肺癌患者丝裂原活化蛋白激酶1_MAPK1_表达水平及临床意义_陈伟庄
MAPK信号转导通路在肿瘤化疗耐药中的作用
MAPK信号转导通路在肿瘤化疗耐药中的作用
沈松杰;郭俊超;廖泉;赵玉沛
【期刊名称】《国际肿瘤学杂志》
【年(卷),期】2005(032)008
【摘要】丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是调节细胞增殖和凋亡的重要通路.最近研究发现,MAPK信号转导通路可能参与肿瘤化疗耐药,其作用机制可能是调控耐药相关基因的表达,通过对该通路的干预可以提高肿瘤的化疗敏感性,从而逆转化疗耐药.
【总页数】4页(P579-582)
【作者】沈松杰;郭俊超;廖泉;赵玉沛
【作者单位】100730,北京,中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院基本外科;100730,北京,中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院基本外科;100730,北京,中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院基本外科;100730,北京,中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院基本外科
【正文语种】中文
【中图分类】R730.53
【相关文献】
1.乳腺癌耐药性中MAPK信号转导通路与EGR-1关系的研究 [J], 崔文;孔灵玲;肖兰;王旭;张国安
2.p38MAPK信号转导通路在人工关节置换术后假体周围骨溶解中的作用研究 [J],
赵江博;田佳宁;程萌旗;陈德胜
3.p38 MAPK信号转导通路在COX-2抑制剂联合顺铂诱导人胃癌SGC7901细胞凋亡中的作用机制 [J], 曹少祥; 李华顺; 谭海洋; 罗良弢
4.p38MAPK信号转导通路在COX-2抑制剂联合顺铂诱导人胃癌SGC7901细胞凋亡中的作用机制 [J], 曹少祥; 李华顺; 谭海洋; 罗良弢
5.DHA诱导胃癌细胞凋亡中MAPKs信号转导通路的作用分析 [J], 姚晓媛;宋晓环;王忠超;钟志伟
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转移抑制基因Kai1在肺癌中的表达及临床意义
转移抑制基因Kai1在肺癌中的表达及临床意义葛彤;秦昊;徐秀杰;张大鹏【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2009(0)13【摘要】目的:检测转移抑制基因Kai1的蛋白表达,探讨其与肺癌生物学行为的关系.方法:采用免疫组化SP法分别测定53例肺癌及17例正常肺脏新鲜冰冻组织中Kai1蛋白的表达.结果:53例肺癌中19例(36%)Kai1蛋白表达阳性,与正常肺脏(82%)相比,差异有非常显著性(P<0.01).早期肺癌Kai1蛋白表达率明显高于中、晚期肺癌(P<0.05).癌细胞分化程度Ⅰ、Ⅱ级肺癌Kai1表达率明显高于晚期Ⅲ、Ⅳ级(P<0.05).结论:Kai1蛋白表达下降可能预示着转移,且与肺癌恶性程度有关,可成为判断预后的因素之一.【总页数】2页(P19-20)【作者】葛彤;秦昊;徐秀杰;张大鹏【作者单位】哈尔滨市第二医院内科,黑龙江哈尔滨,150056;哈尔滨市第二医院内科,黑龙江哈尔滨,150056;哈尔滨市第二医院内科,黑龙江哈尔滨,150056;哈尔滨市第二医院内科,黑龙江哈尔滨,150056【正文语种】中文【中图分类】R734.2【相关文献】1.KAI1转移抑制基因在宫颈鳞癌中的表达及临床意义 [J], 杨炜敏;袁力;何善阳;游泽山2.肿瘤转移抑制基因KAI1在宫颈鳞状细胞癌中的表达及临床意义 [J], 欧阳运薇;彭芝兰;张红英;姚先莹3.肿瘤转移抑制基因KAI1在子宫内膜癌原发灶和转移灶组织中的表达及其临床意义 [J], 胡春霞;周金华;蒋学锋;刘荣华;翁丹卉;卢运萍;王世宣;马丁4.肿瘤转移抑制基因KAI1/CD82和雌孕激素受体在子宫内膜癌组织中的表达及其临床意义 [J], 胡春霞;翁丹卉;蒋学锋;朱涛;李红雨;金松;何超蔓;卢运萍;王世宣;马丁5.转移抑制基因KAI1在非小细胞肺癌中的表达及意义 [J], 黎传奎;王祖义;王萍;刘学刚;唐震;汪国文因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
p38丝裂原活化蛋白激酶在肺部疾病中的研究进展
p38丝裂原活化蛋白激酶在肺部疾病中的研究进展李丹丹【摘要】p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)是体内重要的信号转导通路,能够调控细胞的增殖、分化、死亡、炎症因子分泌等过程,大量研究已证实p38 MAPK信号通路在肺部疾病中的炎症反应、细胞增殖与凋亡、上皮间质转化、肿瘤侵袭等多个方面中起重要作用.目前已有p38 MAPK抑制剂在慢性阻塞性肺疾病中的临床研究,故p38 MAPK有望成为治疗肺部疾病的靶点.本文就p38 MAPK在肺部疾病中的相关研究作一综述.%P38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK) signaling pathway is involved in many processes such as cell proliferation,differentiation,survival and inflammatory cytokine production and plays an important role in inflammation,cell proliferation,apoptosis,epithelial-mesenchymal transitions and tumor invasion which occur in pulmonarydiseases.Moreover,there have been some clinical studies on p38 MAPK inhibitors in chronic obstructive pulmonary disease.p38 MAPK signaling pathway could be a therapeutical target for respiratory diseases in the future.This article summarizes recent researches on p38 MAPK in pulmonary diseases.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2018(045)003【总页数】5页(P413-417)【关键词】丝裂原活化蛋白激酶;急性呼吸窘迫综合征;慢性阻塞性肺疾病;哮喘;肺癌【作者】李丹丹【作者单位】复旦大学附属中山医院呼吸内科, 上海200032【正文语种】中文【中图分类】R563丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族是真核细胞进化过程中保守存在的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,是介导细胞反应的重要信号转导系统,包括4个亚型:p38 MAPK、细胞外调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、ERK5及c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)。
作用于MAPK信号转导系统的抗肿瘤药物研究
作用于MAPK信号转导系统的抗肿瘤药物研究
杨亚平;李敏
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2008(35)3
【摘要】丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是细胞内重要的信号转导系统,可以调节细胞的生长、增殖、分化、凋亡、黏附、迁移等一系列过程,继而影响肿瘤的发生、侵袭、转移以及耐药,是可能的抗肿瘤药物靶点之一.近年来,已有大量以MAPK信号转导通路为靶寻找抗肿瘤药物的研究报道,涉及该系统的多个分子,如表皮生长因子受体、Ras、Raf、蛋白激酶C、谷胱甘肽转移酶等.
