克氏综合征诊断与治疗进展

！造庄凼塾盘壶垫塑生兰旦筮堑鲞筮三翅』ｇ丛垫！！望丛型：丛坐ｈ至业：！竺！：堑：盟Ｑ：兰克氏综合征诊断与治疗进展李江源［中图分类号］Ｒ４４２．８［文献标识码］Ａｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－９０５７．２００９．０３．００６［关键词】克氏综合征克氏综合征为ＨａｒｒｙＫｌｉｎｅｆｅｈｅｒ于１９４２年首先报告，后来发现这些患者的染色体核型为４７，ＸＸＹ。

２０世纪７０年代大规模的新生儿细胞遗传学研究确定４７，ＸＸＹ核型的发病率为１／５００新生儿，在男性群体中的患病率为１／６００。

克氏综合征患者约１０％进行了产前细胞遗传学检杏，在出生前明确诊断；约２５％的患者在青春期或成年期诊断，约７５％的患者在他们的一生中始终没有得到诊断【１Ｊ。

在一些特殊人群［如精神病、行为异常和（或）学习困难］中，４７，ＸＸＹ核型的发病率比普通人群高４—６倍。

一、致病原因产生４７，ＸＸＹ核型的原因是配子在减数分裂或合子在有丝分裂时发生了错误，出现性染色体不分离的ＸＹ或ＸＸ配子，它们与正常的ｘ或Ｙ配子结合即产生非整倍体合子。

在４７，ＸＸＹ核型患者中，精子第一次减数分裂性染色体不分离的几率为５３％，卵子不分离的几率为３４％，卵子在第二次减数分裂不分离占９％，合子有丝分裂错误占３％。

早年的研究已证明，卵子分裂错误与母亲年龄有关，卵ｆ第一次减数分裂错误母亲的平均年龄为３２岁，第■次减数分裂错误母亲的平均年龄为２７岁。

当时没有发现精子分裂错误作者单位：１００８５３北京，解放军总医院内分泌科・１６１・・综述与讲座・与父亲年龄有关。

近年来应用更先进的荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）方法分析精子，发现每１００００个精子中有１—１０个异常性染色体精子。

有人研究１７例克氏综合征患者的父亲，年龄３３～５４岁，ＸＹ二体型精子的百分率与父亲年龄直线相关‘２】。

二、临床表现１．不同发育阶段的表现：婴儿期可能有出生体重低，头围小，阴茎小和隐睾，发牛隐睾的几率比正常新生儿高３倍。

可有先天性畸形，如指弯曲和尿道下裂。

儿童期呵有语言、阅读和拼写障碍，学习困难，ＩＱ比正常儿童低１０～２０。

青春期后充分显示全部特征，表现为小睾丸，睾丸长径＜３ｃｍ或容积＜４ｍｌ。

身材高，平均身高约为１８０ｃｍ，四肢长，躯干短，类无睾体型。

约５６％一８８％的患者有男子乳房发育，胡须、腋毛和阴毛稀少，骨密度减低，染色体核型４７，ＸＸＹｐｌ。

２．精小管变性和性激素水平：克氏综合征患者在胚胎１８—２２周时已出现精小管变性过程的端倪，生殖细胞减少，而此时精小管和间质的数量和密度仍保持正常。

正常新生儿头三个月垂体性腺轴系激活，ＬＨ、ＦＳＨ、睾酮和抑制素Ｂ（ＩＮＨ－Ｂ）水平增高。

Ｌａｈｌｏｕ等分析１８例产前诊断的克氏综合征患者和２１５例正常新生儿，发现克氏综合征患者ＬＨ、ＦＳＨ、ＩＮＨ—Ｂ和抗缪勒１１５４・１１５９．［２２］ＦｏｒｍａｎＪＰ，Ｂｉｓｃｈｏｆｆ－ＦｅｒｒａｒｉＨＡ，ＷｉｌｌｅｔｔＷＣ，ｅｔａ１．ＶｉｔａｍｉｎＤｉｎｔａｋｅａｎｄｒｉｓｋｏｆｉｎｃｉｄｅｎｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｒｅｅｌａｒｇｅｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｉｅｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００５。

