作用于多巴胺能神经系统的药物

N CH2CH2OH
N
N CH2CH2OH
Cl SO2N(CH3)2
CF3 Cl
二、硫杂蒽类
S
X CHCH2CH2R
几何异构体： – 侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cisisomer），反之为E型（trans-isomer） – 活性一般 cis > trans
三、二苯二氮卓类及其衍生物
R3 N
一、吩噻嗪类
S
异丙嗪（非那根）
N CH2CHN(CH3)2
CH3
导入氯原子, 使酯溶性 增加更易透过血脑屏障
增加侧连的碳原子数
抗组织胺作用
安定作用
S
盐酸氯丙嗪
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2 . HCl
安定作用
6
吩噻嗪类药物 7 8 9
Name 氯丙嗪(Chlorpromazine) 乙酰丙嗪(Acetylpromazine)
R2
R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH
R1
镇静作用
-N(CH3)2
-Cl
+++
-N(CH3)2
-COCH3
-N(CH3)2
-CF3
++
N
N CH2CH2OH
-Cl
++
N
N CH2CH2OH
-CF3
+
N
N CH3
-CF3
+
N
N CH3
-SC2H5
+
-SCH3
+++
吩噻嗪类药物的构效关系
氯原子是活性必要原子。
(CH2)3N
CH3 OH
CH3O
S
HO2SO
S
N
Cl
N
Cl
(CH2)3NH2
二、硫杂蒽类
S
X CHCH2CH2R
药名 氯普噻吨 Chlorprothixene 氨砜噻吨 Thiothixene
氟哌噻吨 Flupenthixol
珠氯噻醇 Zuclopenthixol
R
X
N(CH3)2
N
N CH3
N
司来吉兰 selegiline
雷沙吉兰 rasagiline
恩他卡朋 entacapone
托卡朋 tolcapone
四、多巴胺释放促进剂
• 多巴胺释放促进剂能够促进神经元贮存处释放多 巴胺，从而提高突触间隙的多巴胺水平，用于治 疗帕金森病应该是有效的。
NH2
NH2
金刚烷胺
H3C
CH3
美金刚
第三节 抗多巴胺药物
O
R1
F
C(CH2)3 N
R2
药名
R1
R2
苯哌利多 Benperidol
H
N O
N H
替米哌隆 Timiperone
H
N O
N H
匹泮哌隆 Pipamperone CONH2
N
丁酰苯类药物的构效关系
苯环对位有氟取代
酮基若被硫酮基、烯基、 醚基代替或被还原，则 抗精神病作用减弱
F
红色区域是具 有抗精神病作 用的基本结构
O CH3 O
哌替啶
N O
OO CH3
丙酰苯类似物
O N
OO CH3
丁酰苯类似物
四、丁酰苯类 及其类似物
O
R1
F
C(CH2)3 N
R2
药名
R1
氟哌啶醇 Haloperidol
OH
溴哌利多 Bromoperidol OH
三氟哌多 Trifluperidol OH
R2
Cl
Br CF3
四、丁酰苯类 及其类似物
• 主要集中在中枢神经系统，在胃肠道也较丰富。 • 作用于多巴胺能神经系统的药物多属中枢神经
系统用药，还有一部分属消化系统用药。
第一节多巴胺能神经系统的生理生 化特征
• 黑质-纹状体多巴胺通路，主要作用是 调控姿势反射和运动性活动，即调控锥 体外系运动功能。帕金森病
• 中脑-皮层多巴胺通路，是情绪和感情 的表达中枢，
多巴胺碱性较强，不能透过血脑屏障进入中枢 左旋多巴碱性弱，在方向L-氨基酸脱羧酶作用 下生成多巴胺 口服95%不能通过血脑屏障 与卡比多巴或者苄丝肼合用
左旋多巴 levodopa
不能与维生素B6合用
二、多巴胺受体激动剂
多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择 性地激动D2受体，从而发挥作用。
CH3SO2
OCH3
硫必利 Tiapride
五、苯酰胺类
CH3HN Cl
OCH3 CONH
CH3 N CH2
奈莫必利 Nemonapride
OCH3
C2H5 N
Br
CONHCH2
OCH3 瑞莫必利 Remoxipride
本章要求