【总页数】7页(P178-183,188)
【作者】杨亚平;李敏
【作者单位】北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京,100083;北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京,100083
【正文语种】中文
【中图分类】R962.1
【相关文献】
1.微管蛋白、微管及作用于微管的抗肿瘤药物研究进展 [J], 张玉霞;秦杰
2.作用于微管的抗肿瘤药物研究进展 [J], 李耀武;周有骏;朱驹
3.SOCS-2和SOCS-3通过IGF-1和GH信号转导系统作用于成肌细胞的分化 [J], 刘武艺;赵春江;吴常信
4.川芎嗪对压力超负荷诱导大鼠心肌肥厚信号转导系统MAPK通路的影响 [J], 戚
丹凤
5.作用于蛋白酪氨酸激酶的天然抗肿瘤药物研究进展 [J], 王筱婧;徐江平
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STAT1和ICAM-1在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义
STAT1和ICAM-1在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义张洁;陈俊杰;陈成水;王梦怡【摘要】AIM: To invesligale the clinical significance of signal transducer and aclivalor of Iranscriplion 1 ( STAT1) and intercellular adhesion molecule - 1 (ICAM - 1) in non - small - cell lung cancer ( NSCLC) . METHODS: The expression of STAT1 and ICAM — 1 at mRNA and prolein levels was delecled by real — Lime PCR and Weslern blolling in the fresh samples from 40 cases of NSCLC Lo analyze the correlation belween STAT1, ICAM — 1 and clinical characteris-lics (sex, age, hislological Lype, cell differenlialion, TNM slage and dislanl melaslasis). Forty cases of non —malignanl lissues from lung lesion (adjacenl normal lung lissues) were used for control. RESULTS: STAT1 and ICAM — 1 were evidently and more strongly expressed in lung cancer than non — malignant tissues (P <0. 05). In lung cancer, the expression of ICAM — 1 in adenocarcinoma was stronger than that in squamous cell carcinoma. ICAM — 1 expression in lung cancer with lymph node metastasis was stronger than that in lung cancer without lymph node metastasis ( P < 0. 05 ). STAT1 expression in lung cancer in the early stage was stronger than that in the late stage. ICAM — 1 expression in lung cancer in the late stage was stronger than that in early stage. STAT1 expression in poorly differentiated cancer was also stronger than that in well differentiated one ( P < 0. 05 ). The expression of STAT1 and ICAM — 1 was not correlated with age and sex ( P > 0. 05) . CONCLUSION; The expression levels of STAT1 and ICAM — 1are closely related to the invasion, metastasis and different stages of lung cancer.%目的:探讨信号转导及转录激活因子1(signal transducer and activator of transcription 1,STAT1)和细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)中的表达及其临床意义.方法:采用real-time PCR和Western blotting方法,检测STAT1和ICAM-1在非小细胞肺癌组织中的表达,并比较二者与临床多种因素(包括病理类型、分化程度、TNM 及淋巴结转移)的关系,以40例肺部非恶性组织标本(癌旁正常肺组织)为对照.结果:肺癌组织中STAT1及ICAM-1的表达明显高于其在癌旁肺组织中的表达(P<0.05).ICAM-1在腺癌中的表达高于鳞癌(P<0.05),在有淋巴结转移时比无转移时增强(P<0.05).STAT1的表达在肺癌早期组高于肺癌晚期组(P<0.05).ICAM-1的表达在肺癌晚期组高于肺癌早期组(P<0.05).STAT1在低分化肺癌组织中的表达比在高-中分化组织中增强(P<0.05).在不同年龄、性别的肺癌组织中STAT1和ICAM-1的表达没有显著差异.结论:STAT1及ICAM-1在非小细胞肺癌中高表达,且其表达与肺癌的侵袭转移、不同分期和病理类型密切相关.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2012(028)008【总页数】5页(P1378-1382)【关键词】肺肿瘤;信号转导及转录激活因子1;细胞间黏附分子1【作者】张洁;陈俊杰;陈成水;王梦怡【作者单位】温州医学院附属第一医院呼吸内科,浙江,温州,325000;温州医学院附属第一医院呼吸内科,浙江,温州,325000;温州医学院附属第一医院呼吸内科,浙江,温州,325000;温州医学院附属第一医院呼吸内科,浙江,温州,325000【正文语种】中文【中图分类】R734.2;R730.2肺癌的发病率和死亡率均居世界恶性肿瘤的首位，严重危害着人类的健康。
丝裂原活化蛋白激酶_MAPK_生物学功能的结构基础
ISSN 100727626 C N 1123870ΠQ ·综述·中国生物化学与分子生物学报Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Bi ol ogy2003 年2 月19 (1) :5～11丝裂原活化蛋白激酶( MAPK) 生物学功能的结构基础龚小卫, 姜勇3(第一军医大学病理生理学教研室,全军休克微循环重点实验室,广州510515)摘要丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 是生物体内重要的信号转导系统之一,能对广泛的细胞外刺激发生反应. 蛋白激酶的空间构象是其功能的重要决定因素. 对MAPK 蛋白结构的研究表明, MAPK 的结构与功能之间具有密切的关系. 尽管MAPK 各亚族的结构非常相似,但也存在着一些差异,这些差异是不同亚族对不同的细胞外刺激产生特异性反应的结构基础. 某些关键性结构,例如Loop 12 ,在MAPK 对上游激酶的作用、下游底物的选择以及亚细胞定位中都具有重要作用. 进一步深入研究MAPK 的空间结构,探讨MAPK 的生物学功能与其空间构象之间的关系,对于开发新的MAPK 通路抑制剂用于治疗某些严重疾病有着重要的临床意义.关键词丝裂原活化蛋白激酶,L oop 12 ,结构2功能关系中图分类号Q71The Structural Basis of Biological Function of Mitogen2activated Protein K inasesGONG Xi ao2wei , J IANG Yong3( Department of Pathophysiology and Key Laboratory for Shock and Microcirculation of PLA ,The First Military Medical University , Guangzhou 510515 , China)Abstract As key components of si gnal transduction system s in organism s , mitogen2acti vated protein kinases (MAPKs) are considered to be involved in many cellular processes and pathogenesi s of many severe diseases. So far , four subfamilies of MAPKs , i . e. , ERK, JNKΠSAPK , p38ΠRK and ER K5ΠB MK1 , have been identi2 fied and cloned i nto m ammalian cells. The conformational structure of a protein kinase is an important determi2 nant of its function. The studies on the conformations of MAPKs showed that the structure and function of these signaling molecules were cl osely related. Al though there are notable similarities