第5章 细菌的耐药性

• 1943 Penicillin became available and killed Staph • 1947 First resistant strains reported • 1960s Methicillin replaced penicillin for treating Staph infections • 1961 Methicillin-resistant Staph reported in Cairo • 1980s Methicillin resistance rising, vancomycin used as a last resort • 1992 15% of Staph are methicillin-resistant • 1996 35% are methicillin-resistant • 2000 50% are methicillin-resistant • 2001 Vancomycin resistance reported (fortunately, not in Staph that are methicillin-resistant)
3.氨基糖苷类(aminoglycosides) 包括链霉素、庆大霉素、
5.氯霉素类(chloramphenicol) 包括氯霉素、甲砜霉素。
6.化学合成的抗菌药物主要有：
①磺胺类：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲嚼唑(SMZ)、甲氧苄啶 (TMP)，复方新诺明(SMZco)等， ②喹诺酮类：包括诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、 培氟抄星，洛美沙星等。
• Deaths from acute respiratory infections, diarrhoeal diseases, measles, AIDS, malaria and tuberculosis account for more than 85% of the mortality from infection worldwide. Resistance to first-line drugs in most of the pathogens causing these diseases ranges from zero to almost 100%. • In some instances resistance to second- and third line agents is seriously compromising treatment outcome. • The significant global burden of resistant hospitalacquired infections, the emerging problems of antiviral resistance and the increasing problems of drug resistance in the neglected parasitic diseases of poor and marginalized populations.
抗菌药物的主要作用部位
1. 干扰细菌细胞壁的合成：β-内酰胺类抗生素 主要抑制肽聚糖合成所需的转肽酶反应，可 阻止肽聚糖链的交叉连结，使细菌无法形成 坚韧的细胞壁。 β -内酰胺抗生素可与细胞膜 的青霉素结合蛋白(Penicillln binding proteins，PBPs)共价结合。
2.损伤细胞膜的功能有两种机制： ①某些抗生素分子(如多粘菌素类)呈两极性，亲水 性端与细胞膜的蛋白质部分结合，亲脂性端与细
•
Disk susceptibility test results of Escherichia coli BM694 (left) and of strain BM694 harboring plasmid pAT346, which confers tobramycin resistance by trapping (right)
生产厂商停止使用药物后很长一段时间，在家禽种群 及其产品中仍可检测到耐药性弯曲杆菌。
第二节 细菌的耐药机制
• 细菌耐药性 (drug resistance)：是指细菌对药物 所具有的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复 应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 • 耐药性的程度以该药对细菌的最小抑菌浓度表示。
4. 抑制核酸合成
抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。如：
• 利福平与依赖DNA的RNA多聚酶结合，抑制mRNA的转录。 • 喹诺酮类药物可作用下细菌DNA旋转酶而抑制细菌繁殖。 • 磺胺类药物与对氨基苯甲酸的化学结构相似， 二者竞争二 氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减步。影响核酸的合成，
抑制细菌繁殖。
胞膜内磷脂相结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成
分外漏，细菌死亡。
②酮康唑抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成，均
导致细胞膜通透性增加。细菌细胞膜缺乏固醇类，
故作用于真菌的药物对细菌无效。
3.影响蛋白质的合成：氨基糖苷类及四环素 类主要作用于细菌核糖体的30S亚单位，氯 霉素、红霉索和林可霉素类则主要作用于 50S亚单位，导致细菌蛋白质合成受阻。
