药物致癌试验必要性的技术指导原则

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我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展

880中国药事2019年8月第33卷第8期•研究进展•我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展杨艳伟X刘甦苏笃吕建军I王三龙I张素才'，柳全明2,范昌发”(1.中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室，北京100176; 2.中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所，北京102609； 3.北京昭衍新药研究中心股份有限公司，北京100176)摘要目的：综述我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展。

方法：介绍致癌试验常用转基因动物模型的构建、利用转基因动物模型开展致癌试验的优势、国际认可及国际监管机构新药申报中的应用、国内外致癌试验相关指导原则、我国开展基于转基因动物致癌试验面临的困境以及转基因动物模型构建的最新进展。

结果与结论：基于转基因动物模型的致癌试验具有诸多优势也是目前国际趋势，在我国建立临床前药物致癌试验转基因动物模型非常必要。

关键词：临床前；药物；致癌试验；转基因动物模型；研究进展中图分类号：R95；R994.232文献标识码：A文章编号：1002-7777(2019)08-0880-07doi:10.16153/j.1002-7777.2019.08.007Research Progress of Transgenic Animal Models for Preclinical Carcinogenicity Study of Drugs in ChinaYang Yanwei1*,Liu Susu?*,Lv Jianjun1,Wang Sanlong1,Zhang Sucai3,Liu Quanming2,Fan Changfa2* (1.Beijing Key Laboratory for Safety Evaluation of Drugs,National Center for Safety Evaluation of Drugs,National Institutes for Food and Drug Control,Beijing100176,China;2.Institute for Laboratory Animal Resources,National Institutes for Food and Drug Control,Beijing102609,China;3.JOINN Laboratories(China)Co.,Ltd.,Beijing100176,China)Abstract Objective:To introduce the research progress of transgenic animal models for preclinical carcinogenicity study of drugs in China.Methods:The establishment of commonly used transgenic animal models for preclinical carcinogenicity study of drugs,advantages of the carcinogenicity study using transgenic animal models,international recognition and new drug application submitted to international regulatory agencies, guidelines for carcinogenicity study at home and abroad,dilemma of carrying out carcinogenicity study based on transgenic animal models in China,as well as latest progress of establishing transgenic animal models for carcinogenicity study in China were introduced.Results and Conclusion:The carcinogenicity study based on the transgenic animal models has many advantages and is now an global trend.It is necessary to establish transgenic animal models for preclinical carcinogenicity study of drugs in China.Keywords:preclinical;drug;carcinogenicity study;transgenic animal model;research progress作者简介：杨艳伟，主管药师，从事药物安全性评价毒性病理学工作；Tel:(010)67872233转8208,E-mail:yangyanwei@并列第一作者：刘甦苏，副主任技师，从事疾病动物模型研究；Tel:(010)53852710;E-mail：liuss@通信作者：范昌发，研究员，从事疾病动物模型研究；Tel:(010)53852706;E-mail：fancf@中国药事2019年8月第33卷第8期881目前，我国获得临床前药物安全性评价的GLP机构已有60多家，建立了较为系统完善的临床前药物安全性评价体系。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde在撰写这篇文章之前，首先要了解抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的含义和意义。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde 是指在进行抗肿瘤药物临床试验时，用于指导、评估和确认临床试验终点的技术标准和原则。

它对于确保临床试验结果的可靠性和准确性具有重要意义，同时也对医疗科研和临床治疗的发展具有重要的指导作用。

我们需要深入了解抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的内容和要求。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde包括了临床试验终点的选择、评估标准的制定、数据收集和分析的方法等多个方面的内容。

在选择临床试验终点时，需要考虑到其与药物疗效相关性的因素，并确保终点的选择具有临床意义。

在评估标准的制定方面，需要考虑到客观性、临床可行性和标准化的要求，以确保评估结果的准确性和一致性。

在数据收集和分析的方法方面，需要保证数据的完整性和可靠性，并且采用合适的统计方法进行分析，以确保临床试验结果的可信度和可重复性。

我们需要对抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde在实际应用中的意义进行深入思考和分析。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的实际应用，能够帮助临床试验设计者制定科学合理的临床试验方案，提高临床试验的可行性和可靠性。

