人卫版毒理学重点总结

毒理学(toxicology)：研究外源化学物对生物体损害作用及其机制的科学外源化学物(xenobiotics)：是在人类生活的环境中存在、可能与机体接触并进入机体、在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”外源化学物是否对生物体造成有害影响，不仅取决于该物质本身的理化特性和毒性大小，还与接触途径和方式有直接关系内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物3R原则：第一个“R”是替代试验（Replacement）即利用简单的生物系统如培养的细菌，哺乳动物和人的组织、细胞以及特殊的动物器官或非生物构建体系等方法取代动物试验;第二个“R”是减少动物的使用数量(Reduction):在保证实验质量的前提下，选择合适动物和方法，改进实验设计，减少动物用量;第三个“R”是精化和改良技术(Refinement): 尽量减轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害“3R”法：优化实验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。

毒物（toxicant/poison）是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态急性:一次或24 h内多次；亚急性:小于或等于1个月；亚慢性: 3个月左右；慢性:大于6个月毒性（toxicity）: 是化学物质能够造成机体损害的固有的能力。

毒性是物质的一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。

危险度（risk）：也称为危险性或风险度，是指在特定的接触条件下终生接触某环境因素引起个体或群体产生有害效应（损伤、疾病或死亡）的预期频率归因危险度：是指人群接触某因素而发生有害效应的可能频率相对危险度:是指接触组与对照组的危险度的比值危害性（hazard）:是指定性表示外源化学物对人群健康引起的有害作用安全性（safety）：是指无危险或危险度,可为社会接受（即危险度可忽略），即笼统地指在通常条件下接触化学物对人体和人群健康不会引起有害作用毒作用及其分类毒作用（toxic effect）：又称毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又称不良反应、损伤作用或损害作用。

是化学物质本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果1.按毒作用发生的时间分类➢急性毒作用（acute toxic effect):指短时间内（24h）一次或多次接触化学物后，在短期内(2W)出现的毒作用➢慢性毒作用（chronic toxic effect):指长期甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用➢迟发性毒作用（delayed toxic effect)：是指机体接触化学物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定时间间隔才表现出来的毒性作用➢远期毒作用（remote toxic effect)：指化学物作用于机体或停止接触后，经过若干年，而后发生不同于中毒病理改变的毒作用2.按毒作用发生部位分类➢局部毒性作用（local toxic effect)：某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用➢全身毒性作用（systemic toxiceffect)：是指化学物质经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用3.按毒作用损伤的恢复情况分类➢可逆毒性作用(reversible toxic effect)：是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用➢不可逆毒性作用(irreversible toxic effect)：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展4.按毒作用性质分类➢一般毒性（general toxicity)：指化学物质在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式，均可能产生某些毒作用➢特殊毒性（specific toxicity)：指接触化学物质后引起不同于一般毒作用规律或出现特殊病理改变的毒作用➢过敏反应(hypersensitivity): 指某些化学物可以作为半抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体产生，反复触该物质后，可产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状。

也称为变态反应（allergic reaction）；过敏原：引起这种过敏性反应的外源化学物质➢特异体质反应(idiosyncratic reaction)：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应损害作用(adverse effect)：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。

特点：（1）机体的正常形态、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短；（2）机体功能容量下降；（3）机体维持稳态能力降低；（4）机体对其它某些环境因素不利影响的易感性增高非损害作用：损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用，而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以损害作用与非损害作用仅具有一定的相对意义➢毒效应谱(spectrum of toxic effect)：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化。

表现为：机体对外源化学物的负荷增加→意义不明的生理和生化改变→亚临床改变→临床中毒（致癌、致突变和致畸胎作用）→死亡适应（adaptation）是指机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低抗性（resistance）指某一群体对于应激原反应的遗传结构改变，以至与暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性耐受（tolerance）是由于试验前对某化学物或结构类似化学物的暴露导致该化学物毒作用反应性降低的状态靶器官（target organ）是指外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。

毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度，但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所选择性毒作用(selective toxic effect)：是指在接触条件完全相同的情况下，化学物对某种生命物质的毒性仍可较大，而对另一种生命物质的毒性较小或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具有毒作用的现象生物学标志（biomarker）:又称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。

通常把生物学标志分为:接触标志、效应标志和易感性标志➢接触标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。

用于人群可定量确定个体的暴露水平➢效应标志（biomarker of effect）:是指可以测出机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反应与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。

包括反应早期生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病三类标志物。

➢易感性标志（biomarker of susceptibility): 是反映机体对外源化学物的生物敏感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。

