抗体偶联药物

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连接方式
药物直接连接到 肽连接子上，会 导致蛋白水解释 放出细胞毒素药 物的氨基酸加合 物，会降低细胞 毒活性
血液的pH高于溶酶体内的pH，溶
酶体内的蛋白水解酶在血液中的
活性很低，ADC在胞内被蛋白水解
酶水解，释放药物
加入间隔基，常用是
机制
双功能性对氨基苄醇 基团，他通过氨基与
肽连接，形成酰胺键
②抗原应尽量不分泌，因为 分泌型抗原可与血液循环中 抗体结合，从而导致与肿瘤 细胞结合的抗体减少
要求
④有合适的内吞转运途
径
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14ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（四）理想化的抗体
靶向功能，能够有效地将 细胞毒分子输送到靶细胞；
具有较低的免疫原性。 具有合适的连接位点，偶
联毒素后，不影响ADC的稳 定性、亲和力、內吞及药 效
2 速释放药物（非必须） -
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3 3.抗体的连接位点和连接位点的数量 要明确且合适
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抗体偶联药物
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目录
定义 原理 对Ag、Ab、连接子和药物分子的要求 抗体的突变 几种ADC定点偶联方法的比较 连接方式 ADC偶联比的测定方法 上市的药品 前景 挑战
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一、什么是ADC
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二、原理
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三、对抗体、药物、连接子、靶标和抗原的要求
药物分子
溶 解
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2.液质联用测定ADC药物的偶联比
利用Ab、连接臂和药物极性 的不同，选用合适的流动相， 使其彼此分开，然后分别流 入质谱仪，各样品被离子化 后，经质谱的质量分析器将 离子碎片按质量数分开，经 检测器得到质谱图，读出其 相对分子质量，进而测定其 偶联比。
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药物分子
溶 解
药物
度 分子
药物的分子量较小，从而减少发生免疫原性的
风险；抗体的分子量也要很小，IgG抗体的分
子量约为150kD，毛细管内皮层和细胞外间隙
难以透过如此巨大的抗体或偶联分子，抗体的
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分子量太小，会影响其在体内的半衰期。
药物分子
• 应在水性缓冲溶液中具有适 当的溶解度，以便于偶联抗 体
抗体与药物 的偶联比不确 定，影响药物 的疗效
挑战
ADCs中连接臂、抗 体和药物三者的连接 效率和稳定性
④开发不同作用机 制的新型细胞毒素
八、上市ADC药品
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九、前景与挑战
用于精确治疗疾 病，减少药物在体 内的毒副作用 用于肿瘤的治疗， 特别是后期，减少 对人体的伤害
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挑战
ADCs产业化制备工艺复杂，包括重组抗体制备、化学药 物与抗体的偶联反应、ADCs的制剂与质控等环节，任一环 节出现问题，都会影响其安全性和有效性。
药物
度 分子
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药物分子
溶 解 度
药物 分子
因为IgG有限的肿瘤穿透能力、 低抗原表达性、内化效率不足 和连接子代谢，均可能使细胞 内的毒素浓度降低。通常为 IC50：0.01-0.1nmol/L
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药物分子
溶 解
药物
度 分子
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• 必须位于细胞内,若ADC无法转运 至细胞内将严重影响药物的有效 性和毒性。在细胞外还可能影响， 药物解离后可能对旁边的正常细 胞有害。
缺点 肽链接
而含胺细胞毒性药物
改进 侧通过氨基甲酸酯官
能团与连接子（PABC)
的苄基羟基相连。
应用
S精G选Npp-t 75(抗CD70，Val-Cit-MMAF）
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七、ADC药物偶联比的测定方法
1、紫外可见分光光度法
抗体为蛋白质, 其含有苯环的 氨基酸在 280 nm有其特征性的 吸收峰；若药物有紫外吸收其 在特定的波长产生消光系数， 产生特征性的吸收峰。可以用 双波长发测定药物的偶联比。
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四、抗体的突变
缺点：偶联的药物分子数目不定、位置不定和各种产 物在体内的药物代谢动力学、药效、安全性等问题。
方法：抗体进行诱导突变，现有报道在抗体的特定部位 设计丙氨酸定点突变成半胱氨酸、引入非天然氨基酸、 酶法和二硫键改造法等，可以获得固定偶联比的ADC。
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五、几种ADC定点偶联的方法比较
目前开发带有负电荷α-磺酸基或极性短PEG的
高度水溶性亲水精选性ppt 连接子，以增加溶解性
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连接子
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- Description of the sub contents 1.在血浆中稳定，避免细胞毒素提前释
放损伤正常的组织或细胞
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2.当ADCs被内吞到靶细胞后，能够快
4.连接子的分子量和极性escription
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精选p5p、t - D亲es和cr素ipt和ion生of物th素e s能ub否co作nt为en连ts 接臂？
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理想化的抗原
①抗原大量特异性的表 达在靶细胞表面在正常 组织或细胞表面不表达 或少表达
③一定的内吞 速率
溶 解
药物
度 分子
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药物分子
• 负载应在血浆中具有充 分的稳定性。
溶 解
药物
度 分子
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美登素类化合物
1 作用机制：通过抑制 微管组装来抑制细胞的 分裂
2 DM1 临 床 研 究 发 现 ：
稳定、非裂解的硫醚键
连接子（MCC)具有高效
的疗效
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作用微管的ADC药物的缺陷
毒素主要在细 胞增殖过程中 发挥作用，对 其非分裂和静 息的细胞没有 作用
与分子的疏水性有 关（连接子也是疏 水性的：在血液或 代谢器官（肝脏、 肾脏）中意外释放 游离型毒素可穿透 细胞膜，并可能引 起严重的副作用
耐药肿瘤细胞可 能 会 限 制 ADC 的 活性（由药物转 运蛋白表达或活 性增加，加快疏 水性化合物外排 造成
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④与靶细胞表面的抗原结合后，能够诱导细胞进行内 吞作用，进入胞内，最终进入溶酶体并导致细胞毒分 子在胞内的有效释放；（内化-流式细胞术检测；细 胞内化后定位检测-共聚焦显微镜） ⑤保持裸抗体全部或部分功能，如细胞介导的抗体依 赖性细胞毒作用（ADCC)、补体依赖性细胞毒作用 (CDC)，即裸抗体也是有效的药物。