丝裂原活化蛋白激酶.
p38丝裂原活化蛋白激酶在肿瘤治疗中的作用
Ｔｈ ｏｅ ｏ ３ Ｍ ＡＰＫＳ ｉ ａ ｃ ｒ ｔ ｅ ａ ｙ Ｚ ｕ —ｏ ｇ Ｚ ｅ ｒ ｌ ｆｐ ８ ｎ ｃ ｎ ｅ ｈ ｒ ｐ ＯＵ Ｊ ｎｙ ｎ ， ＨＯＵ Ｊａ —ｉｇ Ｄ ａｔ ｎ ｆ Ｒ ｓ ｉａｏｙ ｉｎｙｎ ． ｐ ｒ ｍｅ ｔｏ ｅ ｐｒｔｒ
ｗｅ ｃ ｕ ｄ ｓｕｄ ｈｅ ｅｆｃ ｆｐ ８Ｍ ＡＰＫＳ ｐ ｔ ｗａ ｎ ｃ ｎｃ ｒ ａ ｄ ｎ ｒ ｌｃ ｌ ｎ ｄ ｔ ｉ． ｏ ｌ ｔ ｙ ｔ ｆｅ ｔｏ ３ ａ ｈ ｙ ｉ ａ ｅ ｎ ｏ ｍａ ｅｌ ｉ ｅ ａｌ ｓ
Ｋｅ ｒ ｓ ３ ＭＡＰ Ｓ；Ｃ ｎ ｅ ；Ｔ ｅ ａ ｙ ｙ ｗｏ ｄ ：ｐ ８ Ｋ ａ ｃ ｒ ｈ ｒｐ
维普资讯
国际内科学 杂志 ２０ ３月第 ３ 酱 第 ３ ０７年 ４ 翅
・
１ ５・ ３
ｐ ８丝 裂原 活 化 蛋 白激 酶 在肿 瘤 治 疗 中 的作 用 ３
邹俊 勇 综述 ； 周 建英 审校
摘要 ：ｐ ８丝裂原活化蛋 白激酶 （ ３ ＭＡ Ｋ） ３ ｐ ８ Ｐ 最早 因为与 应激相关 而引起注 意 ， 近来发现 它在多种 肿瘤 包括宫颈癌 ， 卵巢癌 ， 肝癌 ， 巴瘤 中， 淋 与凋 亡 的启 动 、 细胞周 期 的静 止等 密切相 关 ， 且具 有 细胞特 异 并 性， 在不同肿瘤细胞作用并不相 同 ， 至起 了完全 相反 的作 用 。因此 ， 体研 究 ｐ ８ Ｐ 甚 具 ３ ＭＡ Ｋ信 号途 径在
丝裂原活化蛋白激酶途径与肝细胞癌研究进展
Ｅ ＲＫ可 被 依 赖 于 高 浓 度 Ｃ 的 Ｒ ｓ 活 ， ａ ａ激 上 调 ｃｍｙ ， 而 诱 导 细 胞 凋 亡 ＿ 。然 而 ， 大 多 数 － ｃ从 ５ ］ 在 细 胞 类 型 中 ， Ｒ 级 联反 应 是 抑 制 细胞 凋 亡 的 ， Ｅ Ｋ 如 在 胰 腺 癌 细胞 株 ＭＩ ａａ Ａ Ｐ ｃ－ ２中 ， ＲＫ通 路 过 度 活 Ｅ 化 ， 时伴 有 抗 凋 亡家 族 中 Ｂ ｌ 、 ｃ ｘ 同 ｃ ２ Ｂ ｌ Ｌ等 成 员 基 － － 因表 达 的上 调 ， 而 作 用 于 ｃｐａｅ家 族 起 到 抑 制 进 ａ ｃｓ
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苤查
生
第３卷 第４ ２ 期 Ｉｔ ｉＤｓ Ａ ｇＳ ２ ， ０２ Ｖ １ ２ Ｎ ．４ ｎ Ｊ ｇ ｉ ｕｕｔ ５ ２１， ０ Ｄ ， ．３ ， ｏ
・
２０ ・ ５
・
综述 ・
丝 裂 原 活化 蛋 白激 酶途 径 与 肝 细胞 癌 研究 进 展
于尊 芳 刘 娇 谢 渭 芬
作 用 主 要 通 过 以下 两 个 方 面 来 调 控 ， 方 面 可 与 转 一
早 期 即死 亡 ， Ｅ Ｋ１基 因敲 除 的 小 鼠可 以存 活 ， 而 Ｒ
但其 胸腺 细 胞 和脂肪 细胞 的成 熟受 阻 ］ 。 Ｅ Ｋ 通 路 的激 活与 慢性 白血病 的耐 药 、 尿 Ｒ ］糖 病 、 网膜病 变 、 肌肥 大 、 视 心 肾脏 疾 病 以及 各 种 病 毒 感 染 、 瘤形 成 等均 有 明确 相 关 。细 胞 外 刺 激 可 通 肿
以及 Ｅ Ｋ５等 几个 亚家 族 。其 中 ， ＲＫ１ ２ Ｊ Ｒ Ｅ ／ 、ＮＫ 以 及 ｐ ８ ＭＡＰ 是 目 前 研 究 最 多 、 重 要 的 ３条 ３ Ｋ 最
丝裂原活化蛋白激酶信号通路与子宫内膜异位症
ｄ ｆ ｒ ｎ ｅ ｏ ｔ ｌｔ ｇ ｅ ｄ ｍｅｒ ｔ ｔｏ ｌｃ ｌ ｐ ｏｉ ｒ ｔ ｎ ｔ ｌｔ ｇ ｐ ｏ ｕ ｔ ｎ ｏ ｎｌ ｍｍａｏ ｙ ｆ ｃｏ ｉ ｅ ｅ ｃ ｎ ｓｉ ａｉ ｎ ｏ ｔ ｏ ｉ ｓｒ ｍａ ｅｌ ｒ ｌ ｅ ａｉ ．ｓｉ ａ ｉ ｒ ｄ ｃｉ ｆｉ ｆ ｉ ｍｕ ｎ ｉ ｃ ｆ ｏ ｍｕ ｎ ｏ ａ ｔｒ ａ ｔｒ
女 的 常见病 和多 发病 ， 病率 在 １％ ～２ ％， 发 ０ ０ 造成 育 龄 妇女 的不 孕 和慢 性疼 痛 。 究 Ｅ 发 病机 制证 据 研 Ｍｓ
较 多 的是子 宫 内膜 种植 学说 。内膜 侵袭 性种 植是 一
．
Ｍｅｉ Ｉ ｃｏｌｆＳ ｉｅｉ ｎｖｒｔ， ｉ ａｇ８ ２ ０ ， ｈｎ ｄｃ ｈ ｏ ｏ ｈｈｚ ｉｅ ｉ Ｘ ｉｎ ３ ０ ０ Ｃ ｉａ ａＳ Ｕ ｓｙ
Ｃ ｒ ｓ ｏ ｄｎ ｔ ｒＷ Ａ Ｇ Ｙ ｎ －ｏ ｇＥ ｉ ｗ ｈｊ ｙ ｈ ｏ Ｃ ｒ Ｃ ｏｒ ｐ ｎ ｉ ａ ｈ ： Ｎ ｉｇｈ ｎ ｍａ ： ｙ ｘ ＠ ａ ｏ ． Ｏ ． ｎ ｅ ｇ ｕ ｏ ｌ ｎ
（ ｎ ｐ ｏ ａｔ／ ａ Ｐａ ２ １ ２ １ ２ １ ，ｌ ｔ Ｒｅ ｒｄＨｅ ｌ Ｆ ｍ ｌｎ， Ｏ ０， ９： １ 一ｌ ５） ｈ
子 宫 内膜异 位 症 （ｎ ｏ ｅｒ ｓ ， Ｍｓ是 育 龄 妇 ｅ ｄ ｍ ｔｏｉ Ｅ ） ｉ ｓ
激 酶 （ｘ ａｅ ｕａ ｉ ａ— ｇｌｔ ｉａｅＥ Ｋ） 活 ｅｔ ｃｌ ｌｒ ｇ ｌｅｕａｅ ｋｎ ｓ ， Ｒ 的 ｒ ｌ ｓｎ ｒ ｄ
ｓ ｎ ｌ ｇｐ ｔｗ ｙ ｎ ｔｇ ｎ ａ ｔ ａｅ ｒｔｉ ｉａ ｅ （ ｉ ａｉ ａｈ ａ ｓａ ｄｍｉ ｅ ｃｉ ｔｄ ｐｏｅｎ ｋｎ ｓ ＭＡＰ ｇ ｎ ｏ ｖ Ｋ）ｓ ｎ ｌ ｇ ｐ ｔｗａ ｌｙ ｈ ｍｐ ｒａ ｔｒｌ． ｉ ａｉ ａｈ ｙ ｐａ ｓｔｅｉ ｏｔｎ ｏｅ ｇ ｎ
MAPK信号通路
MAPK信号通路2008-06-04 21:50MAPK,丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。
研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。
研究表明，MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。