它也能够帮助临床试验执行者规范临床试验的操作流程，确保试验数据的准确性和一致性。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的应用还能够为新药上市申请提供可靠的临床试验数据和结果，对保障公众用药安全和有效性具有重要意义。

总结起来，抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde是指导和规范抗肿瘤药物临床试验的重要技术标准和原则，对于确保临床试验结果的可靠性和准确性具有重要意义。

它的实际应用能够提高临床试验的可行性和可靠性，为新药上市提供可靠的临床试验数据和结果，对促进医疗科研和临床治疗的发展具有重要的指导作用。

在文章中，我们对抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的内容和要求进行了全面评估，并从不同角度探讨了它在实际应用中的意义和作用。

兽药慢性毒性和致癌试验指导原则

兽药慢性毒性和致癌试验指导原则一、概述（一）定义与目的慢性毒性和致癌试验是预测药物在临床应用中诱发癌症危险性的评价方法。

在动物的大部分生命期间，经过反复给予受试药物后观察其呈现的慢性毒性作用及其剂量－反应关系，尤其是进行性和不可逆毒性作用及肿瘤疾患。

确定受试药物的无作用剂量(NOEL)，作为最终评定受试药物能否应用于动物尤其是食品动物的依据。

为了确保慢性毒性和致癌试验结果的真实性、可靠性和可追溯性，根据新兽药研究的规律，结合国内兽药毒理学评价的实际情况制定了本指导原则。

（二）适用范围本指导原则适用于评价兽用化学药品、中兽药、消毒剂及饲料药物添加剂对动物的慢性毒性和/或致癌性的测定。

长期毒性试验发现有可疑肿瘤发生，某些器官组织细胞异常、药物结果与已知致癌物有关或代谢物与已知致癌物有关、作用机制为细胞毒类等情况下，要求进行致癌试验。

二、试验设计（一）材料与方法1.实验动物（1）实验动物种类选择一般要求选用两个种属的实验动物，即啮齿类和非啮齿类，目前已掌握大白鼠和小白鼠各品系的特点及诱发肿瘤的敏感性，故可优先将其用于慢性毒性和致癌试验。

对活性不明的受试药物，则应选用两种性别的啮齿类和非啮齿类动物。

（2）动物的起始周龄和体重慢性毒性试验期长，故一般用刚断乳的大鼠或小鼠。

大鼠50～70g（出生3～4周），小鼠10～15g（出生3周）。

动物个体体重的变动范围不超出各性别平均体重的20%。

（3）动物的性别和数量每个剂量组的动物数应满足试验结束时进行统计学处理的要求，如大鼠40～60只（小鼠数应据此适当增加），一般雌雄各半，雌鼠应为非经产鼠、非孕鼠。

如果将慢性毒性试验与致癌试验结合进行，每组雌雄动物数均应在50只以上。

如计划在试验过程中定期剖杀动物，则动物数应相应增加。

（4）肿瘤自发率实验动物的自然肿瘤发生率原则是控制到越低越好，但试验结果评价时主要是以在相同条件下观察对照组与各剂量组的肿瘤发生率及其剂量-反应关系作为判定依据。