in the structure of all these MAPK family members , there also exist som e specific differences , which make the basis for different MAPKs responding to different extracellular stimuli. Som e key structures , such as L oop 12 , have been proved to play an important role in upstream kinase selection , substrate specificity and subcellular localization of MAPKs.Further studies of MAPKs on the relationship between the biol ogical function and conformation will be helpful to the invention of novel MAPK inhibitors for the therapy of som e critical diseases.Key word s mitogen2activated protein kinase ,L oop 12 ,structure2function relationshi p丝裂原活化蛋白激酶( mitogen2activated proteinkinases , MAPKs) 是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者. 目前,已在哺乳动物细胞克隆和鉴定了细胞外信号调节蛋白激酶( e xtracellular2signal regulated protein kinase , ERK) , c2J un 氨基末端激酶( c2J u n amino2terminal kinase , JNK) 、p38 和ERK5ΠB MK1 ( big MAP kinase 1) 等4 个MAPK 亚族[ 1 ] . 除ERK5 亚族只有一个成员外, 其余均由多个成员组成:ERK 亚族包括ERK1 、E R K2 ; p38 亚族包括p38 (α)、p38β、p38γ和p38δ;JNK 亚族包括JNK1 、J N K2和JNK3. ERK主要在生长因子相关刺激引起的细胞反收稿日期:2002205214 ,接受日期:2002207205国家杰出青年科学基金(No . 39925014) 和国家自然科学基金重点项目(No . 30030060) 资助3 联系人Te l : (020) 85148231 ; Fax : (020) 87705671E2ma il : yjia****************hou. gd. cn龚小卫,男,1976 年12 月生,博士研究生,助教Received :Ma y 14 ,2002 ;Accepted :July 5 ,2002Suppor ted by Na tiona l Sc ience Fund f or Distinguished Y oung Scholar s (NO. 39925014) and a ke y G r a nt of National Na tura l Sc ience Founda tion of China (NO. 30030060)3 Corre sponding author Te l : (020) 85148231 ; Fax : (020) 87705671E2ma il : yjia****************hou. gd. cn6中国生物化学与分子生物学报 19 卷应中起作用 ,JNK 和 p38 与应激和炎症反应有关 ,而 细胞外高渗及 H 2 O 2 则激活 ERK5 通路. MAPK 信号 转导通路采用高度保守的三级激酶级联传递信号 :细胞外刺激通过某些环节使 MKKK (MAP kinase ki 2nase kinase ) 激 活 , 转 而 激 活 MKK ( M AP kinase ki 2nase ) ,然后通过双位点磷酸化激活 MAPK. 激活的MAPK 可通过磷酸化转录因子 、细胞骨架相关蛋白 、酶类等多种底物来调节多种细胞生理过程[ 2 ]. 尽管总体上说 ,MAPK 家族成员序列同源性大于 40 % ,但不同的细胞外刺激能激活不同的 MAPK 亚族 ,转而 作用于不同的下游底物 ,从而产生特定的细胞反应.而且 ,每个亚族包含多个亚型 ,不同亚型之间也具有不同的特性. MAPK 在败血性休克 ( s eptic shock ) 、全身炎 症 反 应 综 合 征 ( systemic inflammatory responsesyndrome , SIRS ) 和急性呼吸窘迫综合征 (acute respir 2atory di stress syndrome , ARDS ) 等疾病的发生和进展中起重要作用 ,阻断特定的 MAPK 通路能减轻这些疾病症状[ 3 ]. 此外 ,近来还发现 MAPK 在细胞恶性转化和肿瘤细胞浸润转移等病理过程中起重要作用[ 4 ] . 研究 MAPK 的结构与功能之间的关系 , 探讨 MAPK 特异性抑制剂作用的分子基础 ,对于开发新的 、更为有效和特异的 MAPK 通路抑制剂来治疗这些疾病 ,有着重要的指导意义. 我们在这方面开展了一些工作 ,本文结合我们的一些发现和国内外的研究进展 ,就 MAPK 结构 —功能之间的关系重点展开 讨论. 1 MAPK 的蛋白结构111 MAPK 的一级结构MKK 都是通过双位点 ,即苏氨酸(threonine , T ) 和酪氨酸 (tyrosine , Y ) 同时磷酸化激活 MAPK. 这 2个磷酸化位点中间被一氨基酸隔开 , 构成三肽基 TXY. 不同的 MAPK 亚族成员 ,其双磷酸化位点之间的 X 残基不同. ERK 和 ERK5 双磷酸化位点的三肽基为 TEY,p38 为 TGY,JNK 为 TPY [ 2 ]. 三肽基位于蛋白激酶第 Ⅶ和 Ⅷ亚区之间的 L oop 12 环状结构(L12) 内. 该环位于分子表面并邻近活性位点 ,其中部分残基形成一种唇状结构 ,被称为“磷酸化唇”(phospho 2rylati on lip ) 或“活化唇”(acti vati on lip ) . 这一区域被认为是决定包括 MAPK 在内的多种蛋白激酶活性的关键结构. 除了三肽基中间的氨基酸残基不同外 ,MAPK 各亚族 L12 的长度也存在着差异. ERK 的 L12 最长 ,有 25 个氨基酸 ,JNK 次之 ,为 21 个氨基酸 ,而 p38 仅有 19 个氨基酸. p38 的磷酸化唇由 13个残基 组成 ,即 Leu 1712Val 183 ( ERK2 为 Leu 1682Val 186) ,较 ERK2 少 6 个氨基酸残基 ,且其构象与 ERK2 完全不同. 但 在被磷酸化激活后 ,p38 和 ERK2 的磷酸化唇的构象 却变得相当类似.Fig. 1 Se que nce a lignment of mouse p38 , rat ERK 2 and human JNK1Phosphoryla tion lip is in bold and phosphorylation sites are de noted by aster isks. Tw e lve subdoma ins are indicated by Roman numbers第1 期龚小卫等:丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 生物学功能的结构基础7MAPK 家族部分成员的氨基酸序列如Fig. 1 所示. MAPK 各亚族都具有标准的12 个保守亚区,这些亚区是区分真核细胞蛋白激酶超家族的标志之一[ 2 ] . MAPK 家族成员之间具有较高的同源性. 例如,p38β、p38γ和p38δ分别与p38α具有73 %、63 %和62 %的同源性,而与其它MAPK 家族成员的同源性约为40 %～45 %.112 MAPK的二级结构和超二级结构特征与其它蛋白激酶类似[ 5 ] , ERK2 、p38和JNK1 都具有一个较小的N 端结构域和一个较大的C 端结构域,两者之间由一个交叉区(crossover region) 连接在一起. N 端结构域主要由β折叠组成,而C 端结构域则主要为α螺旋( Fig. 1 , Fig. 2a) . 两个结构域交界处形成一个裂隙,为ATP 结合位点[ 6 ] . 113 MAPK的空间结构特征1. 3. 1 大体结构p38 与ERK2 具有约40 %的序列同源性. Wang 等人建立的一个p38 模型中,351 个氨基酸残基中有247 个与ERK2 具有完全相同的二级结构. 将p38 和ERK2 的2 个结构域同时重叠在一起时,其根均平方( root mean square , rms) 偏离为0117 nm. 单个结构域重叠时则更为相似:C 端结构域的重叠其rm s 偏离仅为0108 nm ,N 端结构域则为0112 nm. 产生这种偏离的原因主要在于这2 种分子的结构域的划分不同,其中ERK2 的结构域划分更为精细一些. 两者之间的差异非常微小( Fig. 2b) ,因而通过一种MAPK 亚族的表面特征来推测另一种MAPK 亚族表面结构的结果应当是相当准确的[ 6 ] .Fig. 2 Thr ee2dime nsiona l structures of p38 and ERK2(a)Ribbon diagram of p38. He lices are purple ,β2str ands are cyanosis , and the phosphor yla tion lip is red(b) Superposition of p38 (cyanosis)and ERK2 (magenta)JNK3 与ERK2 和p38 的同源性分别为45 %和51 % ,其总体结构也与ERK2 和p38 非常相似. 将ERK2 和p38 的C 端结构域与JNK3 的C 端结构域重叠时,两者较JNK3 的C 端结构域分别旋转了2. 5°和4°.将ERK2 的N 端和C 端结构域与JNK3 的对应结构域重叠时,其rms 偏离分别为01115 nm 和01158 nm ;而将p38 与JNK3 以同样方式重叠时,其rms 偏离分别为01123 nm 和01160 nm. 除了这些细微的旋转和偏离外,JNK3 、E R K2和p38 的单个结构域的结构还是非常相似的[ 6 ] .1. 