• 甲氧苄啶(TMP)与二氢叶酸分子中的蝶啶相似，能竞争抑制 二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸的生成受到抑制。TMP与磺 胺药合用(如复方新诺明)有协同作用。
抗菌药物作用靶位
• β-内酰胺类是临床最常用的抗菌药物，其作用靶点是青霉素结合蛋白 （penicillin binding proteins,PBPs）。 • 万古霉素是一种高分子量的糖肽类抗菌药物，它和革兰氏阳性菌的细胞壁 肽聚糖前体五肽中的D-丙氨酸-D-丙氨酸末端（D-ala-D-ala）结合，抑制 细菌细胞壁蛋白合成。 • 大环内酯类、林可霉素、链阳菌素、四环素类、氨基糖苷类药物作用靶位 改变.此类药物主要通过与细菌核糖体结合，抑制细菌蛋白质合成，而发挥 抗菌作用。 • 利福霉素类通过与RNA聚合酶结合，抑制细菌转录过程，而到达抗菌效果。 耐利福霉素细菌，如大肠埃希菌、结核分支杆菌，编码RNA聚合酶β亚基 的基因（rpoB）可产生突变，导致其不易与利福霉素类药物相结合，而产 生耐药。 • 喹诺酮可抑制DNA拓扑异构酶活性，阻止DNA复制、修复，染色体分离、 转录及其他功能，从而发挥杀菌作用。DNA拓扑异构酶Ⅱ又常称为DNA旋 转酶，其基因突变可引起耐药. • 磺胺类药物可通过抑制二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶，使细菌发生叶 酸代谢障碍，而发挥抑菌作用。耐磺胺类药物的细菌的二氢叶酸合成酶或 二氢叶酸还原酶与磺胺类药物亲和力降低，或靶位酶的合成量增加。
• 判定一种细菌对某一抗菌药物是敏感还是耐药，临
床上通常以该药物的治疗浓度(该药常用量在血清
中的浓度)与该药对细菌的MIC的相对关系而定。
如果此种药物的治疗浓度大于MIC为敏感，反之则 为耐药。
Antibiotic Susceptibility Test
最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）：在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微 生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度， 用于定量测定体外抗菌活性。 The higher the concentration required for the MIC, the less susceptible the isolate is to the antimicrobial being tested (it takes more drug to inhibit growth). The minimum bactericidal concentration (MBC)
7. 抗结核药物包括利福平括多粘菌素类、万古霉素、杆菌肽、林可霉 素和克林霉素等。
• 按生物来源分类
l.细菌产生的抗生素 如多粘菌素(Polymyxin )和杆菌 肽(Bacitracin )。
2.真菌产生的抗生素如青霉素及头孢菌素,现在多用其
半合成产物。 3.放线菌产生的抗生素放线菌是生产抗生素的主要来 源。其中链霉菌和小单孢苗产生的抗生素最多。常见的抗 生素包括链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素、两性霉素
第五章 细菌的耐药性
第一节 抗菌药物的种类及其作用机制
• 抗菌药物（antibacterial agents）：指对病原 菌具有抑制或杀灭作用、用于预防和治疗细 菌性感染的药物，包括抗生素和化学合成的 药物。 抗生素（antibiotics ）：微生物在其代谢过程 中产生的能杀灭或抑制其它特异病原微生物 的产物。抗生素分子量小，低浓度就能发挥 其生物活性，有天然和人工半合成两类。
B等。
二、抗菌药物的作用机制
• 抗菌药物必须对病原菌具有较强的选择性毒 性作用(有效性和特异性)，对病人不造成损 害(安全性)。 • 抗菌药物可以通过影响细菌细胞壁的合成、 影响细胞膜的功能、影响细菌蛋白质的合成、 影响核酸合成等多种机制发挥作用。
抗菌素抑菌杀菌作用
抗菌素抑菌杀菌作用
Molecular targets of antibiotics on the bacteria cell
• Resistance is not a new phenomenon; it was recognized early as a scientific curiosity and then as a threat to effective treatment outcome. • Resistance costs money, livelihoods and lives and threatens to undermine the effectiveness of health elivery programmes. • Antimicrobial use is the key driver of resistance. Paradoxically this selective pressure comes from a combination of overuse in many parts of the world, particularly for minor infections, misuse due to lack of access to appropriate treatment and under use due to lack of financial support to complete treatment courses.