内源性神经干细胞与脊髓损伤的研究进展

基数水平。而凡，ＮＧ２阳性细胞的增殖与脱髓鞘和再髓鞘化过 程的时间相平行。根据损伤的严重程度，少突胶质细胞的再髓
鞘化一般在伤后１４ ｄ开始。伤后１个月大多数轴突已经再髓鞘
表达和过表达可以使纹状体Ⅸ的星璎胶质细胞系细胞向神经 元分化。而纹状体通常被认为没有神经元的生成［２“。分泌ＢＤ－
ＮＦ的成纤维细胞移植到脊髓损伤区明硅增加ＢｒｄＵ阳性的少 突胶质细胞的数鼍，但幼稚的脊髓祖细胞没有被观察到［２“。少
ｃｅｌｌｓ，ＥＮＳＣｓ），ＥＮＳＣｓ在损伤神经系
统ｌｆＩ神经生成的过程Ｊｆ没有完会阐明。理想的状态是，ＥＮＳＣｓ 在损伤后迅速增殖并到达损伤部位，而且它们必须分化为神经 元或再髓鞘化的少突胶质细胞．形成神经通路，恢复功能。 作者单位：第＿三军医大学新桥医院骨科．重庆市４０００３７。作者简
介：张正＃（１９６８一）．男．Ｉｇｌ ＪＩＩ青川Ｉ县人．博士。副主任医师，副教授，主要
观察剑的神经生成很快就会消失，因为成熟神经元的标志物从 来没有被发现过【ｌ“。即使在ＭＣＡＯ脑损伤模型中。迁移到脑
境的相互作用是ｆ细胞研究领域的巨大挑战。研究的要点是 环境因素和内存阒子到底怎样调节增殖、迁移和分化。
３脊髓损伤后内源性神经干细胞的活化
干的神经元只有０．２％可以分化为成熟神经元，说明将来的研
胞和骨髓ｒ细胞。另外一监研究者开始注意到成年脊髓的内
源性于细胞存脊髓损伤后的反应，希望阐明内源性丁细胞在损 伤成年脊髓的神经形成和新生少突胶质细胞再髓鞘化的机理。 本文综述脊髓损伤后自然产生的内源性千细胞／祖细胞／前体 细胞的活化，增殖、迁移、分化和对脊髓损伤修复的研究进展。 １脊髓损伤后的神经生成策略 脊髓继发性损伤后．应开始神经再乍治疗．但足星型胶质 瘢痕足再乍功能恢复的主要障碍。如果减轻或克服这些障碍， 就有希蠼恢复损伤Ｆ游功能。目前自｜几种策略。第１种方式 是使用活化的乔噬细胞，扣：射在损伤部位町以减少损伤后抑制 因子的浓度。活化巨噬细胞的共表达标志物与放射性胶质细
研究方向：脊髓损伤。
万方数据
史垦星星垄迨兰塞壁！！！！堡！旦箜！！堂箜！塑曼墅！』墨！！！鲤！ｂ！！！！呈！墼！：垒２１：垫！！：ｙ！！：！！！丝！：！ 胞分化命运而是环境因素可以改变细胞命运的选择［７。］。网明
这些神经细胞的胚胎和出生后的状态以及神经十细胞与微环
・３４５・
髓后根切断等轻度损伤时才可见神经元分化。而且，这种极少
ｈｉｂｉｔ
ｔｏｒｙ
ｉｎ—
４脊髓损伤后内源性神经千细胞的增殖和迁移
正常情况下室管膜细胞增殖非常有限，在脊髓损伤后它可 以迅速增殖。并可迁移刮损伤部位。Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ等研究发现，大 鼠脊髓损伤后损伤区，宣管膜周围可见ｎｅｓｔｉｎ阳性而ＧＦＡＰ阴
ｆａｃｔｏｒ，ＬＩＦ）能增强神经干细胞的自我更新能力并影
ｉｎｉｕｒｉｅｓ．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔａｃｔ ａｄｕｌｔ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｒｅｓｉｄｅ
ｂｙ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ
ｎｏｔ
ｏｎｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｅｐｅｎｄｙｍａｌ ｌａｙｅｒ ｏｆ
ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｃａｎａｌ ｂｕｔ ａｌｓｏ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ，ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｍｏｓｔ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ
和少突胶质细胞，并促进神经功能恢复口”。Ｎｏｇｇｉｎ和脑源性 神经，ｌ三长因子（Ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）的共
ＢｒｄＵ标记损伤后第１周的分裂细胞，一部分分裂细胞在５周
后显示出可以分化成成熟的少突胶质细胞和星型胶质细胞ｍ］。 成年啮齿类动物脊髓损伤诱导ＮＧ２阳性细胞增殖，在３ ｄ达到 高峰，并在中心损伤Ⅸ持续增长超过２周以上，损伤４周下降到
独讧存在于町增殖审管膜外的脊髓实质区，脊髓白质大多数祖
细胞表现为异源性。可表达１个到几个标志物如ＮＧ２或转录因 子Ｏｌｉ９２和Ｎｋｘ２．２。这些细胞一部分为多潜能ｒ细胞，其他为 胶质丰Ｈ细胞并ｕｒ分化为少突胶质细胞・“。成年哺乳动物脊髓 被认为是小能神经生成的区域。『『ｌｉ在海马粒状细胞下区（ｓｕｂ—
・３４４・
±堕壁墨墨迨蔓塞堕！！！！生！旦箜！！鲞箜！塑鱼ｊ垡』墨！竖鲤！！塑！！呈！！垡！垒￡！：垫！！！∑！！：！！！塑！：！