抗癌药物的用药指导原则

响患者的生活质量。合理的用药方案可以降低药物副作用的发生率。
02
提高患者依从性
由于抗癌药物需要长期使用，患者的依从性对于治疗效果至关重要。用
药指导原则的制定可以帮助患者更好地理解和遵守治疗方案。
03
心理支持与社会关怀
除了药物治疗外，心理支持和社会关怀也是提高患者生活质量的重要因
素。用药指导原则应关注患者的心理和社会需求，提供全面的治疗建议
药师审核与调配职责
药师资质
负责抗癌药物审核和调配的药师应具备相应的专业资质和工作经
验。
处方审核
药师应对医生开具的抗癌药物处方进行审核，确保药物选择、剂量和用法符合相关规定和指南。
药物调配
药师应按照处方要求准确调配抗癌药物，并提供用药咨询和指导服务。
患者教育及依从性提高措施
患者教育
医生和药师应向患者详细解释抗癌药物的治疗目的、用法、剂量、注意事项和可能的不良反应，确保患者充分理解并配合治疗。
注意食物与药物相互作用
某些食物可能影响抗癌药物的吸收和代谢，患者需遵医嘱调整饮食。
关注不良反应预防与处理
密切观察不良反应
患者和医生应密切观察用药过程中的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等。
及时处理不良反应
一旦出现不良反应，应立即就医，医生会根据情况调整治疗方案或给予相应处理。
加强预防措施
针对可能出现的不良反应，医生可提前给予预防措施，如使用止吐药、升白药等。
。
03
抗癌药物用药指导原则内容
合理选择药物
01
02
03
根据癌症类型选择
针对不同类型的癌症，选择具有明确疗效的药物。
个体化治疗

我国药物致癌试验必要性技术指导原则及相关技术问题_王庆利

中国新药杂志2010年第19卷第17期[作者简介]　王庆利,男,药理学博士,主任药师,主要从事药品有效性与安全性评价工作。

联系电话:(010)68585566,E -m a i l :w a n g q l @c d e .o r g .c n 。

·新药申报与审评技术·我国药物致癌试验必要性技术指导原则及相关技术问题王庆利,王海学,胡晓敏,孙　涛,张若明,王玉珠,闫莉萍,光红梅,彭　健,冯　毅(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要]　致癌性研究是药物非临床安全性评价的重要内容,通过考察药物在动物体内的潜在致癌作用,评价和预测可能对人体造成的危害,并以风险控制计划、说明书、临床监察、上市后监测等手段进行风险控制。

从我国当前的新药研发状况看,基本具备了进行致癌性研究的条件。

近期,参考I C H 指导原则S 1A ,国家食品药品监督管理局转化制定并发布了致癌性研究必要性指导原则。

文中就该指导原则制定的背景信息、与I C HS 1A 的主要异同、主要技术问题、后续工作等进行了讨论,以方便对该指导原则的理解和执行。

[关键词]　致癌试验;非临床安全性;指导原则[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)17-1508-04G u i d e l i n e o nt h e n e e d f o r c a r c i n o g e n i c i t y s t u d i e s o f p h a r m a c e u t i c a l s i nC h i n aW A N GQ i n g -l i ,WA N GH a i -x u e ,H UX i a o -m i n ,S U NT a o ,Z H A N GR u o -m i n g ,W A N GY u -z h u ,Y A NL i -p i n g ,G U A N GH o n g -m e i ,P E N GJ i a n ,F E N GY i(C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ]　T h e o b j e c t i v e s o f c a r c i n o g e n i c i t y s t u d i e s a r e t o i d e n t i f y t u m o r i g e n i c p o t e n t i a l i na n i m a l a n d t oa s s e s s r e l e v a n t r i s k i n h u m a n ,a n d f u r t h e r t o p r o t e c t s ub j ec t s a nd p a t ie n t s b y r i s k m a n a g e m e n t p l a n ,l a b e l i n g ,c l i n -i c a l m o n i t o r i n g ,a n dp o s t -m a r k e t i n g s u r v e i l l a n c e .S t a t eF o o da n dD r u g A d m i n i s t r a t i o nr e l e a s e dg u i d e l i n eo nt h e n e e df o r c a r c i n og e n i c i t y s t u d i e s o f ph a r m a c e u ti c a l s ,w h i c h d e r i v e d f r o mI C HS 1A .I n t h i s a r t i c l e ,w e d i s c u s s e d t h e b a c k g r o u n d i n f o r m a t i o n f o r t h e g u i d e l i n e ,d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e g u i d e l i n e a n d I C Hv e r s i o n ,p r i n c i p a l t e c h n o l o g y i s s u e s ,a n d c o n s i d e r a t i o n p o i n t s f o r n e x t s t e p .[K e y w o r d s ]　c a r c i n o g e n i c i t y s t u d y ;n o n c l i n i c a l s a f e t y ;g u i d e l i n e 我国的药物研发状况正在发生革命性改变,由先前的仿制性研究逐渐过渡为创新性研究。