1并行MAPKs信号通路的组成及其活化特点在哺乳类细胞目前已发现存在着下述三条并行的MAPKs信号通路［1］。
1．1ERK（extracellular signal-regulated kinase）信号通路1986年由Sturgill等人首先报告的MAPK。
最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。
此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK。
近年来，随着不同MAPK家族成员的发现，又重新改称为ERK。
在哺乳类动物细胞中，与ERK相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。
研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。
如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2（Grb2）的SH2结构域相结合，而Grb2的SH3结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS（Son of Sevenless）结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras进一步与丝／苏氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1可磷酸化MEK1／MEK2（MAP kinase／ERK kinase）上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs；MEKs为双特异性激酶，可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2（即p44MAPK和p42MAPK）。
【国家自然科学基金】_丝裂原活化蛋白激酶(mapk)_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140731
细胞表面 细胞外信号调节map激酶类 细胞增殖 细胞因子 细胞内定位 紫外线 糖基化终产物,高级 糖原合酶激酶-3 突变 神经干细胞 神经元 磷酸化 碳酸锂 石英 白细胞介素12 痛觉过敏 生物通路 烧伤血清 激活蛋白-1 海洛因 活性氧 气道黏液 核转录因子-κ b 核因子-κ b 树突细胞 杏仁核 机械应力 有丝分裂素激活蛋白激酶类 显微切割 数据库 护骨素 抑郁症 成骨细胞 成熟促进因子 慢性支气管炎 延迟整流钾通道 应激 库普弗细胞 子宫内膜肿瘤 增殖 基因表达 基冈 嗜血菌,流感 哮喘 叶酸 受体 双向查询策略 卵母细胞成熟 卵巢癌细胞 单核细胞 前额叶皮层 分化抗原表达 再灌注损伤 内皮细胞
Hale Waihona Puke 核转录因子κ b 核心结合因子α 1 树突状细胞 枇杷叶 有丝分裂素激活蛋白激酶类 支架蛋白 抗氧化酶 扇贝多肽 成骨细胞 慢性支气管炎 慢性不可预见性应激 急性肺损伤 心脏重塑 心肌缺血再灌注 心肌细胞 心肌梗死 小分子干扰rna 定心方 学习记忆 孕激素受体 子宫内膜癌 多囊肾,常染色体显性 基因 嗜血菌,流感 启动子 受体,par-1 去铁胺 卵泡 单核细胞趋化蛋白-1 动脉粥样硬化 凝血酶 凋亡 内皮型一氧化氮合酶 信号转导通路 信号转导及转录激活因子3 信号转导 信号调控 信号传导 人高迁移率族蛋白1 人视网膜色素上皮细胞 人脐静脉内皮细胞 亚细胞定位 丹参酮2 中波紫外线 丝裂原激活蛋白激酶类 丝裂原活化的蛋白激酶 上皮间质转型 三萜类 一氧化氮合酶(nos) u0126 t淋巴细胞 tlr2 p44/42 p38抑制剂
p38丝裂原活化蛋白激酶与慢性气道疾病
Ｃ Ｐ 患者 ， ＯＤ 预计 到 ２ ２ ０ ０年 ， 由第 １ 常见病 上 将 ２位 升到第 ５位 ， 由第 ６位 死 亡 原 因上 升 到第 ３位 。同
样 ， ０ Ｄ也 造 成极 大 的 疾 病 负担【 。作 为 一 种 细 Ｃ Ｐ ２ ］ 胞 内信 号转导分 子 ， 丝裂 原 活 化 蛋 白激 酶 （ ＭＡＰ Ｋ） 属 于 丝／ 氨 酸激 酶家 族 ， 括 三个 蛋 白激 酶 途径 ， 苏 包 ｃＪ ｎ氨 基末 端 激 酶 （ＮＫ） 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 －ｕ Ｊ 、
支气 管 哮 喘 （ 简称 哮 喘） 慢性 阻 塞性 肺 疾 病 和
（ ｈ ｏ ｉ ｂ ｔｕ ｔ ｅ ｐ ｌ ｎ ｒ ｉｅ ｓ ｓ Ｃ Ｄ） ｃ ｒ ｎｃｏ ｓｒ ｃ ｉ ｕ ｍｏ ａｙ ｄｓ ａ ｅ ， ＯＰ 是 ｖ
（Ｌ １ ） Ｉ ＿ 、Ｌ ７ Ｉ ＿ ７ Ｉ —８ 转 化 生 长 因子 ８ Ｉ 一ａ 、 Ｌ２ Ｉ － 、Ｌ １ 、Ｌ ｌ 、
ｐ ８ＭＡ Ｋ有 四个 异构体 ， ３ Ｐ 分别是 ａ ｊ ７ ， ， ， ， 它 ３
们 具有约 ６ 的 同源性 。所 有 的 ｐ ８ ＭＡＰ 家族 ０ ３ Ｋ
成 员都可 被 同样 的上游 激 酶所 活化 ， 只是 在组 织 分
布、 激酶 活性调节 、 下游 底物后 续磷 酸化等方 面存在 差 异 。ｐ ８ ／ ３ ￣在机 体 中广 泛 表 达 ，３ ｕ主 要表 ３ａｐ ８ ｐ８ 达 于大 多数 炎性 细 胞 、 平滑 肌 细胞 、 皮细 胞 ，３ Ｉ 上 ｐ８ ３ 主要 表达 于 内皮 细 胞 。ｐ ８ ３ ７主要 在 骨 骼 肌 细胞 表
李锋 周 新
【 要 】 支 气 管 哮 喘 和 慢性 阻塞 性 肺 疾 病 是 两 大 主 要 的慢 性 气 道 疾 病 。作 为 一 种 细 胞 内信 号 转 导 摘
丝裂原活化蛋白激酶和磷酸酯酶-1在心肌病和细胞凋亡中的作用