3. 2 底物结合口袋的结构特征在所有MAPK 中,形成底物结合口袋的氨基酸残基(p38 为val1832 Arg189 ) 都是相当保守的. 在未受到刺激时, ERK2 的底物结合口袋被Arg192 占据; 当ERK2 被磷酸化后, Arg192 转离原来的位置,从而暴露出底物结合口袋来进行底物的结合. 然而在p38 中, 该位点被Val1832 Arg186 螺旋的转角所阻断. 人们推测,在被磷酸化激活后,p38 的局部构象将发生较大的改变来形成底物结合位点[ 6 ] . 在JNK3 中,Arg230 的侧链占据了底物结合口袋. 被激活后,双磷酸化位点Thr221 和Tyr223 必须移动约115 nm 的距离,磷酸化唇也需要发生较大的构象改变来暴露出底物结合口袋[ 7 ] .1. 3. 3 ATP 结合位点的结构特征与其它激酶的ATP 结合位点相比,p38 的ATP 结合位点是非常特异的. ERK2 中Asp1042Asp109 形成的交叉区位于ATP 结合位点背侧; 而p38 中对应的His1072Asp112 则平均8中国生物化学与分子生物学报19 卷移动了约 0125 nm , 其中 Met 109移动了 0135 nm , 使 His 107的骨架封闭了 ATP 结合位点. 除了球面结构的 差异外 , ERK2 中与 ATP 接触的氨基酸残基在 p38 中 还为其它残基所取代. 例如 , ERK2 中与 ATP 的核糖环之间形成氢键的 Lys 112 在 p38 中为 Asn 115所取代 , 而较短的天冬氨酸残基在 p38 中不能与 ATP 接触.此外 , ERK2 的 C ys 164也位于 ATP 结合口袋中 ,但并不与 ATP 接触. 在 p38 中其被 Leu 167取代 ,使 ATP 结合口袋变小 ( Fig. 3) . 这些残基的不同导致 ATP 结合位点的大小 、形状 、疏水性和电荷等的改变[ 6 ] .Fig. 3 p38 super impose d on ERK 2 in the ne ighborhood of the A TP 在 p38 中 ,这 4 个磷酸结合位点分别为催化环中的Arg 149 ,磷酸化唇中的 Arg 173 及螺旋 C 中的 Arg 67和 Arg 70( E RK 2 中 对 应 的 4 个 氨 基 酸 分 别 为 Arg 146 、 Arg 170 、Arg 65 、Arg 68 ) . 邻近磷酸化唇的另外 2 个精氨酸 Arg 186 和 Arg 189可能与磷酸化的 T hr 或 T yr 结合 ,这 2 个精氨酸仅在 MAPK 中是保守的. 在低活性的 p38 和 ERK2 中 ,这 2 个精氨酸残基都远离磷酸化位点 的残基 ,说明 MAPK 的激活过程可能包括磷酸化唇 与其它残基之间的结构重调.2 MAPK 结构与功能的关系211 Loop 12 的结构特征及其功能p38 三肽基中的 Thr 180 与 Tyr 182都位于蛋白表面 ,并形成一个转角. 该转角的存在使 Arg 186被埋入分子 内部 ,其胍基与 Met 179 和 Gl y 181 的羰基氧原子形成氢 键 ( Fig. 4a ) . JNK3 的 L12 与 ERK2 和 p38 的 L12 具有较大的差异 ,其双磷酸化位点 Thr 221 和 Tyr 223与 ERK2 和 p38 中对应的残基相比 , 分别移动了 116 nm 和 112 nm. 尽管这 3 种 MAPK 家族成员的 Thr 都暴露在 分子表面 ,但 Tyr 在蛋白分子中所处的位置及排列 方式却有所不同. JNK3 中 Tyr 223 的侧链暴露在分子182binding site表面且排列紊乱 ,p38 的 Tyr 也暴露在分子表面但Dark gray denote s p38 , light gray and italic denote ERK 2与 ERK2 和 p38 的 ATP 结合位点相比 ,JNK3 的ATP 结合位点排列得更为整齐. 在 JNK3 中 ,富含甘氨酸的核苷结合序列( Gly 712Val 78 ) 在核苷上方形成 一种β折叠2转角2β折叠的结构 ,几乎将核苷完全覆 盖. 三磷酸基团与 JNK3 中一些保守的氨基酸之间 形成许多氢键. 例如 , Gln 75 的主链和侧链及 Lys 93的 侧链与三磷酸基团的氧原子之间形成氢键作用. 在 ATP 与 JNK3 的结合过程中 ,还需要 2 个 Mg 2 + 的参 与. Asn 194侧链的羰基基团与其中 1 个 Mg 2 + 接触 ,该 Mg 2 +将 ATP 的α和γ磷酸基团中的氧原子连接在 一起. 另 1 个 Mg 2 +与β和γ磷酸基团的氧原子结合 在一起 , Asp 207 通过水分子与之相互作用. 保守的 Asp 207位于一个被称为“DFG 环”的环状结构中 ,这对 于蛋白激酶的活性而言是必不可少的. 在 JNK3 被 磷酸化激活后 ,磷酸化唇的重新折叠及结构域的旋 转使 Asp 207变得与 ATP 更为接近 ,从而与 Mg 2 + 直接 发生作用[ 7 ] . 通过利用 ATP 结合口袋突变的 JNK,可 以发现 JNK的一些新的底物[ 8 ].1. 3. 4 磷酸基团结合位点 MAPK 与其它蛋白激 酶类似 ,也具有 4 个甚为保守的磷酸基团结合位点.排列有序 ,而 ERK2 的 Tyr 185 的侧链则埋在分子内部 并邻近 ATP 活性位点 ,且其主链占据了底物结合位 点( F ig. 4b ) [ 6 , 7 ] . 当 ERK2 的 Thr 183 和 Tyr 185 被磷酸化 时 ,将发生局部构象的改变 ,形成一个具有高度催化 活性的唇状结构来进行底物结合. 尽管目前认为 MA PK 的完全活性需要苏氨酸和酪氨酸同时磷酸 化 ,但 C ha 等对仅酪氨酸磷酸化的 ERK 进行了研 究 ,发现 ERK 的部分磷酸化也具有一定的功能[ 9 ]. 2. 1. 1 对上游激酶的作用 不同的 MAPK 能被不 同的上游激酶所激活[ 10 ] . 例如 , MEK1Π2 (MAP ΠERK kinase 1Π2 ) 能 激 活 E RK1Π2 , MKK4 和 MKK7 激 活 JNK1Π2Π3 ,MKK3 和 MKK6 激活 p38 ,而 MKK5 则激活 ERK5. 即使是同一亚族的不同亚型 ,其上游激酶选 择性也可能不同. 例如 ,MKK6 能磷酸化所有的 p38 亚型 ,而 MKK3 则仅磷酸化 p38α和 p38γ.我们利用 DNA 重组技术修饰了 p38 的 L12 ,使 其类似于 ERK2 的 L12 结构 ,发现三肽基基团 TXY 中的 X 残基和 L12 中的其它残基都不是决定 p38 的上游激酶的关键结构[ 11 ]. Brunet 等表达了 ERK1Πp38 嵌合体. 结果表明 ,p38 N 端结构域的第 Ⅲ和第 Ⅳ亚 区之间约 40 个氨基酸在同上游激酶相互作用中起 决定性作用 ,而 L12 对其没有影响. 所以 ,尽管磷酸第 1 期 龚小卫等 :丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 生物学功能的结构基础9化环状结构与 MKK 发生作用 ,但 MKK 的特异性由 p38 的其它区域决定 ,这些区域可能包括 p38 的氨 基末端部分. Wilsbacher 等利用 ERK2Πp38 嵌合体进 行的研究则表明 ,含有 p38 N 端结构域的嵌合体除 了能被 M KK3Π6 磷酸化外 ,还能被 ME K1Π2 磷酸化. 这说明 ,单独 p38 的 N 端结构域不足以形成与 MEK作用的表面 ,可能 MKK 同时需要 N 端和 C 端这 2 个 结构域的多个位点来特异性地磷酸化不同 MA 2 PK [ 12 ]. 但还有人认为 , ERK2 的 C 端结构域才是 MEK 识别 ERK2 的关键结构. 不同的 MAPK 亚族为何通 过不同的结构域来识别上游激酶 ,其原因还有待于 进一步研究.Fig. 4 The phosphoryla tion lip regions of p38 (a) and ERK2 (b )2. 1. 2 对下游底物的选择 MAPK 仅磷酸化 P 21 位点含有 1 个脯氨酸的底物 ,这是区分 MAPK 与其它 蛋白激酶家族的一个重要标志[ 2 ] . 但另一 方 面 , MAPK 各亚族之间也具有不同的底物. 例如 , ERK 的 底物 包 括 表 皮 生 长 因 子 ( epithelial growth factor , EGF ) 受体 、R a s 交换因子 Sos 、转录因子 Elk1 、E t s1 、 Sap1a 、c 2M y c 、T a l 以及 STAT ( si gnal transducers and ac 2 tivators of transcripti on ) ,JNK 的底物包括 c 2J u n 、AT F 2 (activating transcription factor 2) 、E l k1 、p53 等[ 13 ] , 而 p38 被激活后则作用于 MAPKAP K 2Π3 (MAP kinase activated protein kinase 2Π3) 、AT F 2 、E l k 1 、C hop 、M a x 和 MEF2C (myocyte enhancer factor 2C ) 等底物. MAPK 各 亚族的亚型之间在底物特异性方面也存在差异. 例 如 ,尽管 p38 的 4 种亚型都能磷酸化 ATF2 和髓磷脂碱性蛋白 (MBP , myelin basic protei n ) ,但 p38α还能磷酸化 MAPKAP K 2Π3 ,而 p38δ不能.在一些蛋白激酶中进行的结构和突变研究都表 明 ,底物特异性主要由激酶核心结构中的 C 端结构 域所决定. 对 p38 三维结构的研究表明 ,p38 表面的 一个沟状结构可能是与蛋白底物直接作用的部分. 这个沟状结构由 C 端结构域中的螺旋 D 、F 和 G 及 L13 组成. p38 在该区域与 ERK2 相比有 4 个氨基酸 不同 ,这种差异可能影响底物特异性. 尽管 L12 不是 该沟状结构的一部分 ,但在未磷酸化状态的 p38 中 , 这种沟状结构被 L12 中的第 170～178 位残基所占 据. p38 被磷酸化后 ,L12 成为 p38 底物结合口袋的 一部分 ,参与 p382底物相互作用. L12 结构可能通过 影响 p38 对底物氨基酸序列的识别而影响底物特异 性. 我们利用前述对 L12 进行了修饰的重组 p38 来分别作用于 ATF2 、E l k1 、c 2Myc 和 MB P 等底物 ,观察 重组 p38 对这些底物的活性有无改变. 