ ｎ ａ ｄ ｔｅ ｉ ｔａｍｏ ｔｄｅ ． ｈ ｅ ｕ ｔ ｓ ｏ ｔ ａ ｅ ｓ ｂ ｔ ｕ ｅ ｒ ｕ ｓｈ ｖ ｒ ａ ｆｕ ｎ ｅ ｏ ｅ ｅ ｔ ｆ ｈ ｙ ｒ ｌ ｚ ｔ ｎ ｎｒ — ｓ ｔ ｔ ｉ ｏ ｔ ｏ ｈ
中对影响氯代邻氨基二 苯醚 重氮化 水解反应的主要 因素和Ｘ 艺条件进行 了 系统研 究 ， － 结果表明 ， 取代基对氯代邻氨基
二 苯 醚 重 氮 盐 的 水 解 和 分 子 内关 环 反 应 的 选择 性 有 重 要 影 响 ， 属 离 子 对 分 子 内 关环 反 应 有 显 著 催 化 作 用 ， 制 备 氯 金 代 邻 羟 基 二 苯 醚 的 较 佳 Ｘ 艺 条 件 为 ： 氮 化硫 酸 质 量 分 数 为 ９ ％ 一９ ％； 解硫 酸 质 量 分数 为 ７ ％一７ ％； 氮化 温 度 － 重 ５ ８ 水 ４ ８ 重
二苯醚生产工艺
二苯醚生产工艺
二苯醚生产工艺，又称为联苯醚（Diphenyl ether）生产工艺，是以苯和苯酚为原料经过多步反应得到的有机合成产品，常用于溶剂、润滑剂、隔热材料等领域。
二苯醚的生产工艺一般可分为以下几步：
1.苯酚的制备：苯酚是二苯醚的主要原料之一，通常从煤焦油
中获得。
首先将煤焦油经过预处理，去除杂质和溶剂，然后进行蒸馏和冷凝，得到苯酚。
2.苯酚的铝烷化：将苯酚与铝烷进行反应，生成苯酚铝烷化物。
该反应需要在高温下进行，通常使用惰性溶剂如二甲苯或二氯乙烷来促进反应。
3.苯酚铝烷化物的重排反应：将苯酚铝烷化物在高温下与惰性
溶剂反应，进行分子内重排，生成苯醚铝烷化物。
4.苯醚铝烷化物的加氢反应：将苯醚铝烷化物与氢气在高温、
高压下进行反应，经过脱氧和脱烷基，生成二苯醚。
以上是二苯醚的基本生产工艺流程，这只是一个简单的描述，实际生产过程中还会涉及到催化剂的选择、反应温度和压力的控制、反应物的纯度要求等方面的参数。
二苯醚的生产工艺还可以有其他变种，比如使用不同的原料或催化剂，或是采用不同的反应条件。
此外，随着科学技术的不
断进步，新的生产工艺也在不断开发，以提高二苯醚的产率和质量。
总的来说，二苯醚的生产工艺是一个复杂的过程，需要考虑多个因素的影响，如原料的选择和准备、反应物的浓度和纯度、反应条件的控制等。
通过不断优化工艺流程和改进操作方法，可以提高二苯醚的产量和质量，同时减少生产成本和环境污染。
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天津大学学报
第 41 卷 第 6 期
（3.16,%）．图谱略． 3）2，6，4′-三氯-2′-羟基二苯醚（a3）合成 参 照 a 1 制 得 化 合 物 a 3 ，重 氮 化 水 解 收 率
78.5%．1HNMR δ（CDCl3）：10.17（s，1,H，OH），7.62 （d×d，2,H，2,Ar—H，,J1=6.6,Hz，J2=3.2,Hz），7.34
二苯醚重氮盐的水解和分子内关环反应的选择性有重要影响，金属离子对分子内关环反应有显著催化作用，制备氯
代邻羟基二苯醚的较佳工艺条件为：重氮化硫酸质量分数为 95%～98%；水解硫酸质量分数为 74%～78%；重氮化温度
为 55～60 ℃；水解温度为 160～175 ℃．
关键词：氯代邻羟基二苯醚；抗菌剂；合成；工艺条件
1 实验部分
1.1 仪器与试剂 实验仪器包括：Bruker 300 型核磁共振仪（德国
布鲁克公司）；Nicolet 380 FT-IR 型红外光谱仪（美国 尼高力公司）；Yanaco CHN CORDER MT-3 型自动分 析仪（日本 YANACO 公司）；Waters 2487 型高效液 相色谱仪（美国沃特斯公司）；YRT-3 熔点仪（天津市 分析仪器厂）．
中图分类号：TQ243.2
文献标志码：A
文章编号：0493-2137（2008）06-0714-06
Synthesis and Technics of Chloro-o-Hydroxyldroxyl Ethers
LU Jun-rui1,2，XIN Chun-wei2，YIN Ning2，CHEN Li-ran2， MA Xia-miao2，LIU Fang2，ZHANG Ming2
摘 要：氯代邻羟基二苯醚类化合物被广泛用作杀菌剂、医药及日化、卫生用品等的抗菌成分．目前，该类化合物主