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿)-II 期临床试验

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿)-II期临床试验时间:2009-08-22来源:未知作者:admin（二）II期临床试验II期临床试验是在I期临床试验明确了药物的毒性靶器官并且认为药物的毒性基本在可以接受范围内的基础上，在不同类型的肿瘤中或某一拟定瘤种中进一步探索药物的抗肿瘤活性。

II期临床试验在抗肿瘤药物临床开发进程中起着关键性的作用，可获得以下几方面的信息，一是判断药物是否具有抗肿瘤活性，二是判断对药物敏感瘤种以决定进一步开发，三是判断对药物不敏感瘤种从而停止对这些瘤种的开发。

一个有效的II期临床试验可淘汰无效药物,选择敏感瘤种，为III期临床试验的决策提供充分依据。

1、研究目的主要目的是考察药物是否具有抗肿瘤作用，了解药物的抗肿瘤谱，同时应更为详细地进行药物不良反应的观察,除了常见不良反应之外，还应考察药物少见和/或罕见毒性，药物的蓄积性和重复给药毒性，并提出预防和处理毒性的方法。

进一步探索和优化I期推荐的给药方案，包括给药剂量、给药间隔、疗程、联合放化疗等。

同时需要进一步阐明给药方案与安全有效性的关系。

2、试验设计由于II期临床试验是探索性研究，而非确证性研究，而且恶性肿瘤几乎不可能自行消退，可以认为肿瘤的缩小几乎完全是药物的作用。

因此II期可不采用随机对照设计。

但在有常规标准有效治疗方法时，推荐采用随机对照设计，将常规标准有效治疗方法作为对照，目的是尽量在临床试验的早期阶段就能检验出药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势。

II期临床试验的另一个目的是早期淘汰一些有效率低或不良反应高的瘤种或用药剂量、方案，避免更多的患者接受无效的治疗，因此，目前常采用多阶段设计(multi-stage design)，可有助于判断停止继续入选患者，及早终止试验。

采用联合治疗可能无法将单药的单独疗效和毒性从整体中分离出来，因此，在II期临床试验设计中尽可能采用单药治疗，从而可以最有效地反应药物的疗效和安全性。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE一、前言在临床试验中，终点（endpoint）是评价治疗效果的关键指标。

特别是在抗肿瘤药物临床试验中，终点的选择至关重要。

为了保证临床试验设计的科学性、合理性和标准化，一般会遵循临床试验终点技术指导原则CDE（Common Data Element）。

二、什么是抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE？抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE是指在设计和进行抗肿瘤药物临床试验时，指导研究人员选择、评价和报告终点的一组标准化数据元素。

它包括了对临床试验终点的定义、测量方法、时间点、评价标准等多个方面的规定。

通过CDE，可以实现不同临床试验之间数据的比较和共享，提高试验结果的可信度和科学性。

CDE的运用也有助于降低数据收集和分析的成本，提高临床试验的效率。

三、抗肿瘤药物临床试验终点选择的原则在选择抗肿瘤药物临床试验的终点时，需要遵循以下原则：1. 与治疗效果直接相关：终点应该能够直接反映出治疗效果，例如患者的生存期、疾病进展的时间等。