结果表明 ,对 p38 的 L12 进行的不同修饰使其对上述底物的磷酸 化作用产生不同的改变. 我们的工作首次证明 ,磷酸 化唇是影响底物特异性的重要因素 ,但对上游激酶 的选择不起作用[ 11 ] . Robinson 等则提出 , ERK2 的磷 酸化唇参与 ERK2 与 MEK 的相互作用 ;当磷酸化唇 的长度变短时 ,将对 ME K1Π2 磷酸化 ERK2 的能力产 生一定影响. 产生这种差异的原因还不清楚.2. 1. 3 在亚细胞定位中的作用 MAPK 信号级联 各种成分的亚细胞定位正确与否是 MAPK 发挥正常 的细胞调节功能的先决条件. 我们的研究发现 ,p38 在 LPS 刺激后能移位入核 ,这种入核过程依赖于其 磷酸 化 激 活[ 14 ] . 在 未 受 刺 激 的 细 胞 中 , ERK1 和 ERK2 都位于胞质中 ,与不同的锚定蛋白作用. 在受 到生长因子相关的刺激时 ,约 70 %～85 %ERK 分子 与其锚定蛋白解离并移位入核. Wol f 等人对 L12 在 ERK2 的激活后移位中的 作 用 进 行 了 研 究 , 发 现 ERK2 与锚定蛋白的解离依赖于 L12 中的第 176～181 位氨基酸残基以及三肽基中的 Tyr 185. 但将这些 氨基酸用丙氨酸替代后 ,对 ERK2 通过核孔复合体 的过程没有影响. 这表明 ERK2 的移位主要与 ERK2 与其锚定蛋白的解离有关 ,而这种解离作用主要受刺激后 L12 发生的构象改变的调节[ 15 ]. 此外 , ERK的移位入核还受整合素介导的粘附作用的调节[ 16 ].212 其它结构的作用最近 , G um 等报道 p38 的底物磷酸化由 2 个不同的表面区域决定. 其中 1 个的作用主要是与底物 结合 ,而另 1 个的主要作用则是磷酸化底物. 影响底10 中国生物化学与分子生物学报19 卷物磷酸化的区域由9 个氨基酸残基组成,其中任何一个残基突变为丙氨酸都导致对底物的磷酸化程度降低或缺失, 而对p38 与底物之间的结合没有影响[ 17 ] . 这9 个氨基酸中有6 个(Arg149 、Asp150 、Lys152 、Arg189 、Leu195 和T yr200 ) 在从酿酒酵母到人类的所有MAPK 亚族中都是完全保守的.3 MAPK结构研究的应用311 设计MAPK活性或无活性突变体利用定点突变产生的各种不同类型的突变体来观察蛋白激酶功能的变化情况是研究蛋白激酶功能的一种重要方法. 对于结构性活性突变体( dominant acti ve mutant) 而言,可以排除外源性刺激和上游激酶的调节作用的影响; 而对于失去活性的负显性突变体(dominant negative mutant) 而言, 则可以通过对信号转导通路的阻断而从反面证实该蛋白激酶的功能. MAPK 只有在三肽基中的T 和Y 同时被磷酸化时才具有全部活性,但用带负电荷的酸性氨基酸—谷氨酸( Gl u) 和Π或天冬氨酸(Asp) 分别代替磷酸化位点的Thr 和Tyr ,至今还未能得到结构性活性突变312 筛选特异性抑制剂p38 和JNK等MAPK 亚族在炎症反应中起重要作用. 例如,p38 可以诱导致炎细胞因子, 如IL21β、TN F2α和IL26 的产生,诱导iNOS 和C OX22 等酶的产生和活化,以及诱导粘附蛋白如V C AM21 和其他相关分子的表达等,从而导致全身炎症反应失控. 而通过利用p38 的特异性抑制剂SB 203580 ,可以显著降低内毒素诱导的大鼠休克模型的死亡率,抑制胶原诱导的小鼠关节炎和大鼠类风湿性关节炎的发展等[ 1 ] . 因而,MAPK 通路抑制剂在炎症等疾病的治疗中具有相当广阔的应用前景.MAPK亚族中,目前仅发现了JNK 和p38 的特异性抑制剂. ERK通路抑制剂PD 98059 作用于MEK 水平,而非作用于ERK 本身. 对JNK 特异性抑制剂CEP21347ΠKT7515 的研究才刚起步. p38 的特异性抑制剂是一类吡啶异咪哒唑化合物,包括SB 203580 、SB 202190 、SB 220025 、SB 206718 、SB 216995 、SB 218655 、S B 210580 、SK&F86002 和VK219911 等. 这些吡啶异咪哒唑化合物并不阻断上游激酶对p38 的激活,而是作用于p38 本身. Lisnock 等的工作表明,p38106体,这是由于双磷酸化位点的PO42Thr2X2Tyr2PO4 结抑制剂的特异性在很大程度上取决于Thr , 而构难以通过突变来进行模拟. 而利用这种氨基酸模拟替代的方法,已在多个MKK水平的激酶成功地突变出活性体[ 18 ] ,说明MAPK 双位点磷酸化激活确实具有特异性. 因此,尽管MAPK 能参与细胞生长的调控,但却没有被划分在癌基因范畴内. Canagarajah 等将双磷酸化的和天然状态下的ERK2 的晶体结构进行了比较,发现双位点磷酸化除了导致磷酸化唇的构象改变外,还能诱导羧基末端的L16 ( Pro3092Arg358 ) 的构象改变,使磷酸化唇和L16 之间发生紧密的相互作用. 根据这个结果,Bell 等对酿酒酵母( Saccha2 romyces cerevisiae) 中p38 同源物Hog1 的L16 中的一些氨基酸进行了定点突变,经过筛选,获得了6 个具有内在催化活性的突变体[ 19 ] . 这些结构性活性突变体的最终获得,是建立在对蛋白结构深入研究的基础之上的. 除了结构性活性突变体外,还可以通过突变得到无活性突变体. 例如,当用丙氨酸(Ala) 和苯丙氨酸( Phe) 分别代替Thr 和Tyr 时,突变的MAPK 将失去被MKK 激活的能力. Bell 等将Thr174 突变为Phe 的Hog1 无活性突变体导入Hog1 缺陷的酵母细胞,并不能使其产生在高盐环境中生长的能力,从而从反面证实了Hog1 的活性必须依赖于Thr174 的存在[ 19 ] . 对MAPK 结构的研究,可以设计出各种类型的突变体,来进一步深入研究MAPK 的生物学功能. Met109 则能增加与特异性抑制剂结合的亲和力. 另外,Ala157 能通过改变Met109 侧链所处的位置来影响其与特异性抑制剂的亲和力[ 20 ] . 除了ERK s 外,p38 还与JNK s 和cAPK( cyclic AMP2dependent protein ki2 nase) 具有类似的保守结构域. 那么,序列如此相似的激酶之间,是什么因素决定其中某一特定激酶的特异性抑制剂的? 目前的研究表明,大多数激酶抑制剂都是与ATP 口袋结合并通过与ATP 竞争结合位点而发挥抑制作用. 这些抑制剂与p38 结合后,其侧翼的氟苯环伸入ATP 结合口袋中,并与ATP 结合口袋中的10 个疏水性氨基酸以范德华力作用. VK2 19911 与p38 结合后,与G ly85 的羧基氧之间形成氢键,同时Thr106 离开原来的位置,为氟苯环的锚着提供足够空间. 当该位点具有较丝氨酸侧链大的氨基酸时,可能在空间构象上干扰药物的结合. p38δ和JNK中Thr106 由Met 替代, E RK1 和ERK2 中由G ln 替代,因而这类药物对这些MAPK 家族成员没有明显的抑制作用. 将ERK2 的ATP 结合口袋中G ln105 突变为Ala 后, ERK2 对SB 202190 的结合力至少增加了25 000 倍. 当ATP 结合位点中的Ile103 、Asp106 、G lu109 和Thr110 分别用Leu 、His 、G ly 、Ala 替代后, ERK2 的作用也能被吡啶异咪哒唑化合物所阻断. 而当p38α中的Thr106 突变为G ln 或Met 时,则使p38α对这些抑制第1 期龚小卫等:丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 生物学功能的结构基础11剂产生耐受作用. 随着对其他MA PK 结构研究的深入,可为筛选更为有效的特异性抑制剂提供指导. 例如,利用X 线晶体衍射、定点突变和酶动力学对激酶Π抑制剂相互作用时的结构的研究研制出的新一代p38 抑制剂例如VX2745 和HEP689 目前已在临床上分别试用于中风和银屑病. 通过阻断特定的MAPK通路,可望为临床治疗炎症、血栓形成[ 21 ] 、肿瘤等疾病提供新的思路.4 展望MAPK信号转导通路对维持细胞正常生理功能起着极其重要的作用. 目前,对于不同的细胞外刺激如何通过不同的通路激活MAPK ,并转而作用于不同的下游底物而产生各种生理学效应的研究,已经取得了一些进展. 然而,MAPK(特别是JNK 和ERK5 等亚族) 的蛋白空间构象与其上游激酶和下游底物之间的确切关系还有待进一步的研究. 这个问题的阐明,必将大大丰富我们对MAPK 结构与功能之间关系的认识,并使我们利用这些知识来指导开发新的MAPK 通路抑制剂,为临床治疗某些严重疾病提供新的药物.参考文献( References)1 姜勇,龚小卫. MA PK 信号转导通路对炎症反应的调控. 生理学报(Jiang Y ong , G ong X ia o2w e i . 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活化的蛋白激酶C 受体1在非小细胞肺癌中的表达及意义
异度分别为 ９ ０ ． ５ ％和 ８ ９ ． ８ ％， ｒ ｒ Ｉ ． １ 的灵敏度 和特异度分别 ８ ２ ． ４ ％和 ９ ５ ． ９ ％。 ③在 ４ ０例肺腺癌组织 中， Ｒ Ａ Ｃ Ｋ １ 蛋
白的表达与吸烟情况 、 Ｔ Ｎ Ｍ分期及淋巴结转移有关 （ 尸 （ ０ ． ０ ５ ） 。 结论
Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｏ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｔ ａ ｉ ｙ ｕ ａ ｎ ０ ３ ０ ０ ０１ ， Ｃｈ ｉ ｎ ａ
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ １
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中国药物与临床 ２ ０ １ ４ 年２ 月第 １ ４ 卷第 ２ 期Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｒ ｅ ｍ ｅ ｄ ｉ ｅ ｓ ＆Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ｓ ， Ｆ ｅ ｂ ｒ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ０ １ ４ ， Ｖ ｏ １ ． １ ４ ， Ｎ ｏ ． ２