• 掌握拟多巴胺的药物类型 • 掌握抗多巴胺类药物的类型及结构特点 • 掌握吩噻嗪类药物的结构特点及构效关系
三氟丙嗪(Triflupromazine)
奋乃静(Perphenazine) 氟奋乃静(Fluphenazine) 三氟拉嗪(Trifluoperazine)
硫乙拉嗪(Thiethylperazine)
硫利达嗪(Thioridazine)
5
4
S
3
10
2
N
1
R1
CH2CH2CH2R2 1' 2' 3'
• 吩噻嗪类药物为多巴胺能受体拮抗剂，多巴胺与 受体之间的相互作用有A、B、C三个位点。
• 吩噻嗪环部分是和受体表面作用的重要部分。
3．吩噻嗪类药物的代谢
OO
S
பைடு நூலகம்
N
Cl
S
N
Cl
H
O
O
S
HO
S
N
Cl
N
Cl
S
N
Cl
CH2CH2COOH
HO
S
N
Cl
(CH2)3N(CH3)2
S
N
Cl
(CH2)3N
CH3 H
• 中脑-边缘叶多巴胺通路，有认知、意 识活动功能，精神分裂，是抗精神病药 物治疗作用的主要靶区，也与药物成瘾 有关
• 下丘脑-漏斗柄-垂体多巴胺神经通路， 主要调控垂体激素的释放，例如催乳素、 黄体激素、促黑激素。
多巴胺受体的类型
• 分两类，均属于G蛋白偶联受体 • D1亚型： D1和D5受体（也称D1A和D1B受体），主要位于
突触后膜，通过Gs蛋白与腺苷酸环化酶（AC）正偶联， 使AC活力增强，脑内cAMP水平增加。 • D2亚型：D2，D3和D4受体，分别位于突触前端和突触后 膜，通过Gi蛋白与AC负偶联，抑制AC活力，减少cAMP 水平，打开K+通道，直接抑制电压门控Ca2+通道
第二节 拟多巴胺药物
一、多巴胺替代物
R2 8
N N
X 5
R1 2
药名 氯氮平 Clozapine 氯噻平 Clothiapine 洛沙平 Loxapine 阿莫沙平 Amoxapine
X
R1
NH H
S Cl
O Cl
O Cl
R2 R3 Cl CH3 H CH3 H CH3 HH
四、丁酰苯类 及其类似物
• 丁酰苯类化合物的发现
CH3 N
O C CH2 CH2 CH2 N
R1 X
R2
以三个碳原子最好， 延长、缩短或引入支链， 都会引起活性下降
叔胺常结合于六元杂环中， 如哌啶、四氢吡啶、哌嗪， 且4位上应有取代基
五、苯酰胺类
选择性多巴胺D2受体拮抗剂
H2NO2S
CONHCH2 OCH3
N C2H5
舒必利 Sulpiride
CONH(CH2)2N(C2H5)2
第十六章 作用于多巴胺能神 经系统的药物
多巴胺能神经系统药物
• 第一节多巴胺能神经系统的生理生化特征 • 第二节 拟多巴胺药物 • 第三节 抗多巴胺药物
多巴胺能神经系统药物
• 拟多巴胺能受体药是一类使多巴胺能受体兴奋， 产生或增强多巴胺样作用的药物；
• 抗多巴胺能受体药为一类能与多巴胺能受体结 合，但无或极少内在活性，却能阻断多巴胺能 神经递质或拟多巴胺药与受体结合。
• 脑内多巴胺能神经功能过强、多巴胺过量或多巴胺 受体超敏，容易产生精神病症状。因此多巴胺受体 的拮抗剂的临床应用主要为抗精神病药物，称为安 定剂。
• 脑内多巴胺能神经通路较为复杂，药物阻断黑质-纹 状体多巴胺通路会造成锥体外系副作用，阻断中枢 呕吐反应则有镇吐和促胃排空作用，有些药物能用 于脱瘾治疗。
溴隐亭 bromocriptine
阿扑吗啡 apomorphine
培高利特 pergolide
罗匹尼罗 ropinirole
普拉克索 pramipexole
三、多巴胺代谢酶抑制剂
• 多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶-B(MAO-B)、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)和多巴胺-羟化酶(DA--Hydroxylase) 进行。抑制这三种酶，能够降低脑内多巴胺的代谢，从而 提高脑内多巴胺水平。
S
Cl
N
R
用吸电子基团取代，如-CF3， 活性增加3-5倍。也可用 -COCH3、-SO2N(CH3)2。
硫原子可由-C-或-C-C、-C=C取代，仍具有抗精神活性。
此氮原子可用-C-替代仍保持药效。
侧链可以改变，如用哌嗪替代 -N(CH3)2形成新的类型，改变 油水分配系数，哌嗪上尚可取代。
13
2．吩噻嗪类药物与受体的作用方式