【 ｂｔ ｃ】 Ｍｉｇｎａｔａ ｄｐ ｔｎｋ ａｅ，ｓｃ ｓＥ Ｋ， Ｎ ，ａｄｐ８ ｒｇｌｅｔ ｅ ｒｗｈ ｉｅ ｎａｉ ， Ａ ｓ ａｔ ｒ ｔ ｅ—ｃｖｔ ｒ ｅ ｉ ｓｓ ｕｈａ Ｒ Ｊ Ｋ ｎ ３ ， ｅｕａ ｈ ｃｌ ｇ ｔ，ｄ ｒ ｔｔｎ ｏ ｉ ｅ ｏｉ ｎ ｔ ｅ ｌ ｏ ｆ ｅｉｏ
【 摘要 ｌ Ｅ Ｋ、 Ｋ和 ｐ８等丝裂原活化蛋白激 酶通过 生长因子 、 Ｒ Ｊ Ｎ ３ 激动剂或应 激反应等介 导生长 、 分化 、 凋亡 以
及 细 胞 问 相 互 作 用 等 多 种 过 程 。Ｅ Ｋ Ｊ Ｋ和 Ｄ８是 参 与 心 衰 病 理 过 程 的 主 要 信 号 元 件 ， Ｋ － 丝 裂 原 活 化 蛋 白 Ｒ 、Ｎ ３ Ｍ Ｐ１是 激 酶 等 的 去 磷 酸 化 因 子 ， 一 种 应 激 蛋 白 ， 应 激 反 应 中 可 以抑 制 Ｅ Ｋ、 Ｋ和 ｐ８的 活 性 ， 通 过 凋 节 Ｅ Ｋ Ｊ Ｋ 是 在 Ｒ Ｊ Ｎ ３ 并 Ｒ 、Ｎ 和 ｐ８的 活 性 ， 与 对 心 衰 病 理 过 程 的 调 节 。本 文 以 转 基 因 研 究 结 果 为 主 要 线 索 ， 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 和 磷 酸 ３ 参 对
【 ｅ ｏｄ】 ＭＡ Ｋ Ｋ －； ｉ ａ ｔｎｄ ｃｏ ； ｅｒ ｆｌ ； ｒｎｇｎ Ｋ ｙｗ ｒｓ Ｐ ；Ｍ Ｐ１ Ｓｇ ｌｒ ｓｕｔｎ Ｈ ａ ｉｒ Ｔａｓｅｅ ｎ ａ ｉ ｔａｕ ｅ
Ｔｈ ｌ ｆＭ ＡＰＫｓ ａ ｄ Ｍ ＫＰ一 ｎ Ｃａ ｄｉ ｍｙ ｐａ ｈ ｎ ｅ Ｒｏ ｅ ｏ ｎ １ｉ ｒ ｏ ｏ ｔ ｙａ ｄ
ERK信号通路介导丝裂原诱导USP22综述
ERK信号通路摘要：胞外信号调控激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) ,它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等。
关键词：ERK；USP22；肿瘤；蛋白表达丝裂原活化蛋白激酶(mitogen2activated p rotein kinase,MAPK)级联是细胞内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶超家族,是将细胞质的信号传递至细胞核并引起细胞核发生变化的重要物质。
目前在人类已鉴定了4条MAPK途径:细胞外信号调节蛋白激酶( extra cellular signal-regulated p rotein kinase, ERK)途径, C2Jun基末端激( c-Jun N2terminal kinase, JNK) /应激活化蛋白( stress-activated p rotein kinase, SAPK)途径, ERK5 /大丝裂素活化蛋白激酶1 ( big MAP MAP kinase, BMK1 ) 途径和p38MAPK(p38 mitogen activated p rotein kinases, p38MAPK)传导途径【1】。
胞外信号调控激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等【2】。
1ERK信号通路的组成及转导Ras/Raf /MEK/ERK 是ERK 通路的主要途径。
Ras是一条多肽链组成的单体蛋白,其分子质量为21 kD (1 D = 1 u) ,具有内源性GTP酶活性，可催化GTP分解为GDP。
Raf是分子质量为40～75kD的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,为一种MAP3K,有A2Raf,B2Raf和Raf21 3种同工酶。
MEK(MAP kinase kinase ) 属于MAP2K家族成员, 有MEK1和MEK2两种亚型,分子质量分别为44 kD和45 kD,能够磷酸化酪氨酸/苏氨酸( Tyr/Thr)残基,其作用是磷酸化并激活下游底物ERK1 /2。
丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路与子宫内膜癌
过 调 控 细 胞 周 期 ， 制 细 胞 凋亡 。 进 细 胞 增 殖 、 移 和 侵 袭 等 而 与 肿 瘤 的 发 生 发 展 密切 相 关 。 多 子 宫 内 抑 促 迁 许
膜 癌 相 关 因素 通 过 ＭＡ ＫＥ Ｋ通 路 起 作 用 。 激 素 可 以通 过 非 基 因组 转 录 效 应 迅 速 激 活 ＭＡ Ｋ 通 路 促 进 Ｐ ／Ｒ 雌 Ｐ 子 宫 内膜 的 的发 生 发 展 。综 述 ＭＡ ＫＥ Ｋ信 号 通 路 的 研 究 进 展 ， 点 论 述 ＭＡ ＫＥ Ｋ 信 号 通 路 与 子 宫 内 Ｐ ／Ｒ 重 Ｐ ／Ｒ
MAPK ERK信号通路图及简介
MAPK/ERK信号通路图及简介日期：2013-01-23 来源：互联网标签：信号通路MAPK相关专题：MAPK信号通路专题摘要: MAPK,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。
研究表明，MAPKs 信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类天隆科技NP968自动核酸提取仪，产品试用进行中！佛山泰尔健生物细胞培养器材诚征代理MAPK,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。
研究表明，MAPKs 信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。
ERK(extracellular signal-regulated kinase)信号通路1986年由Sturgill等人首先报告的MAPK。