活化 的蛋 白激 酶 Ｃ受体 １ 在 非小细胞肺癌 中的表达及 意义
Pim-1蛋白激酶在肺癌组织中的表达及其临床意义
Pim-1蛋白激酶在肺癌组织中的表达及其临床意义丁昭珩;赵其德;梁洪享;倪裕丰;刘合代;张明;杨英;丁罡【摘要】目的探讨Pim-1在肺癌中的表达及其临床意义.方法免疫组织化学方法检测70例肺癌组织标本和20例正常肺组织标本中的Pim-1蛋白激酶的表达情况,对肺癌组与正常对照组间的Pim-1表达情况完成差别性检验,探讨与肺癌患者Pim-1表达相关的临床因素.结果Pim-1在肺癌标本中的阳性率为61.43%(43/70),在正常肺组织中的阳性率是30.00%(6/20),Pim-1在肺癌组织中的表达高于正常肺组织(P<0.05).Pim-1蛋白水平表达与肺癌的TNM分期、肿瘤直径、淋巴结转移有关.结论 Pim-1表达可能与肿瘤病程进展有关,有可能作为肺癌靶向治疗的新靶点.%Objective To investigate the expression of Pim-1 kinase in tissue of human lung cancer and its clinical significance. Methods 70 cases of pathological primary lung cancer specimens and 20 cases of normal lung were observed by using immunohistochemical technique. Pim-1 expression in the lung cancer group and normal control group were analyzed by difference tests. The clinical factors associated with Pim-1 expression in lung cancer patients were explored . Results The positive expression of Pim-1 in lung cancer and normal lung was 61.43% and 30. 00% ,respectively. A significant difference was identified (P < 0. 05). Pim-1 expression, TNM staging , tumor diameter and lymph node metastasis were positively correlated . Conclusion Pim-1 may be associated with the degree of malignancy and can be a new target point for lung cancer targeted therapy .【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2013(028)003【总页数】3页(P233-235)【关键词】肺癌;Pim-1;免疫组化【作者】丁昭珩;赵其德;梁洪享;倪裕丰;刘合代;张明;杨英;丁罡【作者单位】202150,上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院肿瘤科;202150,上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院肿瘤科;202150,上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院肿瘤科;202150,上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院肿瘤科;202150,上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院肿瘤科;202150,上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院肿瘤科;202150,上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院肿瘤科;202150,上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院肿瘤科【正文语种】中文【中图分类】R734.2Pim激酶家族是一组钙/钙调蛋白调节激酶(CAMP)，包括 3 个成员(Pim-1、Pim-2、Pim-3)，其中Pim-1可以参与调控细胞的增殖、分化和凋亡。
丝裂原活化蛋白激酶信号通路在吗啡依赖中的作用
丝裂原活化蛋白激酶信号通路在吗啡依赖中的作用
张乐;朱永平
【期刊名称】《中国药物依赖性杂志》
【年(卷),期】2012(21)2
【摘要】丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）是一类广泛分布于细胞内的丝氨酸/苏氨酸蛋白调节激酶,通过磷酸化而活化。
活化前的MAPK位于胞浆,一旦活化即进入核内激活靶基因。
MAPK信号转导通路调节细胞的多种生理过程，如细胞生长、分化、凋亡等，是近年来信号转导方面最活跃的研究领域之一。
近年来有研究表明，MAPK与镇痛及吗啡依赖的形成关系密切。
【总页数】6页(P100-105)
【关键词】丝裂原活化蛋白激酶;吗啡依赖;MAPK信号转导通路;信号通路;protein;调节激酶;过磷酸化;生理过程
【作者】张乐;朱永平
【作者单位】浙江大学医学院毒理研究室
【正文语种】中文
【中图分类】R644
【相关文献】
1.PI-3K信号通路在吗啡依赖纳洛酮激发戒断反应中的作用 [J], 朱长江;曹君利;杨丽;曾因明
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5.脊髓NO信号通路和ERK信号通路在吗啡依赖大鼠戒断反应中的作用 [J], 刘海林;钱燕宁
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丝裂原活化蛋白激酶信号通路在非小细胞肺癌中作用的研究进展
丝裂原活化蛋白激酶信号通路在非小细胞肺癌中作用的研究进展周宇辉;詹瑧;唐于平;段金廒;张旭【摘要】@@ 肺癌是当今世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤,发病率在多数国家呈明显增高趋向,全球每年有超过100万人死于肺癌,约85%为非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC).世界卫生组织报告肺癌和艾滋病将是21世纪危害人类健康最严重的两种疾病.目前的治疗包括手术、放疗、化疗等.化疗虽然能改善NSCLC病人的生存率,然而5年存活率仅为15%[1].因此,进一步研究肺癌的发生、发展以及转移的分子机制,寻找针对肺瘤的靶向治疗手段是非常必要的.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2009(012)009【总页数】5页(P1036-1040)【作者】周宇辉;詹瑧;唐于平;段金廒;张旭【作者单位】210046,南京,南京中医药大学基础医学院中西医结合基础学科;210046,南京,南京中医药大学基础医学院中西医结合基础学科;210046,南京,江苏省方剂研究重点实验室;210046,南京,江苏省方剂研究重点实验室;210046,南京,南京中医药大学基础医学院中西医结合基础学科;210046,南京,江苏省方剂研究重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R734.2肺癌是当今世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤，发病率在多数国家呈明显增高趋向，全球每年有超过100万人死于肺癌，约85%为非小细胞肺癌（Nonsmall Cell Lung Cancer, NSCLC）。
世界卫生组织报告肺癌和艾滋病将是21世纪危害人类健康最严重的两种疾病。
目前的治疗包括手术、放疗、化疗等。
化疗虽然能改善NSCLC病人的生存率，然而5年存活率仅为15%[1]。
因此，进一步研究肺癌的发生、发展以及转移的分子机制，寻找针对肺瘤的靶向治疗手段是非常必要的。
近年有关丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信号系统在控制基因表达、细胞增殖和凋亡等生理功能方面的研究引起了人们的重视，大量研究显示MAPK的过度激活与肿瘤的发生、发展及侵袭和转移过程密切相关。
miR-183及MAPK1蛋白在非小细胞肺癌中的表达及其意义
１ ８ ３ 表达与 Ｍ Ａ Ｐ Ｋ１ 表达呈显著地 负相关关 系。结论
ｍ ｉ Ｒ 一 １ ８ ３在非小 细胞肺癌组织 中的表达
量 较癌旁组织 明显降低 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ １ ） ， ＭＡ Ｐ Ｋ１ ｍ Ｒ Ｎ Ａ与蛋 白在癌组织 中较癌旁组 织表达 明显 增高 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） ； 统计分析显示 ， ｍｉ Ｒ ．
ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｓ ｔ ｈ ａ ｎ ｉ ｎ ｎ ｏ ｒ ｍ ｌ ａ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｓ （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） ． Ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ＭＡ Ｐ Ｋ １ ｗ ａ ｓ ｎ ｅ ｇ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ｃ ｏ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ
解 剖学研 究 ２ ０ １ ４年第 ３ ６卷第 ５期
Ａｎ ａ ｔ Ｒ ｅ ｓ ． ２ ０ １ ４ 。 Ｖ ｏ １ ． ３ ６ ． Ｎ ｏ ． ５
・