要通过氯代邻氨基二苯醚重氮化水解反应制得，由于制备过程伴有分子内关环副反应，导致产品收率和质量很低．文
中对影响氯代邻氨基二苯醚重氮化水解反应的主要因素和工艺条件进行了系统研究，结果表明，取代基对氯代邻氨基
氯代邻羟基二苯醚类化合物是近年来国际流行 的广谱高效杀菌剂，被广泛用于医药、消毒剂、日化 及卫生保健品等领域[1]．Mc Murray 等[2]首次发现广 谱高效杀菌剂三氯生抑杀大肠杆菌作用的特异性靶 标以来，针对氯代邻羟基二苯醚的研究始入高潮[3-8]. Levy 等人[9]对大肠杆菌-NAD+辅酶-三氯生的三元络 合物进行结晶学研究，证明该类物质通过模拟酶的自
第 41 卷 第 6 期 2008 年 6 月
天津大学学报 Journal of Tianjin University
Vol.41 No.6 Jun. 2008
氯代邻羟基二苯醚类化合物的合成工艺
卢俊瑞 1,2，辛春伟 2，尹 宁 2，陈丽然 2，马霞苗 2，刘 芳 2，张 明 2
（1. 天津大学药物科学与技术学院，天津 300072；2. 天津理工大学化学化工学院，天津 300191）
目前，已经发展了近 10 种合成氯代邻羟基二苯
收稿日期：2007-09-15；修回日期：2007-12-28. 基金项目：国家自然科学基金资助项目（20576103，20776114）；天津市自然科学基金资助项目（05YFJIYJC14000）. 作者简介：卢俊瑞（1964— ），男，博士，教授. 通讯作者：卢俊瑞，lujunrui@.
2，4，4'-三氯-2'-氨基二苯醚（A1）、4，4'-二氯-2'氨基二苯醚（A2）、2，6，4'-三氯-2'-氨基二苯醚（A3） 等为自制纯品，并经 IR、1HNMR、元素分析等验证； 硫 酸 、亚 硝 酸 钠 、甲 苯 、氢 氧 化 钠 、四 氯 乙 烯 、活 性 炭、硝酸铋、乙酸铜、镍粉均为化学纯；醋酸铅、硫酸 铜、氯化亚铜、硫酸锰、硫酸镉、锌粉均为分析纯；大 型试制使用的 A1、硫酸、亚硝酸钠、甲苯、氢氧化钠、 四氯乙烯、活性炭均为工业品． 1.2 反应方程式
2008 年 6 月
卢俊瑞等：氯代邻羟基二苯醚类化合物的合成工艺
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醚类化合物的方法，其中只有利用氯代邻氨基二苯醚 重氮化、水解反应的路线得到实际应用[17-22]，但因重 氮化水解过程副反应多、产品收率低，其应用受到一 定限制．笔者对影响氯代邻羟基二苯醚重氮化水解 反应的各种因素及工艺条件进行了系统研究，揭示了 氯原子取代、金属离子等对氯代邻氨基二苯醚重氮盐 转化反应的影响规律，通过正交实验和条件实验优化 了氯代邻羟基二苯醚类化合物的合成工艺条件．
Abstract：Chloro-o-hydroxyldiphenyl ethers，as antimicrobial，are widely used in the fields of disinfectant，medicine and health care. These compounds are prepared through hydrolyzing the diazo salt of chloro-o-aminodiphenyl ethers at present. Because the hydrolization is accompanied with the side reaction of intra molecular cyclization，the yield and quality of the title products are low. The factors and the processing conditions for hydrolyzing chloro-o-aminodiphenyl ethers were
（1. School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China； 2. School of Chemistry and Chemical Engineering, Tianjin University of Technology, Tianjin 300191, China）