最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。
此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK。
近年来，随着不同MAPK家族成员的发现，又重新改称为ERK。
哺乳类动物细胞中，与ERK相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK 信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。
p38丝裂原活化蛋白激酶通路在神经病理性疼痛形成机制中的研究进展
•综述与讲座•p38丝裂原活化蛋白激酶通路在神经病理性疼痛形成机制中的研究进展李霄2王彩霞2李敬宇2王莹2师文静，张沛，1内蒙古医科大学2019级临床麻醉学专业，呼和浩特市010110;2内蒙古医科大学第二附属医院麻醉科，呼和浩特市O1OO3O;3内蒙古医科大学第二附属医院颈椎外科，呼和浩特市010030李霄与王彩霞对本文有同等贡献通信作者:张沛，Email:zhangpei*************【摘要】丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是细胞内信号传导的重要组成部分，p38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)是众多MAPK信号通路之一.调控病理性疼痛的发生和维持：，近年来，对于p38MAPK信号通路的研究众多，本文拟对其分子结构和功能.信号通路的激活及其在病理性疼痛中作用机制的最新研究进展综述如下，以期为临床镇痛提供新的思路〉【关键词】p38丝裂原活化蛋白激酶类；神经痛；神经系统致敏；信号传导；综述DOI:10.3760/101658-20201010-00178Progresses of p38mitogen-activated kinase signaling pathway in the pathogenesis of neuropathic painLi Xiao1'2,Wang Caixia2,Li Jingyu2,Wang Ying2,Shi Wenjing1,Zhang Pei"'Anesthesiology Student,Grade2019,Inner Mongolia Medical University,H o h hot City,Inner MongoliaAutonomous Region010110,China;‘Department of A nesthesiology,Second Affiliated Hospital of Inner MongoliaMedical University,Hohhot City,Inner Mongolia Autonomous Region010030.China;3Department of CervicalSpine Surgery,the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University.Hohhot City,Inner MongoliaAutonomous Region010030,ChinaLi Xiao and Wang Caixia are contributed equally to the articleCorresponding author:Zhang Pei,Email:zhangpei*************[Abstract]Mitogen activated protein kinases(MAPKs)are an important part of intracellular signaltransduction.p38mitogen activated kinase(p38MAPK)is one of the MAPK signaling pathways,whichregulates the occurrence and maintenance of neuropathic pain.In recent years,there are many studies onp38M APK signaling pathway.The molecular structure and function,activation of this signaling pathway and itsmechanism in neuropathic pain are summarized in this review to provide new ideas for clinical analgesia.[Key words]p38mitogen activated protein kinase;Neuralgia;Nervous system sensitization;Signal transduction;ReviewDOI:10.3760/101658-20201010-00178p38丝裂原活化蛋白激酶(p38mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)是广泛存在于哺乳动物细胞内的蛋白激酶。
丝裂原活化蛋白激酶在力达霉素抑制鼠骨髓瘤细胞增殖和诱导凋亡中的作用
［文章编号］ １６７１－５８７Ⅹ（２０１２）０６－１１２９－０６［收稿日期］ ２０１２－０５－０２［基金项目］ 河北省自然科学基金资助课题（Ｈ２０１２４０１０３０）［作者简介］ 甄永占（１９７０－），女，河北省唐山市人，副教授，医学博士，主要从事肿瘤分子药理学研究。