论 著
・
ｍ ｉ Ｒ 一 １ ８ ３及 ＭＡ Ｐ Ｋ１ 蛋 白在非小 细胞肺 癌 中的 表 达及其 意义
赵 建 ． 刘 建 亮 （ 辽 宁省 肿 瘤 医院胸 科 ，辽 宁 沈 阳 １ １ ０ ０ ４ ２ ）
Ｍｅ ｔ ｈｏ ｄ ｓ Ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｆ ｍｉ Ｒ一 １ ８ ３ ａ ｎ ｄ ＭＡＰ Ｋ１ ｍＲＮＡ ｉ ｎ ＮＳ ＣＬ Ｃ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｓ ｗ ａ ｓ ｄ ｅ ｔ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ｂ ｙ ｒ ｅ ａ ｌ — ｔ ｉ ｍｅ ｑ ｕ ａ ｎ ｉ ｔ ｔ ａ ｉ ｔ ｖ ｅ ＰＣ Ｒ， ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｅｓ ｒ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ＭＡＰ Ｋ１ ｗ ａ ｓ ｄ ｅ ｔ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ｂ ｙ Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ ｂ ｌ ｏ ｔ ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ．Ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｌｙ ａ ｓ ｉ ｓ ｗａ ｓ ｐ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ ｍｅ ｄ ｆ ｏ ｒ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｂ ｅ ｔ ｗｅ ｅ ｎ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｍｉ Ｒ． １ ８ ３ ａ ｎ ｄ ＭＡＰ Ｋ１ ． Ｒｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ Ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｍｉ Ｒ． １ ８ ３ ｗ ａ ｓ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｉ ｆ ｃ ｎｔ ａ ｌ ｙ ｄ ｅ ｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｅ ｄ ｉ ｎ ｎ ｏ ｎ ｓ ｍａ ｌ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ
丝裂原活化蛋白激酶激酶在信号中的作用
丝裂原活化蛋白激酶激酶在信号中的作用丝裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK或MEK)，是信号转导途径的重要激酶，在信号转导途径中起着承上启下的重要作用。
MEK能够整合上游信号并通过磷酸化丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)第七和第八亚结构域之间的丝/苏氨酸和酪氨酸残基，从而激活MAPK[1]。
MEK特异性抑制剂U0126是一个新的、可选择、有效的MEK抑制剂。
U0126是一个有机物(1，4-二氨基-2，3-氰基-1，4-双[2-氨基苯基硫代]丁二烯)，是目前应用最广泛、最有效的一种抑制剂。
U0126可以通透细胞，与MEK非竞争结合，抑制其催化活力，从而阻止MEK的磷酸化和激活，进而阻止下游MAPK的活化。
而其它一些抑制剂只能与没有活化的MEK结合，从而限制它们的应用。
研究U0126与MEK的作用模式，通过酶晶体结构解析和活性中心结构域及其与抑制剂结合位点的分析，确定与结合相关的关键氨基酸残基，有助于设计和改造出具有更高活性和效果的经济适用的MEK抑制剂。
有利于研究病菌的发生、发展和侵入机制，对研究海洋中的病原真菌和寄主植物之间的相互作用具有重要的理论意义[2]。
利用分子对接方法来模拟U0126与MEK的复合物构象，并进行10 ns的分子动力学模拟，通过对模拟结果的分析，得到U0126与MEK之间的作用关系，确定活性空腔内与配体结合的关键氨基酸残基以及形成的氢键对复合物稳定性的影响。
1 材料与方法1.1 材料MEK的晶体结构(PDB ID: 3EHQ)来自于蛋白质晶体数据库（Protein Data Bank），手动删除除蛋白质分子以外其他所有结构，对缺失的蛋白质残基用Swiss-PdbViewer程序包[4]补齐。
配体小分子U0126的晶体结构来自于小分子数据库（The PubChem Project)，并通过Pymol[5]保存为PDB格式，作为分子对接时配体的初始结构[3]。
1.2 分子对接首先采用AutoDock4.2[6]程序包对MEK和抑制剂U0126进行预处理。
丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶--1在胃癌组织中的表达及临床意义研究的开题报告
丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶--1在胃癌组织中的表达
及临床意义研究的开题报告
题目：丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶--1在胃癌组织中的表达及临床意义研究
背景和意义：
胃癌是一种常见的消化系统肿瘤，也是世界上造成死亡的第二大肿瘤。
虽然目前已有多种治疗手段，但胃癌的治疗难度仍然很大，预后不佳。
因此，寻找新的治疗靶点变得至关重要。
丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶--1（SAPKAPK1）是一种被证实在多种
癌症中发挥重要作用的蛋白质。
研究表明，在胃癌组织中SAPKAPK1的
表达水平明显升高，而且高水平的SAPKAPK1表达与患者预后不良密切
相关。
因此，研究SAPKAPK1在胃癌中的表达及其临床意义，有望为胃
癌的治疗提供新的思路。
研究方法和步骤：
1. 收集胃癌患者的组织样本，包括肿瘤组织和癌旁组织，进行免疫
组化染色，观察SAPKAPK1在组织中的表达情况，并分析SAPKAPK1表
达水平与组织学类型、淋巴结转移、临床分期等临床资料之间的关系。
2. 利用实时荧光定量PCR和Western blot来检测SAPKAPK1在胃癌组织中的mRNA和蛋白质表达水平，与免疫组化染色结果进行比较。
3. 对SAPKAPK1过表达的胃癌细胞株进行功能分析，包括细胞增殖、迁移和侵袭性的实验等。
预期成果和意义：
本研究旨在探究SAPKAPK1在胃癌中的表达及其临床意义，揭示其在胃癌发生和发展过程中的可能作用机制。
该研究可为临床治疗提供新的靶点，提高治疗效果和患者预后，有望为胃癌治疗开辟新的途径。
STAT1和ICAM--1在非小细胞肺癌中的表达及临床意义的开题报告
STAT1和ICAM--1在非小细胞肺癌中的表达及临床意义的开题报告1. 研究背景与意义非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常见的类型，占肺癌的80%~85%。
近年来，随着治疗手段的不断发展和进步，NSCLC的治疗效果也有了很大的提高，但是肿瘤复发和转移仍然是影响治疗效果和患者生存率的重要因素。
因此，探索NSCLC的治疗靶点及相关分子机制具有重要意义。
STAT1（Signal transducer and activator of transcription 1）和ICAM-1（Intercellular adhesion molecule-1）是两种与肿瘤发生发展密切相关的分子，在肿瘤免疫、肿瘤转移和肿瘤治疗中扮演着重要的角色。
STAT1是一种重要的信号传导分子，它能够通过激活免疫细胞，促进肿瘤细胞的免疫清除；ICAM-1则是一种重要的细胞间粘附分子，它能够促进肿瘤细胞的转移和迁移。
因此，研究STAT1和ICAM-1在NSCLC中的表达及其临床意义，对于深入探究NSCLC的发生发展机制，提高肺癌的治疗效果和预后具有重要意义。
2. 研究内容和方法本研究拟通过收集45例NSCLC患者的肺癌组织和对应癌旁组织样本，采用实时荧光定量PCR和免疫组织化学技术，检测肺癌组织和癌旁组织中STAT1和ICAM-1的表达量，并分析其与患者临床病理特征和生存率的关系。
3. 预期结果和意义预计本研究将揭示STAT1和ICAM-1在NSCLC中的表达情况及其在肺癌发生发展中的作用，为深入理解NSCLC的发生发展机制提供新思路。
同时，本研究还将为NSCLC患者的临床治疗提供新的治疗策略，并提高患者的生存率和预后。
肺癌患者丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)表达水平及临床意义
组高于健康对照组（ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） 。肺癌患者血浆 中 ＭＡ Ｐ Ｋ１ ／ Ｅ Ｒ Ｋ ２的表 达与性别 ， 年 龄， 吸烟状况 ， 肿 瘤病理类 型 ， 临床分期 ， Ｔ Ｎ Ｍ
分期无显著性差异。结论
Ｍ Ａ Ｐ Ｋ １ ／ Ｅ Ｒ Ｋ ２对肺癌 的辅 助诊断有一定 的临床价值 ， 可作为一项新的肺癌生物标志物应用。
Ｔ Ｎ Ｍ分期 的关 系。方 法 Ｅ Ｒ Ｋ ２的水平含量 。结果 用Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ法分别检测肺癌组（ ｎ＝７ ８ ） ， 良性肺部疾病组（ ｎ＝２ ７ ） ， 健康对照组 （ ｎ＝１ ４ ） 血浆 中 ＭＡ Ｐ Ｋ １ ／ 肺癌患者血浆中 ＭＡ Ｐ Ｋ１ ／ Ｅ Ｒ Ｋ ２的含量 高于良性肺部疾病组和健康对照组 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） ， 良性肺部疾病
丝裂素活化蛋白激酶基因在不同胎龄的胎儿皮肤中表达特征及意义