剂量（dose)是指给予机体的量或机体接触的量➢接触剂量（exposure dose）：又称外剂量，是指外源化学物与机体（如人、指示生物、生态系统）的接触剂量，此可以是单次接触或某浓度一定时间的接触➢吸收剂量（absorbed dose）：又称内剂量指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进人体内的剂量➢到达剂量（delivered dose）：又称靶剂量或生物有效剂量，是指吸收后到达靶（如组织、细胞）的外源化学物和／或其代谢产物的剂量效应（effect)：表示一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化。

在一定条件下量效应可以转换成质效应➢量效应(graded effect)：观察结果属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示➢质效应(quantal effect)：属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示，如死亡率、肿瘤发生率等反应（response)：是指接触一定化学物后，表现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。

一般以百分率或比值表示效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度；反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、死亡率剂量-反应关系（dose-response relationship)：即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加➢剂量-效应关系：表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关系➢剂量-反应关系：表示化学毒物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关系剂量效应或剂量反应曲线基本类型➢Ｓ-状曲线(图B线)➢直线型(图C线)➢抛物线型(图A线)绝对致死量或浓度（absolute lethal dose,LD100 或LC100）：指化学物质引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度最大耐受剂量或浓度（maximal tolerance dose,MTD，LD0 或MTC，LC0）：指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量或浓度最小致死剂量或浓度（minimal lethal dose MLD，LD 01 或MLC，LC 01）：指化学物质引起受试实验对象中的个别成员出现死亡的剂量或浓度半数效应量/浓度(ED 50 /EC 50 ): 是指能使受试动物出现效应的概率为50%的剂量半数致死剂量/浓度（median lethal dose,LD50/LC50）：指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度。

常用以表示急性毒性的大小。

LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之，LD50数值越大，则毒性越低阈剂量或浓度（threshold dose 或threshold concentration）：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量阈值(threshold): 是对机体不发生损害的浓度或剂量,是指“刚开始”发生有害效应的浓度。

指化学物刚开始引起个体出现效应的最低浓度，即个体阈值。

对同一物种,相同染毒途径，相同效应和相同观测方法，在个体间的阈值可差异很大，且在不同时间中有波动。

个体阈值大致在LOAEL 到NOAEL之间绝对阈值(absolute threshold): 在此浓度下,该化学物不会与靶细胞相互作用最大无作用剂量(maximal no-effect level)最大无作用剂量即在一定时间内，一种外来化学物按一定方式或途径与机体接触，根据现今的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量未观察到有害作用剂量:简称无作用剂量，是用最敏感的方法未能检出外源化学物毒性效应的最大剂量观察到有害作用的最低剂量：能检出外源化学物毒性效应的最低剂量基准剂量(benchmark dose,BMD)：指ED1或ED5,或ED10的95%可信限下限,是用实验中全部剂量组的数据经统计处理而得急性毒作用带(acute toxic effect zone,Zac):为半数致剂量与急性阈值的比值，即Zac=LD50 /Limac➢意义:Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大; 反之，则说明引起死亡的危险性小慢性毒作用带(chronic toxic effect zone,Zch)：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值,即Zch=Limac/Limch➢意义：Zch值大，说明Limac 和Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大;反之，则说明发生慢性中毒的危险性小安全限值即卫生标准：是对各种环境介质（空气、水、食物、土壤等）中的化学、物理和生物有害因素所规定的限量要求每日容许摄人量（acceptable daily intake,ADI）：指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量最高容许浓度（maximal allowable concentration，MAC）：某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的最高浓度阈限值（threshold limit value,TLV）：指绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度参考剂量（reference dose, RfD）：为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学物质的日平均接触量的估计值，即人群（包括敏感亚群）终生接触该剂量水平化学物质条件下，预期在一生中发生有害效应的危险度可低至不能检出的程度安全系数（safety factor）：是根据所得的有害作用阈剂量或最大无有作用剂量提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数安全限值=最大无有害作用剂量／安全系数生物转运（biotransport）:是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体过程生物转化（biotransformation）：是指外源化学物的代谢变化过程，即外源化学物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过程研究ADME过程的意义➢阐明毒物在体内毒作用机制➢阐明多种毒物在体内的联合作用机制➢为急救和治疗措施提供参考➢提供接触生物学标志和中毒诊断指标和疗效指标毒物动力学(toxicokinetics)：是指研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物量的变化毒物效应动力学(toxicodynamics)：是指研究靶器官内化学毒物或其代谢物与大分子（靶分子）的作用及所引起的局部或整体的毒性效应* 脂水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度脂／水分配系数：气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度有关。