溶出曲线的测定与比较
No.5_——_溶出曲线的测定与比较
上海市药品检验所 谢沐风 撰写
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上海市药品检验所 谢沐风 撰写
b. 原制剂平均溶出率在结束时间内达 50%以上但未达 85%时，ƒ2因子大于 55。 c. 原制剂平均溶出率在结束时间内未达 50%时，ƒ2因子大于 61。
¾ 调释制剂 【用于仿制药研发时】 (1)参比制剂在结束时间内平均溶出率达 80%以上，ƒ2因子大于 50。 (2)参比制剂在结束时间内平均溶出率达 50%以上但未达到 80%，ƒ2因子大于 55。 (3)参比制剂在结束时间内平均溶出率未达 50%，ƒ2因子大于 61。 【用于其他各事项时】
公式（1）
t1：溶出率为dA%前的时间点 t2：溶出率为dA%后的时间点
d1：时间点为t1时的溶出率
d2：时间点为t2时的溶出率
表 1 参比制剂每一样品原始测定时间-溶出率数据汇总表
测定时间（分钟）
制剂
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 52.5 60 67.5 75 90
(1)
应如何进行校正的实例。
A-1 参比制剂平均溶出率在规定时间内达到 85%的实例
假设参比制剂的 12 个单位（片）溶出度试验测定结果如下表 1 所示。
第一步：延迟滞后时间的求算
针对每一溶出曲线，按照下列公式分别求出溶出率为dA%时的tA时间点。
tA
=
t1
+
dA d2
− d1 − d1
× (t2
− t1)
+ ⋅⋅⋅⋅⋅⋅ + A2 V2
+
A1) ×V1
其中 An为各时间点测得释放量
【注：本子版给出了该种方式的累积计算模板，请参阅！】
(2)不补液时：
各时间点校正后的累积溶出量(%) = Cn ×[V2 − (n −1)V1] + (Cn−1 + ⋅⋅⋅⋅⋅⋅ +C2 + C1) ×V1 ×100% L
溶出曲线 比较
溶出曲线比较溶出曲线比较是一种常见的物溶出方法，通过观察物在不同条件下的溶出情况，来其释放性能和效。
在物研发和生产过程中，溶出曲线比较是非常重要的一项，可以帮助科研人员和企者了解物的溶出特性，物的设计和质量控制。
在溶出曲线比较中，我们通常会选取不同的溶出介质、溶出速度和温度来模拟不同的生理环境。
通过测定物在这些不同条件下的溶出量和时间，我们可以得到一组溶出曲线。
这些曲线反映了物在不同条件下的溶出行为，可以用来进行比较和分析。
通过对不同物的溶出曲线进行比较，我们可以得出几个方面的信息：1.物性能比较：不同物的溶出曲线形状和溶出速度可以直观地反映出其溶出性能的差异。
对于同一类型的物，我们可以通过比较其溶出曲线，评估其在体内的释放速度和稳定性，从而最适合的物种类和剂型。
2.物质量控制：溶出曲线比较也可以用来评估同一物的不同批次之间的质量差异。
通过比较曲线的形状和溶出率，我们可以检验物在生产过程中是否存在工艺上的差异，并且及时调整制造工艺，以确保物质量的一致性和稳定性。
3.物设计改进：通过对溶出曲线的比较，我们可以了解物在不同环境下的溶出行为，并进一步优化物的和制备工艺。
通过调整物组分和制备方法，可以改变物的溶出速度和稳定性，以适应不同的临床需求。
溶出曲线比较的结果对物的研发和生产具有重要的意义。
在实际操作中，我们需要严格遵守溶出的相关规定和标准，确保比较结果的准确性和可比性。
我们也需要结合其他方法和实验数据，综合评估物的性能和效果。
溶出曲线比较是一种有效的物方法，可以帮助我们了解物的溶出性能和释放行为，物的设计和质量控制。
通过比较不同物的溶出曲线，我们可以评估物的性能差异，优化物的制备工艺，高物的疗效和治疗效果。
溶出曲线比较在物研发和生产中具有重要的应用前景，值得我们进一步深入研究和应用。
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
附件2 【2 】通俗口服固体系体例剂溶出曲线测定与比较指点原则本指点原则实用于仿造药质量一致性评价中通俗口服固体系体例剂溶出曲线测定办法的树立和溶出曲线类似性的比较.一.背景固体系体例剂口服给药后,药物的接收取决于药物从制剂中的溶出或释放.药物在心理前提下的消融以及在胃肠道的渗入渗出等,是以,药物的体内溶出和消融对接收具有主要影响.体外溶出实验常用于指点药物制剂的研发.评价制剂批内批间质量的一致性.评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等.通俗口服固体系体例剂,可采用比较仿造制剂与参比制剂体外多条溶出曲线类似性的办法,评价仿造制剂的质量.溶出曲线的类似并不意味着两者必定具有生物等效,但该法可下降两者消失临床疗效差异的风险.二.溶出实验办法的树立溶出实验办法应能客不雅反应制剂特色.具有恰当的敏锐度和区分力.可参考有关文献,懂得药物的消融性.渗入渗出性.pKa 常数等理化性质,考核溶出装配.介质.搅拌速度和取样距离期等实验前提,肯定合适的实验办法.（一）溶出仪溶出仪需知足相干的技巧请求,应可以或许经由过程机械验证及机能验证实验.必要时,可对溶出仪进行恰当改装,但需充分评价其必要性和可行性.溶出实验推举应用桨法.篮法,一般桨法选择50—75转/分钟,篮法选择50—100转/分钟.在溶出实验办法树立的进程中,转速的选择推举由低到高.若转速超出上述划定应供给充分辩明.（二）溶出介质溶出介质的研讨应根据药物的性质,充分斟酌药物在体内的情形,选择多种溶出介质进行,必要时可斟酌参加适量表面活性剂.酶等添加物.1.介质的选择应考核药物在不同pH值溶出介质中的消融度,推举绘制药物的pH-消融度曲线.在肯定药物主成分稳固性知足测定办法请求的前提下,推举选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考核,如选择pH值1.2.4.5和6.8的溶出介质.对于消融度受pH值影响大的药物,可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考核.推举应用的各类pH值溶出介质的制备办法见附件.当采用pH7.5以上溶出介质进行实验时,应供给充分的根据.水可作为溶出介质,但应用时应考核其pH值和表面张力等身分对药物及辅料的影响.2.介质体积推举选择500ml.900ml或1000ml.（三）溶出曲线的测定1.溶出曲线测准时光点的选择取样时光点可为5和/或10.15和/或20.30.45.60.90.120分钟,此后每隔1小时进行测定.2.溶出曲线考核截止时光点的选择以下任何一个前提均可作为考核截止时光点选择的根据.