丝裂素活化蛋白激酶基因在不同胎龄的胎儿皮肤中表达特征及意义陈伟;付小兵;葛世丽;韩冰;李海红;盛志勇【期刊名称】《解放军医学杂志》【年(卷),期】2004(29)8【摘要】目的探讨细胞外信号调节激酶1(erk1)、erk2,丝裂素活化蛋白激酶p38(p38MAPK)和3种c-Jun氨基末端激酶(jnk1、jnk2和jnk3)基因在不同胎龄的胎儿和少儿皮肤中表达的变化特征.方法用病理学技术检测不同发育时期皮肤的结构特征后,提取不同胎龄的胎儿和少儿皮肤的总RNA,分离mRNA,用RT-PCR方法检测这6种基因在不同组织中的表达特征.结果与早期妊娠胎儿相比,晚期妊娠胎儿皮肤中,p38MAPK和jnk1基因表达水平显著降低,jnk2和jnk3基因的mRNA 含量明显升高.在少儿皮肤中erk2、p38MAPK和jnk1基因表达水平进一步降低,而jnk2和jnk3基因表达明显增加.结论早期妊娠胎儿皮肤中erk2和p38MAPK 基因高表达、jnk2和jnk3基因低表达可能与胎儿皮肤创面无瘢痕愈合相关.【总页数】3页(P664-666)【作者】陈伟;付小兵;葛世丽;韩冰;李海红;盛志勇【作者单位】解放军第304医院,北京,100037;解放军第304医院,北京,100037;军事医学科学院放射医学研究所;解放军第304医院,北京,100037;解放军第304医院,北京,100037;解放军第304医院,北京,100037【正文语种】中文【中图分类】R619+.6【相关文献】1.丝裂素活化蛋白激酶在冠心病患者冬眠心肌中的表达 [J], 钱文浩;李东野;於江泉;夏勇;潘德峰;孙全胜;张中明2.不同胎龄胎儿皮肤内应激活化蛋白激酶基因的表达分析 [J], 陈力莹;夏美华;杨永达;张艳红;范锟铻3.不同胎龄胎儿皮肤内应激活化蛋白激酶基因的表达及其变化 [J], 廉英明;葛世丽4.P物质刺激下脊髓星形胶质细胞活化中磷酸化P38丝裂素活化蛋白激酶和c-fos 的表达及作用 [J], 张恒;周占松;刘丽梅;杨忠;宋波5.丝裂素活化蛋白激酶p38在前列腺上皮内瘤的表达及其意义 [J], 马伟立;侯垒;白铁男;陈晓;高居忠因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
MAPK在前列腺癌和增生组织中的表达及其意义
MAPK在前列腺癌和增生组织中的表达及其意义张立春;李凯;王平【期刊名称】《中国现代医学杂志》【年(卷),期】2009(19)2【摘要】目的通过丝裂素激活蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPK)在前列腺癌(prostaticcancer,PC)、前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia,BPH)及正常前列腺中的表达,探讨MAPK在PC和BPH形成过程中的作用.方法采用免疫组织化学S-P法对40例BPH、15例PC、10例正常前列腺患者标本进行检测.结果 ERK在BPH、PC的上皮细胞和基质细胞胞浆、胞核中均有着色,正常前列腺基质细胞胞浆、胞核均着色,上皮细胞无核着色.ERK在BPH基质细胞核染色约为79%,而PC约为50%,正常前列腺48%.前者与后两者差异存在显著性,(P≤0.05).而PC和正常前列腺两者间差异无显著性(P>0.05).BPH上皮细胞核染色约为72%,PC上皮细胞核染色为0.三者间均存在着明显差异,均具有显著性(P≤0.05).JNK在BPH、PC及正常前列腺上皮细胞及基质细胞中均染色,但核染色较低,而且他们之间差异无显著性(P>0.05).P38在前列腺正常组织和增生组织均有表达,两者差异无显著性.在PC中上皮细胞增加,基质细胞表达明显减少.与正常前列腺表达差异存在显著性(P≤0.05).结论 ERK的过度激活,是BPH和PC发生的一条主要信号传递途径.JNK与BPH和PC的发生的病理机制无关.P38的相对抑制是BPH和PC发生的病理机制的另一个方面.【总页数】3页(P246-248)【作者】张立春;李凯;王平【作者单位】中国医科大学附属盛京医院,急诊科,辽宁,沈阳,110003;中国医科大学附属第四医院,泌尿外科,辽宁,沈阳,110031;中国医科大学附属第四医院,泌尿外科,辽宁,沈阳,110031【正文语种】中文【中图分类】R737.25【相关文献】1.前列腺癌与前列腺增生组织中P21活化激酶6的表达及意义 [J], 王新敏;章乐;王勤章;丁国富2.IL-10、TNF-α在前列腺增生及前列腺癌组织中的表达及意义 [J], 孙国华;宁方霞;夏玉军3.3种microRNAs在良性前列腺增生与前列腺癌组织中的表达及临床意义 [J], 单刚;孙兆林;刘军;罗光恒;石华;胡建新;朱建国4.MiR-646在前列腺癌及前列腺增生组织中的表达差异及临床意义 [J], 陈勇杰; 许春5.血清白介素10、肿瘤坏死因子-α在前列腺增生及前列腺癌组织中的表达及意义[J], 张楚龙; 唐顺利因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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肺癌是严重危害人类健康的疾病，2012 美国肿瘤公布的 资料显示，其发病率（ 13. 8% ） 及病死率（ 27. 4% ） 均居癌症前 列［1］。丝裂原活化蛋白激酶（ mitogen-activated protein kinase， MAPK） 信号转导通路是生物体内的重要信号通路之一［2］，参 与细胞的炎症性反应、生长、分化、增殖和生存等生理过程中 起重要调控作用。丝裂原活化蛋白激酶 1（ MAPK1） 又称为细 胞外信 号 调 节 激 酶 2 （ extracellular signal-regulated kinase2 ， ERK2） ，其分子量 41390Da。本文采用 ELISA 法，检测肺癌患 者、良性肺部疾病患者和健康对照者血浆中 MAPK1 / ERK2 表 达水平并进行统计分析，探讨其在肺癌发生发展中的作用。
对象和方法
一、本文收集了浙江省宁波市李惠利医院 2011 年 12 月 ～ 2012 年 3 月具有完整临床和病理资料的首诊肺癌患者 78 例。其中男 性 60 例，女 性 18 例。平 均 年 龄 63 岁 （ 35 ～ 83 岁） 。良性肺部疾病组为同期住院患者 27 例。其中男性 18 例，女性 9 例。平均年龄 55 岁（ 25 ～ 73 岁） 。健康对照组为 同期门诊健康体检者 14 例。其中男性 9 例，女性 5 例。平均 年龄 35 岁（ 22 ～ 56 岁） 。
【关键词】 丝裂原活化蛋白激酶 1； 细胞外信号调节激酶 2； 丝裂原活化蛋白激酶信号通路； 肺癌； 生物标志物
Expression levels and clinical value of mitogen-activated protein kinase1 （ MAPK1） in patients with lung cancer CHEN Wei-zhuang1 ，WU Hong-cheng2 1． Ningbo University，2． the Affiliated Hospital of Ningbo University，LI Hui-li
Hospital，Ningbo，Zhetive To detect the level of MAPK1 / ERK2 in the plasma of lung cancer patients and to explore its relationship with types，clinical stage，TNM stage of lung cancer． Methods The levels of MAPK1 / ERK2 in plasma were detected by ELISA in 78 patients with lung cancer，27 patients with benign lung diseases，and 14 healthy people． Results The levels of MAPK1 / ERK2 were significantly higher in patients with lung cancer than in the healthy controls and those with benign lung diseases （ P ＜ 0. 05） while the levels of MAPK1 / ERK2 were significantly higher in patients with benign lung diseases than in the healthy controls （ P ＜ 0. 05 ） ． The levels of MAPK1 / ERK2 were not significantly related to sex，age，smoking status，the type of lung cancers，clinical stage，and TNM stage． Conclusion MAPK1 / ERK2 may have a certain clinical value to aid the diagnosis of lung cancer． It can be used as a novel biological marker for lung cancer．
二、试剂与仪器 ERK2 ELISA 试剂盒（ 美国 Uscn Life Science Inc） ，酶标仪
doi： 10． 3969 / j． issn． 1009 － 6663． 2013． 03． 004 作者单位： 315040 浙江 宁波，1． 宁波大学； 2． 宁波大学医学院附属
临床肺科杂志 2013 年 3 月 第 18 卷第 3 期
395
肺癌患者丝裂原活化蛋白激酶 1（ MAPK1） 表达水平及临床意义
陈伟庄1 吴宏成2
【摘要】 目的 检测肺癌患者血浆中丝裂原活化蛋白激酶 1 （ MAPK1 / ERK2） 表达水平及探讨其与肺癌类型、临床分期、 TNM 分期的关系。方法 用 ELISA 法分别检测肺癌组（ n = 78） ，良性肺部疾病组（ n = 27） ，健康对照组（ n = 14） 血浆中 MAPK1 / ERK2 的水平含量。结果 肺癌患者血浆中 MAPK1 / ERK2 的含量高于良性肺部疾病组和健康对照组（ P ＜ 0. 05） ，良性肺部疾病 组高于健康对照组（ P ＜ 0. 05） 。肺癌患者血浆中 MAPK1 / ERK2 的表达与性别，年龄，吸烟状况，肿瘤病理类型，临床分期，TNM 分期无显著性差异。结论 MAPK1 / ERK2 对肺癌的辅助诊断有一定的临床价值，可作为一项新的肺癌生物标志物应用。