肝性脑病的代谢紊乱

肝性脑病的代谢紊乱
肝性脑病患者出现的严重代谢紊乱，牵涉面甚广，LIEVE阐述了FHF时，体内的病理生理变化，计有酸碱平衡紊乱，电解质耗竭、低氧、低血糖、低血容量、低血压、脑水肿、心律失常、肾功能衰竭、凝血异常（可伴DiC）伴出血性倾问以及污染等，与肝性脑有关的生化异常则包括：
1、血和脑脊液中丙酮酸、乳酸、柠檬酸和α酮式二酸等增多。

2、脑组织中延期胡索酸，苹果酸、草酰乙酸等下降。

3、脑血流下降，氧和葡萄糖的利用下降。

4、脑ATP的利用下降。

5、血和组织中的胺的积聚。

6、氨的利用上升，脑和脑脊液中谷酰胺和α酮戎酰胺盐增多。

7、血和组织中硫醇、脂肪酸和氨基酸积聚。

8、血浆中甲硫、苯丙、酪氨酸及游离色氨酸浓度上升。

9、酪氨酸衍生物酪胺及酚的浓度上升。

10、肌肉、脑中的神经传递介质下降，而它们的代谢产物各酰胺，天冬素，香草酸及5’一羟基吲哚乙酸在脑脊中增高。

11、假性神经传递介质例鱆胺在血和组织中堆积，近年来曾对各种代谢紊乱，尤其是氨基酸代谢异常作了广范研究，但尚未找出证状，预后和特定的代谢紊乱或潜在毒物之间有确切的相互关系。

多数学者考虑，肝性脑病可能是多种毒物作用的综合结果，肝性脑病实验动物的血脑异障渗透性增加也与之有关。

因而形成脑水肿，使正常情况下不能进过的物质也可透过，促使脑病发生。

最近
LEBEV等（6）用FHF患者血清样品作层析表明这类患者的中分子最（300～500）物质浓度增高。

从慢性肝硬化者及氨基半乳糖中毒引起急性肝损害的大鼠血清中也能检测到中分子量物质的增加。

初表明这些中分子量物质量含肽类物质，它可能同血脑屏障中透性增加有关。

LNOUE(7)用高压液相技术分离FHF患者血清，发现在中分子量范围内有5个正常人所没有的特异峰，提示FHF时出清中分子量物质的积聚。

由于肝性脑病的病机理尚未确切阐明，FHF究竟是代谢毒特积聚或因缺乏肝合成的维特脑代谢的必需物质所引起，目前多数依据肝性脑病是毒物积聚这一假说，即在肝的代谢、解毒、分泌排泄等功能衰竭时，体内大量毒物郁积是导致患者神志昏迷和死亡的重要原因。

经血液透析和血液流或使某些患者病情缓解似乎也间接地支持这一论点。

肝纤维化的发病机理，病理和临床
肝结缔组织的组分
肝结缔组织的生化特点和体内其它流松结缔组织相似，由纤维、基质和有关细胞三部分构成。

纤维均属纤维状不溶于水的硬蛋白数。

它理在含有蛋白金糖（旧称粘蛋白）为特征的基真中。

硬蛋白中以胶原含量最多，共分四型，装配成胶原纤维，肝纤维化即肝组织内胶原含量增高和堆积。

弹性蛋白是另一种硬蛋白，构成弹性纤维的主要成份。

弹性蛋白含有近1/3的甘氨酸及10%左右的脯氨酸，但只有1%羟脯氨酸，无耗氨酸。

这种纤维在肝硬化中呈阳性，它随工型胶原增加而增加。

基质是一种无定粘液浆凝胶状物质，布于细胞和纤维之间，其化学成分多
数与血浆内相似，重要的差别是基质中含有丰富的氨基多糖（旧称粘多糖），它与蛋白质结合以蛋白多糖形式存在。

结缔组织还有微多系附着于基膜，它含糖蛋白，但不含羟脯氨酸和羟赖氨酸。

纤维母细胞参予结缔组织成分的合成，它和其它间叶细胞共同参预结缔组织的降解。

合成和降解之间的平衡，不决定纤数的量和特点。

胶原的代谢的现状
（一）胶原是一种细胞外蛋白质，有其独特的氨基酸组成，内中甘氨酸约占1/3，脯氨酸和羟脯氨酸各占10%左右，羟赖氨酸约占0.7%，羟脯氨酸系胶原独特的氨基酸，在其它蛋白质中极为罕见。