（1）持续两点溶出量均达85%以上,且差值在5%以内.一般在酸性溶出介质(pH1.0—3.0)中考核时光不超过2小时.（2）在其他各pH值溶出介质中考核时光不超过6小时.（四）溶出前提的优化在截止时光内,药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时,可优化溶出前提,直至消失一种溶出介质达到85%以上.优化次序为进步转速,参加适量的表面活性剂.酶等添加物.表面活性剂浓度推举在0.01％—1.0%(W/V)规模内依次递增,特别品种可适度增长浓度.某些特别药品的溶出介质可应用人工胃液和人工肠液.（五）溶出办法的验证办法树立后应进行必要的验证,如：精确度.周详度.专属性.线性.规模和耐用性等.三.溶出曲线类似性的比较溶出曲线类似性的比较,多采用非模子依附法中的类似因子（f2）法.该法溶出曲线类似性的比较是将受试样品的平均溶出量与参比样品的平均溶出量进行比较.平均溶出量应为12片（粒）的均值.盘算公式：}100])()/1(1{[505.0122•-+•=-=∑nt t t T R n f lgR t 为t 时光参比样品平均溶出量; T t 为t 时光受试样品平均溶出量; n 为取样时光点的个数.（一）采用类似因子（f 2）法比较溶出曲线类似性的请求 类似因子（f 2）法最合适采用3—4个或更多取样点且应知足下列前提：1.应在完整雷同的前提下对受试样品和参比样品的溶出曲线进行测定.2.两条溶出曲线的取样点应雷同.时光点的拔取应尽可能以溶出量等分为原则,并统筹整数时光点,且溶出量超过85%的时光点不超过1个.3.第1个时光点溶出成果的相对标准误差不得过20%,自第2个时光点至最后时光点溶出成果的相对标准误差不得过10%.（二）溶出曲线类似性剖断标准1.采用类似因子（f2）法比较溶出曲线类似性时,一般情形下,当两条溶出曲线类似因子（f2）数值不小于50时,可以为溶出曲线类似.2.当受试样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于85%时,可以为溶出曲线类似.四.其他（一）溶出曲线类似性的比较应采用同剂型.同规格的制剂.（二）当溶出曲线不能采用类似因子（f2）法比较时,可采用其他合适的比较法,但在应用时应赐与充分论证.附：溶出介质制备办法附溶出介质制备办法一.盐酸溶液取表1中划定量的盐酸,用水稀释至1000ml,摇匀,即得.表1 盐酸溶液的配制二.醋酸盐缓冲液取表2中划定物资的取样量,用水消融并稀释至1000ml,摇匀,即得.表2 醋酸盐缓冲溶液的配制2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0g（114ml）用水稀释至1000ml,摇匀,即得.三.磷酸盐缓冲液取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml与表3中划定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混杂,用水稀释至1000ml,摇匀,即得.表3 磷酸盐缓冲液0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取磷酸二氢钾27.22g,加水消融并稀释至1000ml.0.2mol/L氢氧化钠溶液：取氢氧化钠8.00g,加水消融并稀释至1000ml.以上为推举采用的溶出介质配制办法,若有必要,研讨者也可根据具体情形采用其他的溶出介质以及响应的配制办法.。
No.5 —— 溶出曲线的测定与比较
上海市药品检验所谢沐风撰写【No.5 —— 溶出曲线的测定】—— 上海市药品检验所 谢沐风 撰写1. 关于测定时间点和结束时间点的设定 对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时直至 6 小时止；缓控释制剂可为 15、30、45、60、90、120 分钟，3、 4、5、6、8、10、12、24 小时。
当连续两点溶出率均达 90%（调释制剂为 85%）以上、且 差值在 5%以内时，试验则可提前结束。
对于结束时间点，在酸性介质中（如 pH 值 1.0）最长测定时间为 2 小时，在其他各 pH 值介质中普通制剂为 6 小时，缓控释制剂为 24 小时。
2. 其他事项 (1) 试验样品 用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内；每个品种各取 12 个单位。
取三个批号样品，在最终溶出率均可达 90%以上的溶出介质(2) 参比制剂标准批号的选择中，取溶出率在约 70%处、位于中间批号的样品进行试验。
在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效 期内不同时间段的 3~5 批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在 各 pH 值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发 深入程度。
如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂） ，则适当选择某一 批号，即可。
(3) 试验样品的生产规模 由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关， 故一般情况下应不少于今后工业化最大生产规模的 1/10 或不少于 10 万个单位。
3. 累积释放度校正计算公式 在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但 必须保证每次抽取体积的固定性。