2. 可靠和客观：终点应该是可靠和客观的，避免主观性和不确定性的影响，以确保试验结果的科学性和可信度。

3. 临床相关性强：终点需要能够与患者的临床症状和疾病发展状态直接相关，对于患者和临床实践有重要的临床意义。

4. 安全性考虑：在选择终点时，也需要考虑治疗安全性的评价标准，如毒副作用的严重程度、发生率等。

四、抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE的内容与应用抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE主要包括以下内容：1. 终点的定义：对于每一个试验终点，CDE都会给出明确定义，并明确其临床和科学意义。

2. 测量方法：CDE规定了对于每一个终点，应该采用何种方法来进行测量和评价，以及所需的测量工具和标准。

3. 评价时间点：CDE会规定在试验期间或结束时，对于终点的评价时间点，以便研究人员进行统一的评价。

4. 评价标准：CDE也会说明在评价终点时所应该采用的评价标准，如何对结果进行分类和分级。

仿制药非临床安全性再评价

治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而需经常间歇使用的药物；某些可能导致暴露时间延长的释药系统；

短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。
进行致癌试验考虑的因素
遗传毒性：
明确有遗传毒性的化合物, 要求进行致癌试验。
病人群体：

生存期较短的病人群(如 2～3 年之内，如用于晚期全身性治疗的抗肿瘤药物）,不要求进行致癌试验。当抗癌药物能有效地延长生命, 并有产生继发性肿瘤的可能以及用于非肿瘤病人治疗时, 通常需要进行致癌试验。
致癌实验给药途径

动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致；
不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中一种给药途径开展致癌试验；应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露；
（化合物C为是创新的，其半衰期较短）
药物致癌性研究

致癌试验的目的：是考察药物在动物体内的潜在致癌作用。
1、体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。 2、国际上拟长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。 3、临床前的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据有助于判断是否需要进行致癌试验和解释研究结果与人体安全性的相关性。 4、致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。
* 聚山梨酯 80 （ 0.5% 以上）能引起豚鼠 I 型过敏和类过敏反应
生物仿制药的安全评价
生物仿制药：生物制品注册分类15类必须具备：1、完整的质量 2、确切的安全 3、真正的有效安全评价试验：18#、19#、20#、 21#、25#、26#资料

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则一、概述临床试验终点（End Point ）服务于不同的研究目的。

在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。

后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。

用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。

在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。

在20 世纪 70 年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（ Objective Response Rate ,ORR ）为依据批准抗肿瘤药物上市。

在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。

这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。

当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（ Surrogate End Point ）支持该药物的上市申请。

这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标 , 但可能能合理预测临床获益。

此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。

如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称 SFDA）可将该药物从市场中撤出。

本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。

本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。

本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点 , 未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。

二、关于临床试验终点的一般性考虑本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。

对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。

抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则1. 介绍1.1 背景抗肿瘤药物临床试验是评估新型药物在治疗癌症方面的疗效和安全性的关键步骤。

试验终点是评估药物治疗效果的重要指标，它们可以是临床症状、生存期、疾病复发率等。

为了确保试验结果的准确性和可靠性，制定科学的技术指导原则是至关重要的。

根据国际规范和指南，以下是抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则的一个示例：1.2 技术指导原则示例1 确定终点前需充分了解药物的作用机制和预期疗效。