４Ｊ６：６７８缶８２．［２３］ＰｆｅｉｆｅｒＭ，ＢｅｇｅｒｏｗＢ，ＭｉｎｎｅＨＷ，ｅｔａｌ，Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ８ｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍｖｉｔａｍｉｎＤ（３）ａｎｄｃａｌｃｉｕｍｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｎｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｌｅｖｅｌｓｉｎｅｌｄｅｒｌｙｗｏｍｅｎ．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２００ｌ，８６：１６３３一１６３７．［２４］ＡｒｕｎａｂｈＳ，ＰｏｌｌａｃｋＳ，ＹｅｈＪ，ｅｔａ１．Ｂｏｄｙｆａｔｃｏｎｔｅｎｔａｎｄ２５一ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａ—ｍｉｎＤｌｅｖｅｌｓｉｎｈｅａｌｔｈｙｗｏｍｅｎ．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２００３，８８：１５７．１６１．［２５］ＰａｒｉｋｈＳＪ，ＥｄｅｌｍａｎＭ，ＵｗａｉｆｏＧＩ，ｅｔａ１．１１ｌｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｏｂｅｓｉ－ｔｙａｎｄ８ｅｌ＇ｕｍ１，２５一ｄｉｈｙｄｒｅｘｙｖｉｔａｍｉｎＤｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｉｎｈｅａｌｔｈｙａ－ｄｕｌｔｓ．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．２００１４．８９：ｌ１９６．１１９９．［２６］ＳｔｅｉｎＭＳ，－］ｉｅｋｃｒＬ，ＳｅｈｅｒｅｒＳＣ，ｅｔａ１．ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｗｉｔｈⅢｍｐｓｒａ－ｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｉｎｏｌｄｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ８ｎｂｉｅｃｔｇ．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ），２００１，５４：５８３－５９２．［２７］ＢｏｒｇｅｓＡＣ，ＦｅｔｅｓＴ，ＶｉｍｍａＬＭ，ｅｔａ１．ＥｆｆｅｃｔｏｆｃｈｏｌｅｃａｌｃｉｆｅｍｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｔｈｅｒｅｌａｘａｎｔｒｅｓＰＯｒｉｓｅ８ｏｆｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｒａｔａｒｔｅｒｉｅｓｔｏａｅｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ。

Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．１９９９。

３４：８９７－９０１．［２８］ＷｏｒｓｔｍａｎＪ，ＭａｔｓｕｏｋａＬＹ，ＣｈｅｎＴＣ，ｅｔａ１．ＤｅｃｒｅａｓｅｄｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｖｉｔａｎｆｉｎＤｉｎｏｂｅｓｉｔｙ．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ，２０００，７２：６９０．６９３．［２９］ＪｏｈｎｗＧ，ＮｏｏｎａｎＫ，ＭａｎｎａｎＮ，ｅｔａ１．ＨｙｐｏｖｉｔａｍｉｎｏｓｉｓＤｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓｉｎ８ｅＦＵ／ＩＩａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ．ＩｂｕｔｎｏｔｗｉｔｈｆａｓｔｉｎｇｌｉｐｉｄａｉｎＢｒｉｔｉｓｈＢａｎｇｌａｄｅｓｈｉｓ．ＡｍＪＣｌｉｎＮｕｔｒ，２００５，８２：５１７－５２２．（收稿日期：２００８－０６－２６）（本文编辑：李宇奇）万方数据・１６２・蝤鏖凼叠苤查至Ｑ塑生！旦筮堑鲞笠！翅』垡！也！望塑婴塑鲴：丛！堡垒２Ｑ塑：！丛：堑：盟旦：！管激素（ＡＭＨ）水平与正常新生儿一致，但在８月龄时睾酬水平显著下降Ｈ】。

Ｗｉｋｓｔｒｏｍ等对１４例青春期前夕（１０一１４岁）克氏综合征患者进行睾丸活检，发现寒托利（Ｓｅｒｔｏｌｉ）细胞形态正常，精原绌胞减少，未见到减数分裂相或精母细胞。

但是，此玎于的ＬＨ、ＦＳＨ、ＩＮＨ—Ｂ和睾酮水平仍在ｉＥ常范围∞Ｊ。

进入青春期后，睾酮水平降低，ＬＨ和ＦＳＨ水平显著身高，ＩＮＨ—Ｂ水平下降，精小管变性加速，牛殖细胞逐渐消失。

至Ⅱｒ成年期ＩＮＨ—Ｂ已不能测出，精小管萎缩，只有小而幼稚的塞托利细胞，没有生殖细胞，没有精子，赖迪细胞增生Ｍ１。

克氏综合征患者生殖细胞的消失发生在减数分裂开始阶段，生殖母细胞分化为精原细胞无异常¨１。

３．语言和行为障碍：克氏综合征患者的ＩＱ一般低于正常儿童，特别是语言ＩＱ降低更明显，患儿的语言表达、理解、拼写和阅读均有困难，往往导致无法坚持在学校的学习。

身体协ｉＩ｛４能力差，精细运动受限。

注意力不集中，多动，可有破坏性和强迫性行为，难以与周围的人或同伴交流，容易发生精神心理障碍，如自闭症和精神病旧，９１。

患者语言行为障碍的原因与大脑发育不伞有关。

Ｉｔｔｉ等¨训研究１８例１８～６３岁克氏综合征病例的神经心理参数和大脑ＭＲＩ图象，并与２０例１８～５７岁正常男子比较，发现患者与语言相关的能力显著低于对照组，非语言性问题的处理速度、操作表现、运动和集中注意力等方面均显著低于正常人。