累积校正计算公式如下： (1)补液时：(C n−1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ +C 2 + C1 ) × V1 Cn L / V2 各时间点校正后的累积溶出量(%) = [ + ] × 100% L / V2 V2其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的） ；上海市药品检验所 谢沐风L为制剂标示量（单位需与Cn一致）撰写1上海市药品检验所谢沐风撰写V1为各时间点固定取样体积；V2为溶出介质体积；该公式如采用各时间点测得释放量表示，则可演变为：各时间点校正后的累积溶出量(%) = An +其中 An为各时间点测得释放量 【注：本子版给出了该种方式的累积计算模板，请参阅！ 】( An−1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ + A2 + A1 ) × V1 V2(2)不补液时：各时间点校正后的累积溶出量(%) = C n × [V2 − (n − 1)V1 ] + (C n −1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ +C 2 + C1 ) × V1 × 100% LL为制剂标示量（单位需与Cn一致） V2为溶出介质体积；其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的） ； V1为各时间点固定取样体积；4. 曲线比较法 由于多 pH 值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶 出曲线比较的科学评价愈发重要。
口服固体制剂的溶出曲线测定及比较原则
口服固体制剂的溶出曲线测定及比较原则在药物研发和制剂过程中，了解口服固体制剂的溶出曲线测定及比较原则是非常重要的。
口服固体制剂是最常见的药物给药形式之一，通过口腔吸收进入血液循环。
本文将深入探讨口服固体制剂溶出曲线测定的原理及比较原则，并分享我的观点和理解。
1. 溶出曲线测定的原理口服固体制剂的溶出曲线测定是评估药物释放速度和溶出特性的重要工具。
它通常通过体外试验进行，试验中固体制剂被置于体模型（如流体槽）中，模拟体内环境，然后测定药物在不同时间点的溶出量。
溶出曲线是描述药物溶出速率和时间关系的图形。
通常，溶出曲线以时间为横坐标，以溶出量或释放度（如百分比）为纵坐标。
曲线的形状和特征能提供关于制剂性能和药物释放机制的有用信息。
2. 比较原则2.1. 相似性比较口服固体制剂溶出曲线的相似性比较是评估不同产品（如不同厂家的仿制药）之间的溶出特性是否相似的重要方法。
相似性比较需要将参比制剂和待比制剂在相似条件下进行溶出曲线测定，并进行统计学分析以确定两者之间的差异。
2.2. 生物等效性评价口服固体制剂的生物等效性评价是比较不同制剂或药物给药形式之间是否具有相似的生物利用度的评估方法。
生物等效性评价一般是通过进行药物体内动力学研究，如测定血浆药物浓度、药动学参数等来进行的。
3. 我的观点和理解通过口服固体制剂溶出曲线测定及比较可以评估不同制剂之间的溶出特性和生物利用度。
在仿制药评价中，比较待评价药物与原研制剂的溶出曲线可以确定仿制药是否具有与原研制剂相似的药效。
通过对溶出曲线的研究，我们还可以了解到药物的释放机制、影响药物溶出速率的因素等，有助于优化制剂的设计和改进。
总结与回顾：口服固体制剂的溶出曲线测定及比较原则是药物研发和制剂工艺中至关重要的一环。
通过溶出曲线测定，我们可以评估口服固体制剂的溶出特性和药效，并与其他制剂进行比较。
相似性比较和生物等效性评价是口服固体制剂研究中常用的比较原则。
这些研究有助于提高制剂的质量和性能，并确保药物的有效性和安全性。
溶出度指导原则精选版
溶出度指导原则Document serial number【KKGB-LBS98YT-BS8CB-BSUT-BST108】普通口服固体制剂溶出曲线?测定与比较指导原则(2015-11-09 16:15:30)分类：普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则一、概述为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。
溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
三、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。
可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。
必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。
在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。
若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则1. 引言口服固体制剂溶出曲线测定与比较是药物研发和生产过程中的重要环节。
通过测定药物在给定时间内从固体制剂中溶出的速度和程度，可以评估药物的释放特性和溶出动力学，为药物的质量控制、生物等效性评价和临床应用提供依据。
本文将介绍口服固体制剂溶出曲线测定与比较的原则、方法和注意事项。
2. 原则口服固体制剂溶出曲线测定与比较需要遵循以下原则：2.1 确定测试条件在进行溶出曲线测定前，需要确定一系列测试条件，包括： - 溶媒选择：根据药物的特性选择适当的溶媒，常用的有酸性介质、中性介质和碱性介质。
- 温度选择：根据药物的特性和临床应用条件选择合适的温度。
- 搅拌速度：搅拌速度对于药物释放速率有较大影响，需要根据实际情况进行调整。
- 采样时间间隔：根据药物的释放速度和溶出动力学选择合适的采样时间间隔。
2.2 使用合适的仪器设备口服固体制剂溶出曲线测定与比较需要使用专用的仪器设备，包括： - 溶出仪：常见的有旋转式溶出仪、流动式溶出仪等，根据药物特性和测试要求选择合适的仪器。
- 采样器：用于定时自动采集样品。
2.3 合理选择样品数量为了获得可靠和准确的结果，需要合理选择样品数量。
一般情况下，每个制剂至少应测定3个批次，并进行统计分析。
2.4 数据处理与分析口服固体制剂溶出曲线测定得到的数据需要进行处理与分析。
常见的方法包括计算药物在不同时间点的累积释放量、计算释放度等指标，并绘制溶出曲线图。
同时，还可以通过统计学方法对多个批次之间进行比较，评估其相似性或差异性。
3. 方法口服固体制剂溶出曲线测定的一般方法如下：3.1 样品准备按照药物制剂的规定方法准备样品，包括粉碎、筛选和称量等步骤。
3.2 溶媒选择根据药物的特性选择合适的溶媒，常见的有酸性介质、中性介质和碱性介质。
在选择时需要考虑药物的溶解度、稳定性和生物相容性等因素。
3.3 测试条件确定根据实际情况确定测试条件，包括温度、搅拌速度和采样时间间隔等参数。
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