（二）胶原的合成与降解（略）
（三）胶原的分型及其在肝内的分布
胶原分四型，这四型均见于肝硬化。

其分布部位特点见表。

胶原的分型、分部部位
肝纤维化和肝硬化中I型胶原增加显著。

在肝窦内可形成纤维来发展为纤维分隔，III型胶原形成网状纤维包括门脉区和中央区的I型胶原门，亦构成DISSC间隔的胶原纤维网。

IV型胶原是基底膜蛋白，围绕血管、门脉区、毛细
血管、胆管、胆小管，它亦可存在于慢性肝炎，肝硬化患者的DISSC间隔。

肝脏纤维化
正常情况下，门脉区和小叶内结缔组织更新很慢，有肝损伤时，其合成加速，特别是小叶内胶原，其降解亦随先细胞慢润程度而变化。

巨细胞周围胶原沉积量铁负荷过甚所致使纤维化的重要因素，四氯化碳所致肝纤维化早期或血吸虫病污染使肝胶原酶活力增高，但后期活力腻低，随之胶原合成增加，沉积增加。

因此可见炎症，肝细胞操作和胶原沉积有关。

激活胶原合成细胞生成胶原或抑制胶原的降解，均有六道物质，它们是：
1、胶原合成的纤维母细胞，受淋巴细胞和巨唾细胞释出的物质刺激而增生，这种刺激纤维母细胞活性物质亦从实验性血吸虫病内芽肿释出。

2、单核细胞释出可溶性物质，促使胶原合成细胞增加胶原的堆积。

3、血浆内溶酶体原酶抑制物质增加，实验性胆碱缺乏所致大鼠肝纤维化中证明有这类物质。

人类肝纤维化究竟是否可逆？动物实验和人类慢性肝病的纤维化和肝硬化不全相同，前者，可在数月内很快发生，也很快消散，人类肝硬化的发生，需时数年，肝外胆管梗阻的门脉区纤维组织在解除梗阻后可以消退，阿粑肝浓肿的肝包膜致密结缔组织亦被吸收，而肝硬化变转轻或消失。

因此迄今为止尚缺乏肝炎和肝硬化病变属可逆的证据。

肝纤维化的刺激因子
（一）纤维化刺激因子
炎症和免疫反应对前列腺素敏感的腺苷酸环化酶是纤维化刺激因子活性的介导物质。

对巨唾细胞和纤维母细胞有潜能向化作用的的淋巴因子是另一种。

炎证反应和纤维化常互为因果。

（二）肝细胞操作和炎证
慢性肝炎中所见的结局之一即纤维化。

实验性四氯化碳中毒所见肝窦周围细胞摄取，脯它酸标记物增加。

（三）乙醇和脂肪变性
乙醇增加肝赖氨酸羟化酶活性，脯氨酸掺入肝片和羟脯氨酸含量增多。

但不能起炎症反应。

纤维增生来自乙醇本身。

营养性肝的脂肪变性亦刺激纤维生成。

酒精性肝病既有醇本身的因素，又有脂肪变性，还有炎症，因则引起肝纤化、肝硬化。

（四）免疫反应
免疫反应不仅炎症亦为纤维刺激因子之一，免疫复合体沉积即是一例，原发性肝汁性肝硬化有纤维化及免疫复合体沉积，仅伴有限度的炎症。

（五）郁血
慢性阻性郁血和慢性心衰与BUDD-CHIA VI综合征，其肝中央区有III和I 型胶原积聚，它起源于氧供减低，血管内压力增高，随肝腺泡区了肝实质纤维化的发展，压力又进一步增高。

（六）胆汁郁积
胆管梗阻可见胆管周围有洋葱皮样纤维化，以胆管周围亦然。

（七）铁质沉着
是肝纤维的一种刺激，含有包浆汁的小胆管周围也有纤维积聚。

肝纤维化的后果
肝纤维化可发生予以下部位：
（一）肝细胞周围
胶原沉积压肝窦基底膜与肝细胞间，可影响氧和营养物质交换，慢性活肝炎，肝细胞周围纤维化可旦花瓣样。

大块性肝坏死，肝细胞被基底膜包绕呈假小管或假性小胆管状转烃。

急性四氯化碳中毒，纤维化从肝中央区边缘开始，在中央沟之间相互联接，最后又与门脉区联接。

（二）小胆管周围纤维化
正常小胆管周围有层基膜，各种上肝炎中所见的小担管反应，即炎细胞围绕增生的小胆管，以后逐步发展至小胆管周围纤维化，纤维则粘着于原基底膜，开始时新生胶原为III型，以后I型胶原沉积。