・综述・
内源性神经干细胞与脊髓损伤的研究进展
张正丰
［摘要］利用内源性神经十细胞治疗脊髓损伤足日前脊髓损伤研究的新热点。难常成年脊髓靠近中央管的室管膜与室管膜
下区和白质实质存存内源性神经ｒ细胞。脊髓损伤后内源忭神经十细胞被活化并增殖和迁移到损伤区。大部分内源性神经下细胞 分化成星喇胶质细胞和自．助于再髓鞘化的少突胶质细胞。而不是神经元。对内源性神经ｆ：细胞的定向分化调控是治疗脊髓损伤的 关键『廿ｊ题也是日前尚未解决的难题。 ［关键词］内源性神经下细胞；脊髓损伤；分化；综述 ＺＨＡＮＧ Ｚｈｅｎｇ—ｆｅｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ，Ｘｉｎｑｉａｏ Ｈｏｓｐｉ— Ｎｅｕｒａｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｉｌｓ ｉｎ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ ｌｎｊｕｒｙ（ｒｅｖｉｅｗ） Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ａｉｌｅｄｉｃａｌ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔＹ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０００３７。Ｃｈｉｎａ
响分化和增殖，在脊髓损伤系统地使用可以增加ｎｅｓｔｉｎ阳性细
胞的数蛰”］。
多种不同的环境冈子通过转录因子控制神经干细胞的增 殖和分化，是将来内源性十细胞治疗脊髓损伤的关键闪素。通
ｓｃａｒ
ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ
ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ．Ｔｈｅ
ｎｏｔ
ｆｏｒｍｉｎｇ
ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ
ａｎｄ ｍｙｅｌｉｎ－ｆｏｒｍｉｎｇ ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓ，ｂｕｔ
ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ
ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｔｈｕｓ ｔｈｅ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ｉｎ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｓ ｏｂｖｉｏｕｓｌｙ ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ ａｎｄ ｃｒｕｃｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ
殖的干细胞和祖细胞不能分化为成熟的表型，所以很明显内源
突胶质细胞祖细胞过表达表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）能加快小鼠脱髓鞘病的再髓鞘
化和功能的恢复．说明ＥＧＦＲ在ＮＧ２＋／Ｍａｓｈｌ＋／Ｏｌｉ９２＋祖细
胞促进少突胶质细胞的成熟并增强再髓鞘化［２“。但是，直到现
ｇｒａｎｕｌａｒ
胞有关，它有神经干细胞的特性，有助ｊ：神经的修复和再生。
这种治疗Ｌ三在完全性脊髓损伤患者进行了Ｉ期临床实验．Ⅱ期
ｚｏｎｅ。ＳＧＺ）和ＳＶＺ具有在体神经乍成的能力。在非
临床实验订ｉ在ｆ址界范围内展开・“。第２种办式是直接使用ｆ
细胞。移植异体多能胚胎１：细胞到损伤的脊髓能促进动物行为 学的功能改善。这种改善的机理还右争议，ｕｆ能原蹦是移植的 胚胎下细胞成熟为髓鞘化的少突胶质细胞．但在人类使用存在 伦理的窘境和限制。。第３种方式是使用内源性神经ｆ细胞
化，但是．新生的髓鞘比伤前更薄和更短【１“。在颈髓半切脊髓
损伤实验中，大部分新生分裂细胞分化成再髓鞘化的少突胶质
细胞和星型胶质细胞。在脊髓横断伤中，没有发现ＢｒｄＵ阳性 细胞共表达神经元的标志物¨“。一般来说，这峰结果说明脊髓 干细胞通过支持和参与再髓鞘化和町能代替丢失的神经元等 方式参与脊髓的修复。除ｒ它们内在的可塑性，大多数可以增
ＩＧＦ－１通过上调骨形成蛋白（Ｂｏｎｅ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ，
胞和组织伤害，继发性损伤导致一系列生化改变和进行性脊髓
组织的损害。研究表明。脊髓损伤能诱发十细胞的反应。用
ＢＭＰ）的拮抗分子Ｓｍａｄ６、Ｓｍａｄ７和Ｎｏｇｇｉｎ而刺激海马Ⅸ少突 胶质细胞分化，在体内和体外用ＩＧＦ－１都能增加海马干细胞的 增殖活性ｒｌ”。ＢＭＰ增加于细胞分化成星璎胶质细胞，通过 Ｎｏｇｇｉｎ抑制ＢＭＰ信号可以使小鼠的神经干细胞分化成神经元