［通信作者］ 甄永占（Ｔｅｌ：０３１５－３７２５７５４，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｏｎｇｚｈａｎｚｈｅｎ＠１２６．ｃｏｍ）丝裂原活化蛋白激酶在力达霉素抑制鼠骨髓瘤细胞增殖和诱导凋亡中的作用甄永占１，章广玲１，赵毓芳１，闫 丰２，刘学军２，吕翠平１，徐爱军１（１．河北联合大学基础医学院组织学与胚胎学教研室，河北唐山０６３０００；２．河北联合大学附属医院肿瘤科，河北唐山０６３０００）［摘 要］ 目的：研究力达霉素（ＬＤＭ）对鼠骨髓瘤细胞丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫｓ）信号传导通路的影响及ＭＡＰＫｓ在ＬＤＭ抑制鼠骨髓瘤细胞增殖和诱导凋亡中的作用，为ＬＤＭ治疗人多发性骨髓瘤的研究提供依据。
方法：选取处于对数生长期鼠骨髓瘤细胞株ＳＰ２／０，随机分为空白对照组、４种不同浓度ＬＤＭ组，采用Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ方法检测各组细胞４８ｈ后ＭＡＰＫ家族的三个主要成员ｃ－Ｊｕｎ氨基末端激酶（ＪＮＫ）、细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）和ｐ３８ＭＡＰＫ的表达水平。
选取处于对数生长期ＳＰ２／０，随机分为对照组、ＬＤＭ组、ＳＰ６００１２５组（ＪＮＫ抑制剂）、ＳＢ２０３５８０组（ｐ３８抑制剂）、Ｕ０１２６组（ＥＲＫ抑制剂）、ＬＤＭ＋ＳＰ６００１２５组、ＬＤＭ＋ＳＢ２０３５８０组和ＬＤＭ＋Ｕ０１２６组，采用ＭＴＳ法和流式细胞术分别检测各组细胞增殖和凋亡情况。
结果：细胞培养４８ｈ后，不同浓度ＬＤＭ组ＪＮＫ、ＥＲＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ的表达水平高于空白对照组（Ｐ＜０．０５）；各抑制剂组细胞增殖率和细胞凋亡率与空白对照组比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），即对细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用均不明显；但ＬＤＭ＋ＳＰ６００１２５组、ＬＤＭ＋ＳＢ２０３５８０组ＬＤＭ对细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用均降低（Ｐ＜０．０５），而ＬＤＭ＋Ｕ０１２６组ＬＤＭ对细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用则增强（Ｐ＜０．０５）。
信号通路关键蛋白质分子
信号通路关键蛋白质分子信号通路关键蛋白质分子是细胞内重要的调控因子，它们在细胞内传递和调节信号，参与各种生物过程的调控。
本文将从细胞信号传导的角度，介绍几个常见的信号通路关键蛋白质分子。
一、蛋白激酶蛋白激酶是一类能够磷酸化其他蛋白质的酶，它们在信号通路中起到关键的调控作用。
例如，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族是一组重要的信号传导蛋白激酶，它们介导细胞对外界刺激的反应。
在MAPK通路中，MAPK激酶激活后，会磷酸化下游的转录因子，从而诱导特定基因的转录和翻译。
这些基因编码的蛋白质参与细胞增殖、分化和凋亡等过程。
二、G蛋白G蛋白是一类与细胞膜上受体相互作用的蛋白质，它们在信号通路中起到信号传递的关键作用。
G蛋白可分为Gq、Gi和Gs三个亚型，它们在细胞内激活不同的信号通路。
例如，Gq蛋白通过活化磷脂酶C，产生次级信号分子二酰甘油和肌醇三磷酸，进而参与细胞内钙离子的释放和蛋白激酶C的激活。
Gi蛋白则通过抑制腺苷酸环化酶的活性，降低细胞内环磷酸腺苷水平。
Gs蛋白则通过活化腺苷酸环化酶，提高细胞内环磷酸腺苷水平。
这些信号通路的激活与细胞的代谢、分化和凋亡等过程密切相关。
三、转录因子转录因子是一类能够结合DNA并调控基因转录的蛋白质，它们在信号通路中起到转录调控的关键作用。
例如，核因子κB（NF-κB）是一种重要的转录因子，它在细胞内参与炎症反应和免疫应答等过程。
在非激活状态下，NF-κB与其抑制因子IκB结合形成复合物，位于细胞质中。
当外界刺激（如炎症因子、病原体感染）作用于细胞时，IκB被磷酸化并降解，使NF-κB释放并进入细胞核，结合特定的DNA序列，激活下游基因的转录。
四、磷脂酰肌醇激酶磷脂酰肌醇激酶（PI3K）是一种重要的信号通路关键蛋白质分子，它在细胞内参与多种生物过程的调控。
PI3K可以将细胞膜上的磷脂酰肌醇转化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3），从而激活下游信号通路。
例如，PI3K/Akt信号通路可以促进细胞存活和增殖，抑制细胞凋亡。
MAPK级联激活信号通路
MAPK级联激活信号通路丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是一组能被不同的细胞外刺激，如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。
MAPK信号通路是利用逐级磷酸化过程将信号放大传至细胞核内，调节转录因子的活性，调控相应基因的表达，进而引起细胞反应的一类重要信号系统。
MAPK级联激活是多种信号通路的中心，参与到细胞的分裂、分化、凋亡等多种生命过程，且在一些骨关节组织炎症，癌细胞转移等病症中发挥关键性作用。
MAPK信号转导是以3 级激酶级联激活的方式进行的，如图所示，首先MAPKKK受有丝分裂原刺激磷酸化而激活，在此基础上MAPKKK转而磷酸化激活MAPKK，最后由MAPKK磷酸化MAPK，使其活化，完成信号放大和传递。
这是一种从酵母到人类都保守的三级激酶模式，信号最终被传递到细胞核，调节转录因子和相关酶的活性，参与细胞增殖、分化、转化及凋亡的调节，并与炎症、肿瘤等多种疾病的发生密切相关。