附件2之阳早格格创做一般心服固机造剂溶出直线测定与比较指挥准则本指挥准则适用于仿造药品量普遍性评介中一般心服固机造剂溶出直线测定要领的修坐战溶出直线相似性的比较.一、背景固机造剂心服给药后，药物的吸支与决于药物从造剂中的溶出或者释搁、药物正在死理条件下的溶解以及正在胃肠讲的渗透等，果此，药物的体内溶出战溶解对付吸支具备要害做用.体中溶出考查时常使用于指挥药物造剂的研收、评介造剂批内批间品量的普遍性、评介药品处圆工艺变动前后品量战疗效的普遍性等.一般心服固机造剂，可采与比较仿造造剂与参比造剂体中多条溶出直线相似性的要领，评介仿造造剂的品量.溶出直线的相似本来没有料味着二者一定具备死物等效，但是该法可落矮二者出现临床疗效好别的危害.二、溶出考查要领的修坐溶出考查要领应能客瞅反映造剂特性、具备符合的敏捷度战区别力.可参照有闭文件，相识药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化本量，观察溶出拆置、介量、搅拌速率战与样隔断期等考查条件，决定相宜的考查要领.（一）溶出仪溶出仪需谦脚相闭的技能央供，应不妨通过板滞考证及本能考证考查.需要时，可对付溶出仪举止符合改拆，但是需充分评介其需要性战可止性.溶出考查推荐使用桨法、篮法，普遍桨法采用50—75转/分钟，篮法采用50—100转/分钟.正在溶出考查要领修坐的历程中，转速的采用推荐由矮到下.若转速超出上述确定应提供充分证明.（二）溶出介量溶出介量的钻研应根据药物的本量，充分思量药物正在体内的环境，采用多种溶出介量举止，需要时可思量加进适量表面活性剂、酶等增加物.应试察药物正在分歧pH值溶出介量中的溶解度，推荐画造药物的pH-溶解度直线.正在决定药物主身分宁静性谦脚测定要领央供的前提下，推荐采用很多于3种pH值的溶出介量举止溶出直线观察，如采用pH值1.2、4.5战6.8的溶出介量.对付于溶解度受pH值做用大的药物，大概需正在更多种pH值的溶出介量中举止观察.推荐使用的百般pH值溶出介量的造备要领睹附件.当采与pH7.5以上溶出介量举止考查时，应提供充分的依据.火可动做溶出介量，但是使用时应试察其pH值战表面弛力等果素对付药物及辅料的做用.推荐采用500ml、900ml或者1000ml.（三）溶出直线的测定与样时间面可为5战/或者10、15战/或者20、30、45、60、90、120分钟，今后每隔1小时举止测定.以下所有一个条件均可动做观察停止时间面采用的依据.（1）连绝二面溶出量均达85%以上，且好值正在5%以内.—3.0)中观察时间没有超出2小时.（2）正在其余各pH值溶出介量中观察时间没有超出6小时.（四）溶出条件的劣化正在停止时间内，药物正在所有溶出介量中仄衡溶出量均达没有到85%时，可劣化溶出条件，直至出现一种溶出介量达到85%以上.劣化程序为普及转速，加进适量的表面活性剂、酶等增加物.表面活性剂浓度推荐正在0.01％—1.0%(W/V)范畴内依次递加，特殊品种可适度减少浓度.某些特殊药品的溶出介量可使用人为胃液战人为肠液.（五）溶出要领的考证要领修坐后应举止需要的考证，如：准确度、粗稀度、博属性、线性、范畴战耐用性等.三、溶出直线相似性的比较溶出直线相似性的比较，多采与非模型依好法中的相似果子（f2）法.该法溶出直线相似性的比较是将受试样品的仄衡溶出量与参比样品的仄衡溶出量举止比较.仄衡溶出量应为12片（粒）的均值.估计公式：R t为t时间参比样品仄衡溶出量；T t为t时间受试样品仄衡溶出量；n为与样时间面的个数.（一）采与相似果子（f2）法比较溶出直线相似性的央供相似果子（f2）法最符合采与3—4个或者更多与样面且应谦脚下列条件：1.应正在真足相共的条件下对付受试样品战参比样品的溶出直线举止测定.2.二条溶出直线的与样面应相共.时间面的采用应尽大概以溶出量仄分为准则，并兼瞅整数时间面，且溶出量超出85%的时间面没有超出1个.3.第1个时间面溶出停止的相对付尺度偏偏好没有得过20%，自第2个时间面至末尾时间面溶出停止的相对付尺度偏偏好没有得过10%.（二）溶出直线相似性判决尺度1.采与相似果子（f2）法比较溶出直线相似性时，普遍情况下，当二条溶出直线相似果子（f2）数值没有小于50时，可认为溶出直线相似.2.当受试样品战参比样品正在15分钟的仄衡溶出量均没有矮于85%时，可认为溶出直线相似.四、其余（一）溶出直线相似性的比较应采与共剂型、共规格的造剂.（二）当溶出直线没有克没有及采与相似果子（f2）法比较时，可采与其余相宜的比较法，但是正在使用时应赋予充分论证.附：溶出介量造备要领附溶出介量造备要领一、盐酸溶液与表1中确定量的盐酸，用火稀释至1000ml，摇匀，即得.表1 盐酸溶液的配造二、醋酸盐慢冲液与表2中确定物量的与样量，用火溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得.表2 醋酸盐慢冲溶液的配造2mol/L醋酸溶液：与冰醋酸120.0g（114ml）用火稀释至1000ml，摇匀，即得.三、磷酸盐慢冲液与0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml与表3中确定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混同，用火稀释至1000ml，摇匀，即得.表3 磷酸盐慢冲液0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：与磷酸二氢钾27.22g，加火溶解并稀释至1000ml.0.2mol/L氢氧化钠溶液：与氢氧化钠8.00g，加火溶解并稀释至1000ml.以上为推荐采与的溶出介量配造要领，如有需要，钻研者也可根据简直情况采与其余的溶出介量以及相映的配造要领.。
溶出度曲线
溶出度曲线导言溶出度曲线（dissolution curve）是制药学研究中重要的一种分析方法，用于研究药物在不同溶出介质中的溶出速度和药物释放动力学，是质量控制和药物开发领域的基础研究之一。
本文将围绕溶出度曲线的定义、特征、测定方法以及其在药物研发和质量控制中的应用等方面进行分析。
1. 溶出度曲线的定义溶出量是指药物从固体制剂中溶出到溶液中的药物量，是制药过程中的关键质量指标之一，对药物的溶出动力学和药物生理效应具有重要的影响。
溶出度曲线是指药物从制剂中溶出到溶液中的药物浓度随时间的变化规律，是描述药物溶出动力学的重要工具。
溶出度曲线的形态、斜率和曲线斜率等参数反映了药物在不同溶出介质中的溶出速度和药物的释放性能。
2. 溶出度曲线的特征溶出度曲线的特征包括：曲线形状、溶出时间和药物溶出量等方面的参数。
通常情况下，溶出度曲线呈现出初始快速溶出、缓慢溶出和平衡溶出三个阶段。
其中，初始快速溶出阶段反映了固体制剂表面的药物释放和悬浮体的破坏；缓慢溶出阶段反映了固体制剂内部药物释放的机理；平衡溶出阶段反映了药物在溶液中进一步的解离和溶解。