同时，患者脑室增大，大脑半球容积以及额叶、顶叶和颞叶的厌质容积缩小，右侧皮层下结构如海马和小脑半球明最缩小。

相关分析显示脑窜容积与非语言性处理速度呈负相关；在右利克氏综合征患者中，左颞叶容积与语言评分和语占处理速度证相关。

Ｇｉｅｌｄ等¨川对比４２例克氏综合征患者和年龄匹配的８７例健康男子的ＭＲＩ图象，发现患者除顶叶白质外，大脑容积和各叶容积均显著小于健康男子；侧脑室容积增大；左额叶、颞叶和上运动区显著变薄。

４．临床表现差异与ＣＡＧ重复序列多态性：雄激素受体（ＡＲ）第一外显子ＣＡＧ重复序列的长度存在多态性，体外实验证明，ＣＡＧ长度与受体一配体结合活性负相关，因而影响了靶器官对雄激素的生理反应。

Ｚｉｔｚｍａｎｎ等【１２１研究７７例克氏综合征患者ＡＲ的ＣＡＧ长度多态性，发现ＣＡＧ短者ｘ染色体易被灭活，临床表现包括教育程度、生长发育、骨密度和男子乳房发育等相对较好，对睾酮补充治疗的反应亦较好，血清睾酮水平上升较多，对ＬＨ的抑制更明显。

ＣＡＧ序列长度多态性至少部分地解释了患者临床表现的差异问题，目前尚没有发现ＣＡＧ长度与身高、ＢＭＩ、头围和睾丸容积等相关。

三、诊断诊断的关键步骤是染色体核刑分析。

产前诊断的病例很少，只有在做大规模产前细胞遗传学筛查时才有可能发现这砦病例。

婴儿期如果存在小阴茎、隐睾或尿道下裂，并且引起家长和医生的足够莆视，做了染色体核型分析，则有可能诊断出来。

儿童期可能出现语青表达和理解障碍、学习困难和行为异常，如能进行细胞遗传学检查，就有可能明确诊断。

青春期后患者出现特征性的临床表现，小睾丸、小阴茎、第二性征发育小良、类无睾体型、男子乳房发育和高促性腺激素性性腺功能减退。

患者往往因为牛殖器或第二性征发育不良求医，成年期患者通常因不育求治，只要医生有所警觉，进行染色体核犁检查，即可明确诊断。

四、治疗１。

睾酮补充治疗：在婴儿期，阴茎小可以注射十一酸睾酮（Ｔｕ）或庚酸睾酮（ＴＥ）２５ｍｇ，每月１次，共３—４次，通常可以刺激阴攀牛长，并达到或接近同龄正常人水平。

１２岁如无青春期发育或第二性征发育不良，可开始睾酮补允治疗。

ＴＵ或ＴＥ５０～１００ｍｇ，每２周肌肉注射１次，并根据ｍ清睾酮水平上升以及ＬＨ和ＦＳＨ下降的程度进行剂量调整。

睾酮补充治疗在一定程度上可以改善第二性征、类无睾体型、行为异常和工作表现，降低骨质疏松、自身免疫性疾病和乳腺癌的风险ｕ３｜。

也可以使用其他类型睾酮制剂，有人用皮下植入睾酮，每次８００ｍｇ，维持６个月，连续治疗３年（中位数），可使骨密度达到健康人水平¨引。

２．不育的辅助牛殖治疗：无精子和不育是克氏综合征患者的重要特征之一，以前认为本病患者是完全无精子的，后来睾丸活检的组织学研究发现可以存在灶性的精子发生，即在精小管普遍变性的基础上，存在个别或少数发育相对正常的精小管。

ＩＮＨ—Ｂ和ＦＳＨ以及它们的比值足预测正常男子生育力的指标，却不适用于本病患者，证明是否存在精子的唯一方法足睾丸活检组织学检查。

近年来，应用睾丸精子提取（ＴＥＳＥ）联合单精子卵浆内注射（ＩＣＳＩ）辅助牛殖技术，已使本病患者作为自己孩子遗传学意义上的父亲成为现实。