MAPK家族的信号通路主要包括细胞外信号调控的蛋白激酶（ERK）、c- Jun N端激酶（JNK）、P38MAPK以及ERK5四条途径。
ERK、JNK、P38、ERK5可以由不同的信号激活，形成不同的转导通路，激活各不相同的转录因子，介导不同的生物学效应，但这几条通路存在广泛的“cross talk”，从而导致通路间产生相互协同或抑制作用。
如在骨关节炎软骨损伤病症中，JNK、P38、ERK5协同参与细胞内的信号转导，介导软骨细胞的增殖和肥大分化，导致软骨钙化和骨赘的形成，最终形成骨关节炎。
从上个世纪开始，对细胞内信号转导通路的研究就已被广泛关注，有关细胞信号转导研究的技术和方法也是层出不穷，如免疫沉淀，RNA干扰，蛋白质组学，ELISA等，都可以用来检测信号转导过程中差异表达的信号分子以及关键蛋白的磷酸化。
Cloud-Clone Corp.已研发了针对MAPK级联激活信号通路的各种蛋白抗体，且研发出多种MAPK家族蛋白的ELISA 试剂盒供广大研究者选择使用。
丝裂原活化蛋白激酶通路
丝裂原活化蛋白激酶通路概述丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路是一种重要的信号传导途径，参与细胞生长、分化、凋亡、炎症等多种生理过程。
本文将详细探讨丝裂原活化蛋白激酶通路的组成、功能及调控机制。
丝裂原活化蛋白激酶通路的组成丝裂原活化蛋白激酶通路由丝裂原活化蛋白激酶激酶激活蛋白激酶激酶（MAPKKK）、丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAPKK）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）三级级联级组成。
MAPKKKMAPKKK是丝裂原活化蛋白激酶通路中的第一级信号分子。
MAPKKK受到外界刺激后被激活，进而磷酸化MAPKK，从而将信号传递至下一级。
常见的MAPKKK有MAPKKK1、MAPKKK2、MAPKKK3等。
它们通常通过激活蛋白激酶激酶激酶（MAPKKKK）来转导信号。
MAPKKKK的活化可以通过蛋白激酶激酶激酶激活蛋白激酶激酶激酶激活（MAPKKKKK）、融合蛋白及去磷酸酶活性下降等机制实现。
MAPKKMAPKK是丝裂原活化蛋白激酶通路中的第二级信号分子。
MAPKK被MAPKKK磷酸化后激活，进一步磷酸化MAPK。
常见的MAPKK有MAPKK1、MAPKK2、MAPKK3等。
它们通常受到MAPKKK的磷酸化激活，并进一步激活MAPK。
MAPKMAPK是丝裂原活化蛋白激酶通路中的最后一级信号分子。
MAPK被MAPKK磷酸化激活后，进一步磷酸化细胞内多个底物，调控下游基因的表达及多种细胞生理过程。
常见的MAPK有ERK、JNK、p38等。
它们通过磷酸化底物的不同而发挥不同的生物学功能。
丝裂原活化蛋白激酶通路的功能丝裂原活化蛋白激酶通路参与了多种生理过程，具有以下功能：细胞生长和分化丝裂原活化蛋白激酶通路在细胞生长和分化过程中起到重要的调控作用。
通过调控下游基因表达，丝裂原活化蛋白激酶通路可以促进细胞增殖和分化。
细胞凋亡丝裂原活化蛋白激酶通路在细胞凋亡（程序性细胞死亡）中也发挥着关键作用。
丝裂原活化蛋白激酶／细胞外调节蛋白激酶信号通路与肿瘤血管新生的关系
丝裂原活化蛋白激酶／细胞外调节蛋白激酶信号通路与肿瘤血管新生的关系丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶（MAPK/ERK）信号通路参与调控肿瘤的生长和转移，而肿瘤的生长需要新生血管的维持，肿瘤血管的生成需要血管内皮细胞的参与，包括内皮细胞的增殖、迁移、侵袭。
作为Ras/Raf/MEK/ERK 途径是该网络信号的核心，本文就MAPK/ERK信号通路中各环节与肿瘤血管新生的联系做一综述，进一步研究其在抑制肿瘤生长方面做出推论。
[Abstract] MAPK/ERK signal pathway involves in the regulation of tumor growth and metastasis，and tumor growth cannot do without angiogenesis. Tumor angiogenesis requires the participation of vascular endothelial cells，including endothelial cell proliferation，migration and invasion. So as the core of this network signal：Ras/Raf/MEK/ERK pathway，this paper focus on the modulation between various MAPK/ERK signaling links and tumor angiogenesis，for making further study of the inferred in inhibiting tumor growth.[Key words] MAPK/ERK signal pathway; Tumor; Angiogenesis肿瘤侵袭和转移是多阶段、多基因、多因素共同参与的过程，其过程涉及到复杂的调节机制，它需要多条信号传导途径来共同完成，肿瘤不断的生长则是通过肿瘤细胞的分裂繁殖来完成的，它可以在很少甚至完全没有生长因子的条件下，而保持其持续增殖的能力。
丝裂原活化蛋白激酶激酶在信号中的作用
丝裂原活化蛋白激酶激酶在信号中的作用丝裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK或MEK)，是信号转导途径的重要激酶，在信号转导途径中起着承上启下的重要作用。