（三）巨唾细胞周围
巨唾细胞吞唾含铁血黄素，胶原纤维即沉积于巨唾细胞周围，导致血色病的纤维化。

（四）门静区毛细血管周围
胶原纤维可粘附于门静脉区毛细血管和异常肝实质内毛细血管基底膜。

（五）门脉区纤维化
门脉区炎症发展为门脉区纤维化是各种肝损伤的所共有的一种非特异性反应，这种纤维化具有上层状分布特点，它分隔并围绕小胆管，从门脉区伸间肝实质。

肝内肉芽肿或脓肿使门脉区呈管状扩大。

（六）纤维分隔形成
大块性肝坏死，不率为病毒性或药源性，均可形成塌陷、疤痕。

疤痕内如
仍有肝细胞残留，它可成为炎症病巢，进一步发生纤维化，慢性活动性肝炎即是一例。

这种肝细胞抗原可成为免疫反应的连续刺激。

酒精性肝病中，浆膜脂蛋白也可以引起反应。

多种肝坏死开始发生于肝腺泡区了，然后在各个区之间相到连接形成结缔组织桥。

再与门脉区连接，形成完全性或不完全性纤维隔，有的坏死在融合、塌陷，而终止于肝实质内，成为不完全性纤维隔。

如血管长入纤维隔可引起血管短路产生肝细胞缺血。

肝纤维化的临床和诊断
肝纤维化发展的后果，是肝实质细胞数量减少，肝功能起变化。

肝症一般呈肿大，质中或隔硬，除非原发病为炎症或郁血，它很少伴有压肿。

诊断根据临床体征，联系病病病因及病理发展，结合血尿内有关产物或酶测定，以及肝组织病理学检查而作出。

临床上不疾病终止于纤维化或发为纤维化，不发展至肝硬化。

肝纤维化的病因（表2）
表2肝纤维化的病因
肝纤维化的诊断方法，常用肝功能试验很少诊断价值，腹腔镜检查亦难与肝硬化转移结节相区别中，确诊的主要依靠胶原或基质物质的血，尿和肝组织的生化免疫测定，以及有关酶的测定。

（一）尿羟脯氨酸，羟内脯氨酸寡肽含量即见增高，但后者亦受食物中脯氨酸含量影响，酒精性肝病患者尿内脯氨酸寡肽含量增高亦反应肝内胶原降解。

因此脯氨酸含量不仅反应胶原合成亦反映其降解，有必要探索尿羟赖氨酸或化羟赖氨酸测定的价值。

（二）血清内脯氨酸测定
闳脯氨酸寡肽亦来自补体C1g成分或肽类的氨基端，容易导致误码解，赖氨酸羟化酶活性在很多炎症情况下增高。

具有抗原性的血清内二硫键三硫多肽后段，即前胶原产物，浓度增高，见于正常婴儿。

PAGET病和肝病，特别是酒精性肝病与慢性活动性肝炎，它在肝活动检标本的含量和纤维化程度有一致的关系。

迄今为止，还不明确它是否代表整个前胶原产物或仅是球状前A一肽链羟基本端。

（三）肝组织内有关物质含量的测定
肽链羟脯氨酸含量是肝胶原最可靠的标导，低至2毫克亦被测出，重肝活检标本需6毫克，有关胶原合成的酶活性中，赖氨酰羟化酶（注称单氨酸氧化酶）血清内浓度测定更胜于脯氨酰羟化酶，两种或两种以上浓度比值的测定可能更具有价值。

肝组织和特殊蛋白质的研究较血尿中有关酶测定更有希望。

唯一有希望的血内测定是上述前胶原的伸展部份。

因为尿、血内脯氨酸测定无法反应它是
来自皮肤或骨骼的胶原，抑制或来自肝内结缔组织，但如肝纤维化的结缔组织更新很快，这些测定仍有一定价值。

抗纤维化的治疗药物及其作用机制（表3）
（一）脯氨酸赖似物
至少有五种脯氨酸类似物可在体内或体外抑制胶原合成，并较其它氨基酸类似物为有效。

它如被掺入可抑制三股螺旋状构象使先去功能，并阻碍其分泌。

（二）抑制胶原分泌
秋水仙礆抑制肝细胞内微管聚后，增强胶原酶活性。

肝硬化患者接受秋水礆治疗两年，临床有进步，但肝组织学并有无明显变化，这是由于成熟的交联胶原极少降解之故。

（三）抑制胶原交联
秋水仙礆可减低胶原的交联。

山豆素、青霉胺均干扰胶原的交联反应，可经过铜依赖的酶而影响胶原的成熟。

山豆素对新合成的胶原有专一性。

青霉胺治疗慢性活动性肝炎和酒精肝病曾取得一些效果，但长服也有其它副作用。

（四）抗炎症
皮质激素抑制体外纤维、母细胞活性和肝胶原合成，抑制脯氨酰羟化酶，诱导胶原溶解活性。

皮质激素首先是抑制炎症，影响其纤维结果。

实验研究示它对发展中的纤维化尤其有效，但长期使用激素也有副作用。

千万不能讳疾忌医
五、丹乡注射液
大剂量激活胶原酶，对实验性肝纤维化有效用。

上海第一人民医院内科
巫协宁、生化室吴文俊。