一般来说，溶出度曲线的斜率越大，药物的溶出速度越快，药物在溶液中的释放量也越大。
3. 溶出度曲线测定方法溶出度曲线的测定方法包括体外和体内两类。
体外测定通常采用paddle和basket两种类型的溶出器进行。
paddle类型的溶出器适合于片剂和胶囊等固体制剂的溶出度测定，basket类型的溶出器适合于微小颗粒和微丸的溶出度测定。
体内测定通常采用小鼠、大鼠、家兔或猴等动物，通过口服给药和采集动物血浆、尿液、胆汁或组织样本等方式进行药物溶出度测定和药效学评价。
4. 溶出度曲线在药物研发中的应用溶出度曲线对药物研发具有重要的指导意义。
药物研发过程中，溶出度曲线可用于药物制剂的药效性评价、药物释放机制的研究、不同型号和厂家的制剂质量比较、加工工艺的优化和药物相容性的评估等方面。
头孢氨苄片溶出曲线测定方法的比较和确定
滤过，并及时在操作容器中补充溶出介质5mL，精密量取续滤液各适量，分别用溶出介质定量稀释制成每1mL中约含头孢氨苄(按C16H17N3O4S计)25μg的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法[6]，在262nm的波长处测定吸光度；另精密称取头孢氨苄对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1mL中约含25μg的溶液，同法测定，计算每片在不同时间的溶出量。
以取样时间点为横坐标，平均溶出量为纵坐标，绘制该介质的溶出曲线图。
2.3 影响溶出数据的因素除药物制剂自身因素外，实验的仪器装置，溶出介质以及滤膜等均有可能对药物的溶出数据产生影响[7]。
(1)不同设备检测。
分别使用天大天大和安捷伦溶出仪，采用篮法100转的方法检测头孢氨苄片样品的溶出数据，对比溶出曲线。
(2)溶液稳定性实验。
取头孢氨苄片样品，采用篮法100转溶出曲线测定，分别在5min和45min时取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1mL中约含头孢氨苄25μg的溶液，将该溶液于室温下放置3h，分别于0、1、2、3h测定溶液的吸光度，计算吸光度的RSD%。
(3)滤膜吸附实验。
天大天大溶出仪使用天大天大系统保护过滤头和滤膜，针对其过滤方式进行滤膜吸附实验。
配制相当于主药溶出度10%的溶液和相当于主药溶出度100%的溶液，这两种溶液均分为两份，一份过滤，一份不过滤。
照紫外-可见光光度法在262nm波长处测定溶液的吸光度。
3 结果与讨论3.1 pH1.2盐酸介质溶出曲线的测定在pH1.2盐酸介质中分别采用篮法100转和桨法50转对头孢氨苄片的溶出曲线进行检测，得出各个时间点对应的平均溶出量并绘制对应的溶出曲线见图1。
图1 pH1.2盐酸介质中篮法100转和桨法50转的溶出曲线图1中的两条溶出曲线基本重合，可知在pH1.2盐酸介质中采用两种方法检测结果差异不大。
0 引言头孢氨苄片是临床上应用非常普遍的一种抗菌药[1]，且在国务院办公厅发布的需开展仿制药质量与疗效一致性评价的289个基药口服固体制剂范围内[2]。
普通口服固体制剂溶出曲线测定和比较指导原则
附件2普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
一、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。
溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
二、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。
可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。
必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。
在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。
若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
1.介质的选择应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH 值1.2、4.5和6.8的溶出介质。
对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。
推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较原则
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较原则普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较原则是一种检测药物制剂溶出速度和溶出程度的有效方法。
对于口服固体制剂的研究和质量控制来说是非常重要的。
现在，我们将简单介绍一下这个测定原则。
首先，关于测定方法，记录药物制剂在一定条件下的溶出速度和溶出程度是关键。
溶出量可以通过在特定时间点测量药物溶解容器内溶出物质的数量来确定。
同时，在制药过程中，必须选择适合原料质量特性和药效学的测试方法。
对于比较药物制剂性能，至少需要测试两种或两种以上的制剂。
比较制剂的结构、配方和物理化学特性。
此外，需要控制测试环境（例如温度、搅拌速度和溶液pH 等）以保证可重复性和比较可靠性。
比如乙酸钠酸镁片和硬胶囊，均需在相同的时间和条件下进行溶出曲线测定。
通过比较两种制剂的溶出速率和溶出量，就能够得出结论，哪种制剂更好。
值得注意的是，在测试制剂性能时，每个测试应包括三个设置。
即，橙色的曲线是含有双氧水的样品曲线；紫色曲线是样品（合成的样品）曲线，而绿色的曲线是纯样品曲线。
这种测试可以提供如下信息：1.结论是否稳定：假设橙色线和绿色线相差不多，而紫色线却相差太大，这表明纯样品制剂是更稳定的制剂。
2.清楚地表明活性成分的出现和消失：如果活性成分缺乏，则三条曲线将不是很相似。
3.反映出样品和整个样品溶液的表面张力变化。
4.提供药物在溶液中进行的类似于热力学的信息。
5.比较各种制剂的溶出速率和溶出量。
在使用口服固体制剂时，最大的关注点是它是否能很快地溶解。
这种制剂必须在短时间内被自然吞咽，并在胃中迅速溶解。
如果制剂不能快速溶解，则活性成分无法进入肠道，达到所需的疗效。
总之，普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较原则是非常重要的。