MEK能够整合上游信号并通过磷酸化丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)第七和第八亚结构域之间的丝/苏氨酸和酪氨酸残基，从而激活MAPK[1]。
MEK特异性抑制剂U0126是一个新的、可选择、有效的MEK抑制剂。
U0126是一个有机物(1，4-二氨基-2，3-氰基-1，4-双[2-氨基苯基硫代]丁二烯)，是目前应用最广泛、最有效的一种抑制剂。
U0126可以通透细胞，与MEK非竞争结合，抑制其催化活力，从而阻止MEK的磷酸化和激活，进而阻止下游MAPK的活化。
而其它一些抑制剂只能与没有活化的MEK结合，从而限制它们的应用。
研究U0126与MEK的作用模式，通过酶晶体结构解析和活性中心结构域及其与抑制剂结合位点的分析，确定与结合相关的关键氨基酸残基，有助于设计和改造出具有更高活性和效果的经济适用的MEK抑制剂。
有利于研究病菌的发生、发展和侵入机制，对研究海洋中的病原真菌和寄主植物之间的相互作用具有重要的理论意义[2]。
利用分子对接方法来模拟U0126与MEK的复合物构象，并进行10 ns的分子动力学模拟，通过对模拟结果的分析，得到U0126与MEK之间的作用关系，确定活性空腔内与配体结合的关键氨基酸残基以及形成的氢键对复合物稳定性的影响。
1 材料与方法1.1 材料MEK的晶体结构(PDB ID: 3EHQ)来自于蛋白质晶体数据库（Protein Data Bank），手动删除除蛋白质分子以外其他所有结构，对缺失的蛋白质残基用Swiss-PdbViewer程序包[4]补齐。
配体小分子U0126的晶体结构来自于小分子数据库（The PubChem Project)，并通过Pymol[5]保存为PDB格式，作为分子对接时配体的初始结构[3]。
1.2 分子对接首先采用AutoDock4.2[6]程序包对MEK和抑制剂U0126进行预处理。
丝裂原活化蛋白激酶信号通路及其在细胞凋亡中的作用
管病发病机制研究。 第一作者： 刘 瑞（ 1985-） ，女，在读硕士，主要从事脑血管病发病机制
研究。
MAPK 激活是一个非常复杂的过程。首先细胞膜上的特 定受体，如受体酪氨酸蛋白激酶（ RTPK） 、G 蛋白耦联受体等与 胞膜外的生长因子、细胞因子（ TNF-α） 等相结合，引起受体二 聚体化及构象改变，胞外信号通过这种方式进行跨膜传递。信 号传递至细胞质后，耦联膜受体与效应器的小 G 蛋白在信号传 递过程中发挥“关卡”作用。小 G 蛋白属于鸟嘌呤核苷酸结合 蛋白，为单链小分子，是 G 蛋白超家族的一大类。小 G 蛋白家 族的成员较多，依据同源性程度的高低，将其分为 6 个亚家族： Ras、Rho、Arf、Sar、Ran 和 Rab〔4〕。目前可知 Ras 亚家族的 Ras 主要在 ERK1 /2 的活化中、Rho 亚家族 Rho 和 Rac / cdc42 主要 在 JNK、p38MAPK 的活化中起介导 MAPKKK 磷酸化的作用。 但不同 MAPK 激活途径中的 MAPKKK 和 MAPKK 则不相同。 MAPKKK 和 MAPK 为只能催化 Ser / Thr 磷酸化的蛋白激酶，而 MAPKK 为既能磷酸化 Thr，又能磷酸化 Tyr 的双功能蛋白激 酶。MAPK 的激活依赖其第Ⅷ区存在的三肽序列 Thr-Glu-Tyr、 Thr-Pro-Tyr 或 Thr-Gly-Tyr 中 Thr 和 Tyr 的 磷 酸 化。 不 同 的 MAPK 可以被独立激活，也可以被协同激活。
丝裂原活化蛋白激酶信号通路及其在细胞凋亡中的作用
刘 瑞 高维娟 （ 承德医学院研究生部，河北 承德 067000）
丝裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶(MK)研究进展
国 内外 的最 新研 究 进 展 ，就 ＭＫ 亚族 成 员 的 结构 、
学科分类号
丝 裂 原活 化 蛋 白激酶 （ ｔｇｎａ ｔ ａ ｄｐｏｅ ｍｉ ｅ —ｃｉ ｔ ｒｔｉ ｏ ｖｅ ｎ
ｋｎ ｓ ，ＭＡ Ｋ） 号通 路 是细胞 信 号转 导 系统 的重 ｉａｅ Ｐ 信 要 组 成部 分 ． 目前 ， 已在 哺 乳 动 物 细胞 中克 隆和 鉴 定 了 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 （ｘｒｃｌ ｌｒ ｉｎ ｌ ｅｔ ｅ ｕａ— ｇ ａ ａ ｌ ｓ
调 节和 生物 学功 能 重 点展开 讨论 ．
族 【 不 同 ＭＡＰ 亚 族 被其 上 游 激 酶 激 活 后 ，可通 ” ． Ｋ 过磷酸 化 转录 因子 、细胞 骨 架相 关蛋 白和酶 类 等 多 种 底 物 来 调 节 多种 细 胞 生理 过 程 ，包 括 炎症 、应 激 、细 胞 生长 、发 育 、 分 化 、死 亡 和 功 能 同 步 化磷 酸 化 是 发 Ｋ 挥 其 生 理 作 用 的 重 要 方 式 ［ 起 初 ， 由 于 对 不 同 ２ 】 ．
１ Ｍ Ｋ 家族 概 述
ＭＡＰ 下 游可 分 为核 糖体 Ｓ 酶（ ｂ ｓｍａ Ｓ Ｋ ６激 ｒ ｏ ｏ ｌ ６ ｉ
ｋｎ ｓ， Ｓ ｉａｅ Ｒ Ｋ， 其 成 员 也 被 称 为 ＭＡＰ ＡＰ Ａ Ｄ） Ｋ Ｋ１ — 、 丝 裂原 与应 激激 活 激酶 （ ｔｇ ｎ ａ ｄｓ ｅｓ ｃｉａｅ ｍｉ ｅ — ｎ ｒｓ— ｔ ｔｄ ｏ ｔ ａ ｖ ｋｎ ｓ ，ＭＳ 、ＭＡ Ｋ 作用 激 酶 （ ｒ ｉｔ ａｔ ｇ ｉａｅ Ｋ） Ｐ Ｍａ Ｋ— ｅ ｃ ｎｒ ｉ ｎ ｋｎ ｓ ，ＭＮＫ） ＭＫ 等 ４个 不 同 的 蛋 白激 酶 亚 ｉａｅ 和
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40
88
哺乳动物MAPK
MAPK
其他名称
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
ERK2 p42 MAPK 100
p38 α p38 CSBP
50
100