2 终点选择应基于临床意义和可测量性。

3 终点应具有良好的可重复性和可验证性。

4 终点评估应使用标准化的测量方法和评估工具。

5 终点应与患者的生存质量和生活质量相关。

6 终点评估应考虑患者的安全性和不良事件。

7 终点评估应根据试验设计和样本量计算进行统计分析。

8 终点评估应进行中央评估和独立审核。

9 终点评估结果应进行数据监控和质量控制。

10 终点评估结果应进行统计分析和解释。

这些技术指导原则可以帮助研究人员在抗肿瘤药物临床试验中选择适当的终点，并确保评估的准确性和可靠性。

同时，这些原则也有助于确保试验结果的可比性和可解释性，为药物的临床应用提供科学依据。

1.2 目的1.2 目的本文的目的是为抗肿瘤药物临床试验的终点设定提供技术指导原则。

在抗肿瘤药物的临床试验中，终点的选择对于评估药物的疗效和安全性至关重要。

本文将提供一些技术指导原则，帮助研究人员选择适当的终点，并确保试验结果的可靠性和可比性。

为了实现这一目的，本文将：- 介绍抗肿瘤药物临床试验的基本原则和流程；- 讨论终点选择的重要性和影响因素；- 提供一些常用的终点类型和评估方法；- 强调终点选择的科学性和客观性；- 探讨如何确保终点数据的准确性和一致性。

通过阅读本文，研究人员将能够了解如何根据具体的研究目的和药物特性来选择适当的终点，并遵循技术指导原则进行试验设计和数据分析。

这将有助于提高抗肿瘤药物临床试验的质量和可信度，为药物研发和临床实践提供更可靠的依据。

(完整word版)药物致癌试验必要性的技术指导原则-定稿

药物致癌试验必要性的技术指导原则1、前言致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人体造成的危害。

任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。

国际上，对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。

在研究药物的潜在致癌作用中，致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。

这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。

目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。

由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。

2、历史背景在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。

尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。

在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。

根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。

在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。

自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。

2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。

2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。

药物遗传毒性研究技术指导原则

药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（GenotoxicityStudy）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA 损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。

染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。

在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。

由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。

此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。

因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

二、基本原则（一）实验管理药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。

（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并试验结果进行全面的分析与评价。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则一、概述临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。

在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。

后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。

用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。

在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。

在20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准抗肿瘤药物上市。

这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。

当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。

这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。

此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。

本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。

本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。

本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。

二、关于临床试验终点的一般性考虑本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。

对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。

S1B.药物致癌试验

S1B人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则药物致癌试验现行ICH进程第四阶段1997年7月16日本指导原则由相应的ICH专家工作组，根据ICH程序制定，并经各国管理部门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用。

目录1．目的2．背景3．适用范围4．正文4.1 前言4.2 试验方法4.2.1 长期致癌试验动物种属的选择 4.2.2 附加体内致癌性试验4.2.3 选择短期或中期致癌试验的考虑5. 机理研究5.1 细胞水平的改变5.2 生物化学指标检测5.3 附加遗传毒性试验的考虑5.4 修改的试验方案6. 长期致癌试验动物种属选择的总体考虑6.1 药物的整体信息6.2 机理研究的可能性6.3 代谢特性6.4 实用性6.5 以一种以上动物进行试验6.6 其他7. 潜在致癌性的评价注释引证的其他ICH指导原则药物致癌试验1. 目的本文件提供了评价药物潜在致癌性方法的指导原则。

2. 背景迄今为止，对于评价药物的潜在致癌性，欧盟、日本、美国三方的管理要求均规定进行两种啮齿类动物的长期致癌试验，一般为大鼠和小鼠。

由于这些试验费用高并需使用大量动物，ICH有责任探讨是否能在不影响药物对人体安全性的前提下减少用于进行长期致癌试验的动物种类。

本指导原则应与其他指导原则一起阅读，特别是：S1A：药物致癌试验必要性的指导原则S1C：药物致癌试验的剂量选择是否可以长期啮齿类动物的致癌性试验来评价化合物（包括药物）对人类的潜在致癌性，目前正在接受关键性的考察。

从70年代早期开始，很多研究显示试验程序的多样性可使一些物质在啮齿类动物中出现致癌性反应，但其中一些物质现在被认为与人类致癌危险性无关或相关性极小。

本指导原则概括了评价致癌性的方法，可使需要进行此类评价的药物避免了进行两个常规长期啮齿类动物致癌性试验。

大鼠和小鼠致癌性研究的相对价值，以及单用大鼠或小鼠是否会丢失评价药物对人类致癌危险性的信息，以上问题已在六项人用药物数据的调查中提及。

ICH安全性指导原则(S)