这种方法能够提供很多有用和可靠的信息，可用于制药企业制定更好的处理计划和品质控制检验方案。
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导
原则
1、拟定指导原则：滴定实验及比较溶出曲线实验应符合《中华人民共和国药典》相关规定并遵循以下原则：
（1）实验在规定条件下进行，包括滴定溶液条件（例如pH值），溶出度测定使用多种溶剂，最少使用2种溶剂，如热水和盐酸；
（2）实验中使用国家临床药用的普通口服固体制剂，使用同一牌号的同性质产品；
（3）实验条件尽可能与临床慢性治疗常用条件相近；
（4）确定样品动力学溶液，测定溶出度，采用最行之有效方法；
（5）确定样品动力学溶出曲线，使用SPSS或Excel软件对3段曲线的参数和系数进行校验和比较；
（6）比较溶出曲线应考虑曲线的形状、能量等参数；
（7）实验数据和结果应按规定的格式存档，并保证实验数据的真实性和适用性。
NO5--溶出曲线的测定和比较
【No.5 ——溶出曲线的测定】1. 关于测定时间点和结束时间点的设定对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔1 小时直至6 小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120 分钟，3、4、5、6、8、10、12、24 小时。
当连续两点溶出率均达90% （调释制剂为85% ）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。
对于结束时间点，在酸性介质中（如pH 值1.0 ）最长测定时间为2 小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6 小时，缓控释制剂为24 小时。
2. 其他事项(1) 试验样品用于比较的两种制剂含量差值应在5%以内；每个品种各取12 个单位。
(2) 参比制剂标准批号的选择取三个批号样品，在最终溶出率均可达90%以上的溶出介质中，取溶出率在约70%处、位于中间批号的样品进行试验。
在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效期内不同时间段的3~5 批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在各pH 值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发深入程度。
如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂），则适当选择某一批号，即可。
(3) 试验样品的生产规模由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关，故一般情况下应不少于今后工业化最大生产规模的1/10 或不少于10 万个单位。
3. 累积释放度校正计算公式在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但必须保证每次抽取体积的固定性。
累积校正计算公式如下：(1)补液时：其中C n为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的）；L为制剂标示量（单位需与C 一致）V 1为各时间点固定取样体积；V 2为溶出介质体积；该公式如采用各时间点测得释放量表示，则可演变为：其中A n 为各时间点测得释放量(2)不补液时：其中C n 为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的）；L为制剂标示量（单位需与C n一致）, V 1为各时间点固定取样体积；V 2为溶出介质体积；4. 曲线比较法由于多pH 值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较的科学评价愈发重要。
《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(草案)》
采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，除另有规定外， 两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50，可认为具有相似性。 5 其他
下列条件：
4
4.1.1 应在完全相同的条件下对仿制制剂和参比制剂的溶出曲线进 行测定。 4.1.2 两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以溶出 量等分为原则，并兼顾整数时间点，但溶出量在 85%以上的时间点仅 能选取 1 个。 4.1.3 选取的第一个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过 20%，自 第二个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过 10%。 4.2 溶出曲线相似性判定标准
以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。 a. 连续两点溶出量均达 85%以上，且差值在 5%以内。 b. 一般在酸性溶出介质(pH 值 1.0～3.0)中考察时间不超过 2 小
时。肠溶制剂也可选择 pH 值 4.5 的溶出介质替代酸性溶出介 质进行考察。 c. 在其它各 pH 值溶出介质中考察时间不超过 6 小时。 3.4 溶出条件的优化
醋酸盐缓冲溶液的配制
3.8
4.0
4.5
0.67 1.22 2.99
22.6 20.5 14.0
5.5 5.98
3.0
5.8 6.23
2.1
3 磷酸盐缓冲液 0.2mol/L 磷酸二氢钾溶液：取 27.22g 磷酸二氢钾，用水溶解并 稀释至 1000ml。 0.2mol/L 氢氧化钠溶液：取 8.00g 氢氧化钠，用水溶解并稀释至 1000ml。 取 250ml 0.2mol/L 磷酸二氢钾溶液与下表中规定量的 0.2mol/L 氢氧化钠溶液混合后，再加水稀释至 1000ml，摇匀，即得，见表 3。
溶出度指导原则完整版