脊髓实质变成Ⅸ域性的祖细胞Ｊ。。
将这些增殖细胞进行体外培养，却有分化为神经元的能 力。而Ｈ，细胞移植研究也发现，这些脊髓町分化为胶质细胞 的下细胞最新移植到神经生成的海马可以生成神经无。这说 明．体外的神经元分化小是人工组织培养的原｝Ｉ寸而足这哆细胞 具有多潜能分化的能力。并且成年脊髓Ｆ细胞不是内在严格细
（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ
病理条件下．可分化的脊髓祖细胞足胶质源性祖细胞，可以产
生少突胶质细胞和星碰胶质细胞。而不是神经元ｐ］。在脊髓横 断伤时率管膜和脊髓实质祖细胞放激活，增殖约１２％的ＢｒｄＵ
阳性细胞，在体外产牛分化形成星型胶质细胞和少突胶质细 胞．但极少神经元。７］。室管膜Ⅸ的增殖细胞在正常成年脊髓不 会增殖成为一定数繁的其他类型细胞。开始阶段室管膜和脊 髓实质增殖的细胞都足十细胞・随后室管膜干细胞町以迁移到
究目标是增强新生成的神经无存活和成熟Ⅲ］。 不间的生长因子可以刺激内源性于细胞的增殖并影响它
脊髓损伤引起神经元和胶质细胞的伤害并引起神经通路 的中断和神经功能的障碍。脊髓损伤引起的病理改变包括原
发性损伤和继发性损伤两个阶段。原发性损伤包括力学上的细
们的分化。ＦＧＦ－２和ＥＧＦ注入侧脑室Ｈ丁以增强ＳＶＺ区的千细 胞的增殖，同样可以增加脊髓中央管内源性千细胞的增殖Ｆ４］。
在，没有ＥＧＦＲ在脊髓干细胞作用的描述。内皮细胞可能通过 分泌血管内皮生长阂子（ＶＥＧＦ）和ＢＤＮＦ影响神经干细胞。在
性神经十细胞并不能完全修复严重的创伤。理解脊髓损伤后 内源性干细胞的潜能和局限对脊髓损伤后功能恢复和治疗干
预是非常必要的。
ＳＶＺ和ＳＧＺ运用ＶＥＧＦ与神经生成的诱导有关，但在脊髓损 伤中对干细胞的影响没有报道。白血病抑制因子（１ｅｕｋｅｍｉａ
［本文著录格式］张ＪＦ丰．内源性神经千细胞与脊髓损伤的研究进展［Ｊ］．中目康复理论与实践，２０１０，１６（４）：３４４—３４６．
脊髓损伤引起损伤部位节段神经元、轴突和胶质细胞损 伤，会在大多数哺乳动物脊髓中央形成一个空洞。损伤部化神 经元嘲络的丢失和轴突传导的上ｉｉ感觉神经传导束与Ｆ行运 动传导束的中断导致永久性功能丧失。研究人员试图通过各 种组织和细胞移植代替损伤组织来晕建损伤的脊髓。最近的 研究包括使用多分化潜能的胚胎下细胞、胚胎或成年神经干细 ２正常成年脊髓的内源性神经干细胞 成年哺乳动物大脑中ＥＮＳＣｓ广泛分布于大脑审下带（ｓｕｂ—
Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｈａｖｅ ｍａｄｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｅａｓｉｂｌｅ
ａｓ
Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ
ｔａｌ，１’ｈｉｒｄ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓｔｒａｔ－
ｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ
ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ源自ｚｏｎｅ。ＳＶＺ）、吻侧迁移流、间脑、海马、纹状体、审下
核、海马颗粒下层和其他脑区，并在这峰区域可发牛神经生 成’“。脊髓细胞存体外发现增殖、多潜能分化的特性Ｌ三有数十 年。但是我们对成年脊髓内的ＥＮＳＣｓ来源、活性、调节｜和功能 知道很少。对于正常成年脊髓ＥＮＳＣｓ的来源区，一般认为存 在于靠近中央管的窜传膜与室管膜下Ⅸ［４一和白质实质。５］，特别
是腰骶髓节段提供的这种多能细胞数缱最多，这和侧室区（１ａｔ—
ｅｒａｌ
ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）类似ｏ］。成年脊髓十细胞增殖和迁移成为祖细胞
有２个模式。第１个模式认为．缓慢增殖的丁细胞位于中央管 的室管膜层．这峰细胞在一定的条件下对称性分裂子细胞．呵 迁移纠脊髓的外层。井分化为ＩＩ丁增殖的胶质细胞祖细胞或者成 熟的脊髓胶质细胞６ ３。第２种模式认为，十细胞和胶质租细胞
ｒｅｃｏｖｅｒｙ
ｏｆ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ
ｉｎｊ
ｕｒｙ
ｉｎ ｔｈｅ
ｐｒｅｓｅｎｔ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ；ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ
［中图分类号］Ｒ７４４
［文献标识码］Ａ
ｉｎｉｕｒｙ；ｄｉｆ“ｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ；ｒｅｖｉｅｗ ［文章编号］１００６—９７７１（２０１０）０４—０３４４—０３