S1A：药物致癌性试验必要性指导原则
阶段5
1995.11.29
有
S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals
S1B：药物致癌性试验
阶段5
1997.7.16
有
S1C(R2): Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals
安全性(Safety Guidelines)
主要内容：实验室动物实验等临床前研究相关指导原则
序号
英文题目
中文译文
阶段
发布时间
是否有中文译稿
1
S1A - S1C Carcinogenicity Studies/致癌性研究
S1A: Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals
S2(R1)：人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则
阶段5
2011.11.9
有
3
S3A - S3B Toxicokinetics and Pharmacokinetics/毒代动力学和药代动力学
S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies
有
6
S6 Biotechnological Products/生物技术产品
S6(R1): Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals
S6(R1)：生物制品的临床前安全性评价

S1C(R2).药物致癌试验的剂量选择

人用药品注册技术要求国际协调会
ICH 三方协调指导原则药物致癌试验的剂量选择
S1 C(R2)
1994 年 10 月 27 日总指导原则进入 ICH 进程第四阶段
（2005 年 11 月整合 1997 年 7 月 17 日有关剂量限度附录） 2008 年 3 月 11 日修订
该指导原则由相应的 ICH 专家小组制定，按照 ICH 进程，已递交管理部门讨论。在 ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧洲联盟、日本和美国的管理机构采纳。
3
药物致癌试验的剂量选择
1. 前言
化学药物致癌试验中选择高剂量的传统方法是以最大耐受剂量（MTD）作为标准（参见注释 1），而最大耐受剂量一般由 3 个月的毒性试验数据得出。
过去，各国药品注册管理机构对于人用药物致癌试验中高剂量的选择标准均不一致。在欧洲和日本，可根据毒性终点或所推荐的人体每日最大用药量的高倍量（以 mg/kg 计>100 倍）来进行剂量选择。然而在美国，在最大耐受剂量的基础上进行剂量选择是传统上唯一可接受的方法。各地区均以最大可行剂量作为可以接受的指标。
1.1 剂量范围研究通常所考虑的因素 ........................................................................................... 5 1.2 高剂量选择的毒性终点 ........................................................................................................... 5 1.3 高剂量选择的药代动力学终点 ............................................................................................... 6 1.4 高剂量选择中动物和人AUC比较的标准 ............................................................................... 6 1.5 高剂量选择中药物的吸收饱和 ............................................................................................... 6 1.6 高剂量选择的药效学终点 ....................................................................................................... 6 1.7 最大可行剂量 ........................................................................................................................... 7 1.8 剂量限度 ................................................................................................................................... 7 1.9 高剂量选择的附加终点 ........................................................................................................... 7 1.10 致癌试验的中、低剂量选择 ................................................................................................. 7

抗肿瘤药物药效学实验方法及指导原则

抗肿瘤药物药效学实验方法及指导原则一、基本原则1. 抗肿瘤药物分类(1) 细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等；(2) 生物反应调节剂(biological response modifier)；(3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)；(4) 肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)；(5) 肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)；（6）分化诱导剂(differentiation inducing agent)；(7) 生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)；（8）反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide) 。

2. 抗肿瘤药物药效学需研究内容2.1 包括体外抗肿瘤试验，体内抗肿瘤试验。

2.2 评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。

2.3 I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究。

二、体外抗肿瘤活性试验1. 试验目的1.1 对候选化合物进行初步筛选；1.2 了解候选化合物的抗瘤谱；1.3 为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。

2. 试验方法选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的选择相应细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT 还原法、磺酰罗丹明B(SR染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。

药物与细胞共培养时间一般为48-72 小时，贴壁细胞需先贴壁24 小时后再给药。

试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照用一定浓度的标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。

3. 评价标准以同一样品不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线，然后采用Logit法计算半数有效浓度(IC50值或EC50值)。