溶出度指导原则HEN system office room 【HEN16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688】普通口服固体制剂溶出曲线?测定与比较指导原则(2015-11-09 16:15:30)分类：普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则一、概述为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。
溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
三、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。
可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa 常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。
必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。
在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。
若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
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上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。
【No.5 —— 溶出曲线的测定】1. 关于测定时间点和结束时间点的设定 对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时直至 6 小时止；缓控释制剂可为 15、30、45、60、90、120 分钟，3、 4、5、6、8、10、12、24 小时。
当连续两点溶出率均达 90%（调释制剂为 85%）以上、且 差值在 5%以内时，试验则可提前结束。
对于结束时间点，在酸性介质中（如 pH 值 1.0）最长测定时间为 2 小时，在其他各 pH 值介质中普通制剂为 6 小时，缓控释制剂为 24 小时。
2. 其他事项 (1) 试验样品 用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内；每个品种各取 12 个单位。
取三个批号样品，在最终溶出率均可达 90%以上的溶出介质(2) 参比制剂标准批号的选择中，取溶出率在约 70%处、位于中间批号的样品进行试验。
在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效 期内不同时间段的 3~5 批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在 各 pH 值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发 深入程度。
如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂） ，则适当选择某一 批号，即可。
(3) 试验样品的生产规模 由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关， 故一般情况下应不少于今后工业化最大生产规模的 1/10 或不少于 10 万个单位。
1上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。
3. 累积释放度校正计算公式 在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但 必须保证每次抽取体积的固定性。
累积校正计算公式如下： (1)补液时：(C n−1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ +C 2 + C1 ) × V1 Cn L / V2 各时间点校正后的累积溶出量(%) = [ + ] × 100% L / V2 V2其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的） ； V1为各时间点固定取样体积； L为制剂标示量（单位需与Cn一致） V2为溶出介质体积；该公式如采用各时间点测得释放量表示，则可演变为：各时间点校正后的累积溶出量(%) = An +其中 An为各时间点测得释放量 【注：本子版给出了该种方式的累积计算模板，请参阅！ 】( An−1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ + A2 + A1 ) × V1 V2(2)不补液时：各时间点校正后的累积溶出量(%) = C n × [V2 − (n − 1)V1 ] + (C n −1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ +C 2 + C1 ) × V1 × 100% LL为制剂标示量（单位需与Cn一致） V2为溶出介质体积；其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的） ； V1为各时间点固定取样体积；4. 曲线比较法 由于多 pH 值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶 出曲线比较的科学评价愈发重要。
截至目前，报道有多种比较方法。
但自美国和日本等国的官方机构认定采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法”之 后，现基本上被统一采纳。
该法特点是对溶出曲线进行整体评价，通过计算相似因子(ƒ2)比 较溶出行为的相似性。
2上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。
5. 计算公式⎡ ⎢ ⎢ f = 50log ⎢ ⎢ 2 ⎢ ⎢ 1+ ⎢ ⎣⎤ ⎥ ⎥ 100 ⎥ ⎥ n ( R t − Tt ) 2 ⎥ ∑ ⎥ i =1 ⎥ n ⎦Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积溶出率。
6. 计算时间点的确定 计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应 不少于 3 个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%（调释制剂 80%以上）以上的时间点应不多于一个。