然作用底物使酶受到抑制或失活．Perozzo 等[10]对三 氯生类似物的三元络合物进行研究，表明该类物质与 病原体特异性酶的键合形式极为相似．近年来，有关 氯 代1-12]、结核[13]、肿瘤[14-15] 的治疗和避孕[16]等方面 取得突破．
化学反应式为 NaNO2 + 2 H2SO4 ⎯⎯→ NOHSO4 + NaHSO4 + H2O
X、X1、X2、X3 为 H、Cl 等． A1：X、X1、X2 为 Cl，X3 为 H； A2：X、X2 为 Cl，X1、X3 为 H； A3：X、X1、X3 为 Cl，X2 为 H； a1：X、X1、X2 为 Cl，X3 为 H； a2：X、X2 为 Cl，X1、X3 为 H；
a3：X、X1、X3 为 Cl，X2 为 H； b1：X、X2、X3 为 Cl； b2：X、X2 为 Cl，X3 为 H. 1.3 合成方法 1）2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚（a1）合成 250,mL 的四口瓶中，加入 95%的硫酸 226.6,g， 搅拌下用冰浴降温至 6,℃左右，称取 21,g 亚硝酸钠， 于 5～10,℃缓速均匀地加入四口瓶中，加毕，作用 30,min，缓速升温至 70,℃，溶液变成浅黄色透明溶液 后终止反应．降温至 55,℃，控制温度 55～60,℃，于 1～1.5,h 缓速加入定量的 A1，加毕，保温 30,min，用 一定量的蒸馏水稀释，得到重氮化物料． 500,mL 的三口瓶中，加入 75,%的硫酸 115.2,g， 加入定量的金属离子催化剂，油浴加热至 170,℃，于 170～175,℃滴加上述重氮化物料，加毕，保温作用 30,min，得到水解物料． 1,000,mL 的四口瓶中，加入 180,mL 甲苯、80,mL 水，搅拌下，于 80,℃以下加入上述水解物料，搅拌作 用 20,min，用分液器分去废酸，收集有机相物料．在 1,000,mL 的四口瓶中，加入 28,g 氢氧化钠、380,mL 水，搅拌下将有机相物料加入，加毕，继续搅拌作用 30,min，静止分层，分出碱液层物料，用浓硫酸调 pH 为 6.5，分液得褐色油状物，经分子精馏、结晶、干燥， 得 到 化 合 物 a1 ，纯 度 99.64% ，重 氮 化 水 解 收 率 64.5%，熔点 56.2~57.4,℃．IR（KBr，cm-1）：3,440.09 （ — OH ） ，1,598.62 、1,511.52 、1,470.05 （ 苯 环 ） ， 1,269.26（Ar—O—C），1,229.49（Ar—O），810.34（苯 环三取代），794.01（C—Cl）；1HNMR δ（CDCl3）： 10.29（s，1H，OH），7.66（d，J=2.2,Hz，1,H，Ar—H）， 7.29（d×d，J1=8.7,Hz，J2=2.1,Hz，1,H，Ar—H，），7.01 （d，1,H，Ar—H，J,=2.7,Hz），6.98（s，1,H，Ar—H）， 6.88（d×d，1,H，Ar—H，J1=8.6,Hz，J2=2.5,Hz），6.72 （d，1,H，Ar—H，J,=8.9,Hz）；元素分析实验值（计算 值）：C 49.83,%（49.78,%），H,2.49,%（2.44,%） 2）4，4′-二氯-2′-羟基二苯醚（a2）合成 参照 a1 制得化合物 a2，重氮化水解收率 35.0,%， 熔 点 78~79, ℃ ．IR （ KBr ，cm-1 ） ：3,256 （ — OH ） ， 1,607.0 、1,504.8 、1,485.8 （ 苯 环 ） ，1,269.8 （ Ar — O — C），1,119.1（Ar—O），849.2、822.2（苯环取代），650.8 （C—Cl）；1HNMR δ（CDCl3）：10.15（s，1,H，OH）， 7.34（d×d，2,H，2 Ar—H，J1=6.4,Hz，J2=2.4,Hz），7.02 （ t ，2,H ，2,Ar — H ，J1=6.9,Hz ，J2=3.2,Hz ） ，6.86 （ t ， 3,H，3,Ar—H，J1=6.7,Hz，J2=1.8,Hz）；元素分析实验 值 （ 计 算 值 ） ：C,56.34,% （ 56.50,% ） ，H,3.22,%