p38 β
p38 -2
47
75
p38 γ ERK6 SAPK3 44
62
p38 δ SAPK4
42
64
ERK5 BMK1
51
ERK7
41
哺乳动物MAPK
MAPK
其他名称
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
ERK1 p44 MAPK
88
ERK2 p42 MAPK 100
ERK3α p62 rat ERK3 43
100
ERK3β human ERK3 42
74
JNK1 SAPKγ
40
87
JNK2 SAPK α
41
100
JNK3 SAPK β
五、酵母MAPK通路 酿酒酵母 — 已鉴定出5条 • 单倍体的交配途径 • 浸润性生长通路 • 细胞壁重构通路 • 双组分渗透压感受器通路 • Sho1渗透压感受器通路
（一）酵母菌中MAPK模式的组成和作用 酿酒酵母：4种MKKK 4种MKK 6种MAPK 其中，4种参加明确的5种MAPK通路 2种 (SMK1, YKL161C)参加未知 的MAPK通路 3个成员通过与支架蛋白结合而联在一起
四、MAPK的激活 MAPK激活机制的发现 重要的实验观察：
• 20世纪80年代，观察到当GF刺激时， Tyr被磷酸化的主要蛋白为42kDa
• 佛波酯醇刺激时，产生同样的蛋白 • 胰岛素RTK催化Ser/Thr蛋白激酶 • 胰岛素刺激，产生Thr和Tyr双磷酸化的
42kDa蛋白
MAPK的激活机制 • 活性部位位于两个折叠域的界面 • 是通过Thr和Tyr的双位点同时磷酸化 而被激活
母 Ste5： 的 支架蛋白 交 配 Ste12： 通 转录因子
路
支架蛋白 ( Scaffold protein) 其主要功能是将其他蛋白质结合在一 起，促进它们相互作用。 • 将细胞信号通路中的各种信号分子结 合在一起，形成复合物 • 起生理性隔室化的效应,从而防止该通 路与其他通路发生交联 • 含有许多蛋白结合域
（三）浸润通路 缺乏氮源 — 形态改变
假菌丝： 缺乏氮源时，椭圆型的双倍酵母进行
不对称的细胞分裂以产生一个细而长的子 细胞，后者又不断产生长的子细胞。由于 母细胞与子细胞仍然相连，因此这种单级 分裂方式的不断重复将产生由延长的细胞 组成的丝状物。
KSS1： 丝状生长所需要
(单倍体，双倍体) 注：
一、MAPK 信号通路的成员
MAPK是信号从细胞表面→核内的重 要转递者。
已鉴定的 (据1999的统计)：
MAPK激酶激酶 (MKKK) 14种
MAPK激酶 (MKK)
7种
MAPK
12种
MKKK(MAP Kinase Kinase Kinase) 亚族：
MKK (MAP Kinase Kinase)亚族：
第九章
丝裂原活化蛋白激酶 信号转导通路
丝裂原活化蛋白激酶
(mitogen-activated protein kinase,MAPK) • Ser/Thr蛋白激酶 • 受细胞外刺激而激活 • 在所有真核细胞中高度保守 • 通路组成 — 三级激酶模式 • 调节多种重要的细胞生理/病理过程
本章主要内容： • MAPK 信号通路的成员 • MAPK的蛋白结构 • MAPK通路模式 • MAPK的激活 • MAPK信号转导通路间的关系
例：ERK2 — Tyr-185 , Thr-183 pY185 — 解除L12对底物结合的阻断
• MAPK是Pro指导的蛋白激酶
对于ERK2来说，其底物的一般保守性 序列为 Pro-X-Ser/Thr-Pro • 活化环中Tyr-185 和Thr-183的磷酸化， 引起该环重新折叠，与Arg结合位点相 互作用 • 酸性氨基酸替代，不导致组成性活化 • MAPK的点突变不影响其活性
（二）MAPK的二级结构和超二级结构 以ERK2为例 N端域 — 主要由β折叠和2个α螺旋组成 （1~109和320~358位氨基酸残基） C端域 — α螺旋，含磷酸化唇和MAPK插 入，催化环（Arg-147~152) （110~319位氨基酸残基） 交界处的裂隙 — ATP结合位点
（三）MAPK的空间结构特征 大体结构：非常相似 底物结合口袋的结构特征：
（二）单倍体酵母与交配有关的通路
• 酿酒酵母的2种交配型(单倍体)： a细胞型和 α细胞型
• 2种性信息素：a因子和 α因子 • 7次跨膜受体：Ste3和 Ste2 • 异三聚体G蛋白：
Gpa1 — α亚基 Ste4 — β亚基 Ste18 — γ亚基
Ste2 receptor
酿 酒 ste： 酵 不育基因
MKK4
MKK6
MKK
MKK3 MKK7 MEK5 MEK2 MEK1
MAPK (MAP Kinase)亚族：
ERK2 ERK1 ERK4 ERK3 ERK5 JNK2 JNK3
JNK1
JNK2 JNK3
Jபைடு நூலகம்K1
p38β p38α p38δ p38γ
二、MAPK的蛋白结构
（一）MAPK的一级结构 苏氨酸磷酸化位点与其他蛋白激酶同
无活性时被阻断，有活性时暴露出。 ATP结合位点的结构特征：
大小、形状、疏水性和电荷等不同 磷酸基团结合位点： 4个保守位点
三、MAPK通路模式
刺激
生长因子、细胞因子、射线、渗透压
MKKK MAP3K、MEKK
MKK MAP2K、MEK
MAPK ERK, JNK/SAPK, p38, ERK5/BMK 反应底物 转录因子、蛋白激酶、细胞骨架蛋白等
源，酪氨酸磷酸化位点是MAPK独特的。 磷酸化位点的三肽模体 — TXY ERK和ERK5 — TEY
p38 — TGY
JNK — TPY
• 三肽模体位于L12 • 各亚族L12长度不同 • 活化唇 (activation lip) • 各亚族都具有12个保守亚区 —
真核细胞蛋白激酶超家族区分标志之一 • 家族成员之间具有较高的同源性
未被Ste7激活时， 是浸润生长的抑制 物，被Ste7激活时， 刺激浸润生长。
FUS3和KSS1的鉴别： • 刺激激活的条件不同