建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出率间隔相近的 4~5 个（如为调 释制剂可为 4~6 个，不建议超过 7 个点）时间点进行计算。
7. 对于所选时间点溶出结果变异系数的规定 除 0 时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时 间点溶出结果的变异系数应不得过 10%。
如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑 予以解决。
8. 溶出曲线相似性的判定 该数值限定是基于两条比较曲 通常， 2数值介于 50-100 认为两条溶出曲线是相似的， 当ƒ 线上任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于 10%的考虑。
5 提供了溶出量平均差异与 表 相应ƒ2因子临界值的关系。
表 5 溶出量平均差异与相应ƒ2因子临界值 比较时间点溶出量平均差异 ƒ2因子临界值 2% 83 5% 65 10% 50 15% 41 20% 36【说明：该判定依据在美国使用时未根据溶出度应用的不同方面加以区分；而日本针对 (1)仿制药研发和(2)其他事项就分别予以了拟定。
详述如下： 】 由于溶出曲线形式多样，所以根据曲线的不同形态，分别拟定了限度值。
3上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。
普通制剂与肠溶制剂 【用于仿制药研发时】 (1)参比制剂在 15 分钟以内平均溶出率达 85%以上 仿制制剂在 15 分钟以内平均溶出率也达 85%以上；或 15 分钟时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差在±15%以内。
(2)参比制剂在 15～30 分钟平均溶出率达 85%以上时，ƒ2因子大于 42。
(3)参比制剂在 30 分钟内平均溶出率未达 85%，但只要满足以下任何一个条件仍可判定为相 似。
a. 参比制剂平均溶出率在结束时间内达 85%以上时，ƒ2因子大于 42。
b. 参比制剂平均溶出率在结束时间内达 50%以上但未达 85%时，ƒ2因子大于 46。
c. 参比制剂平均溶出率在结束时间内未达 50%时，ƒ2因子大于 53。
【用于其他各事项时】 (1)原制剂在 15 分钟以内平均溶出率达 85%以上 变更后制剂在 15 分钟以内平均溶出率也达 85%以上；或 15 分钟时两者的平均溶出率差在±10%以内。
(2)原制剂在 15～30 分钟平均溶出率达 85%以上时，ƒ2因子大于 50。
(3)原制剂在 30 分钟内平均溶出率未达 85%， 但只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。
a. 原制剂平均溶出率在结束时间内达 85%以上时，ƒ2因子大于 50。
b. 原制剂平均溶出率在结束时间内达 50%以上但未达 85%时，ƒ2因子大于 55。
c. 原制剂平均溶出率在结束时间内未达 50%时，ƒ2因子大于 61。
调释制剂 【用于仿制药研发时】 (1)参比制剂在结束时间内平均溶出率达 80%以上，ƒ2因子大于 50。
(2)参比制剂在结束时间内平均溶出率达 50%以上但未达到 80%，ƒ2因子大于 55。
(3)参比制剂在结束时间内平均溶出率未达 50%，ƒ2因子大于 61。
【用于其他各事项时】 同以上仿制药。
日本如此作法的出发点为：对于以上评判标准，因调释制剂给药间隔较普通制剂长，在 人体消化道内滞留的时间亦较长；且制剂工艺的优劣与“体内释药特性”密切相关，故为保证 其安全性与有效性，制定了更为严格的评判标准。
同时，对于仿制药、体外溶出曲线相似性 的判定主要是用于佐证之后的生物等效性试验；而其他各事项则是针对在限定的范围内，采 用体外溶出行为相似性的评价来确保变更前后生物学同等性，且一般不再进行生物等效性试4上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。
验。
因此，将其他各事项的判定依据拟定为严格于仿制药研究，以确保变更前后内在品质的 一致性。
对于调释制剂，由于在仿制药研究的规定中已提高了标准，故在处方变更中不在予 以提高。
9.溶出曲线存在滞后（亦称“延迟”）现象时的校正方法 采用延迟滞后时间对溶出曲线予以校正的方法如下进行。
对于溶出曲线的校正、即便是可以采用内插法求得溶出率，但为避免内插法带来的误差，最好还是每隔 10%以内的溶出率就 进行取样测定。
当然、这样测定频率必然增加、工作量亦随之加大。
具体流程如下： a． 分别测得参比制剂和试验制剂每一个样品的溶出延迟滞后时间。
b． 先通过预试验了解溶出率随时间变化的基本情况，得知滞后时间点(tL)大约出现的时间 段。
在随后的正式试验中，适当增加此时间段的取样点数，绘制完整的溶出率-时间曲线图。
对于溶出率为 5%的时间点，可在绘制的图谱中求得，亦可通过内插法计算求得。
c． 针对每一个制剂、分别采用滞后时间对原取样时间点予以校正，求得校正时间点，然后 再用校正时间点重新绘制溶出量-时间曲线图。
d． 参比制剂与试验制剂的平均溶出率-时间曲线图如下所制： e． 首先确定溶出度试验欲进行的时间(tsi)。
关于测定时间点，要以校正前溶出曲线中滞后时 间以后的时间段为出发点来考虑。
对参比制剂和试验制剂的每一样品，采用内插法或图谱法 求得每一时间点各自的溶出率，再计算出平均溶出率，然后绘制平均溶出率-时间曲线图。
f． 关于试验制剂、按照下述A-1、A-2 中 1)-3) 的顺序，求得平均溶出率-时间曲线图。
此时 的测定时间点(tsi)应与参比制剂相同。
g． 遵循指导原则确定欲比较参比制剂与试验制剂平均溶出率的时间点(tci)。
随后仍是采用内 插法或图谱法求得参比制剂在各计算时间点(tci)的平均溶出率。
以下将分别列举参比制剂在规定时间内达到 85%溶出量与未达到 85%溶出量时， 溶出曲线 应如何进行校正的实例。
A-1 参比制剂平均溶出率在规定时间内达到 85%的实例 假设参比制剂的 12 个单位（片）溶出度试验测定结果如下表 1 所示。
第一步：延迟滞后时间的求算 针对每一溶出曲线，按照下列公式分别求出溶出率为dA%时的tA时间点。
t A = t1 + d A − d1 × (t2 − t1 ) d 2 − d1公式（1）5上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。