生物还原反应在手性药物不对称合成中的应用

２００１年第２ｌ卷第６期，４０３—４１２

有机化学

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Ｎｏ６．４０３—４１２

综述与进展

生物还原反应在手性药物不对称合成中的应用

魏志亮李祖义＋林国强

（中国科学院上海有机化学研究所上海２０００３２）

摘要药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素。利用“环境友好”的微生物或酶催化方法进行手性药物的不对称合成已成为一个极其吸引力的方向。而微生物催化还原前手性羰基则可以不对称的得到手性的羟基．用于光学活性手性药物的台成。综述了近年来利用生物还原方法进行制备量和商业规模的不对称合成手性药物的进展。

关键词生物还原，手性药物，不对称合成，氧化还原酶

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１引言

手性是自然界的本质属性之一。构成生命俸的

重要基础物质核苷酸、氨基酸和单糖，以及由它们构

成的生物大分子核酸、蛋白质和糖类等，都具有其独

特的手性特征。而生物体内的生理环境即是由这些

手性的大分于构成，这样在分子水平上具有很强的

手性特征。这使得对手性的小分子具有识别作用…。

在生物体的手性环境中，分子之间的严格手性匹配

是分子识别的基础。如酶的高度化学、区域、对映和

非对映催化选择性作用等；同样，药物的手性对其生

物应答关系．如药物在体内的吸收、转运、组织分配、

与活性位点的作用、代谢和分解等等，都可能有重要

影响。手性直接关系到药物的药理作用、临床效果、

毒副作用、发挥药效和药效作用时问等等。

正是由于药物和其受体之间的这种立体选择性

作用，使得药物（包括农药）的一对对映体不论是在

作用性质还是作用强度上都可能会有差别”Ｊ。这胁ｅｌｖ列捌∞以｝ｊ５；Ｒｅ诎耐００∞一０８一ｊ４；Ａ。唧ｆｅｄ２００。一０９＿２５样，它们必须被当成两种不同的化台物对待。在６０年代曾以消旋体的形式用于抗妊娠反应的镇静药沙立度胺（１１１止ｉｄｏｍｉｄｅ，商标名反应停），在欧洲造成不幸的海豚儿，成为震惊国际医药界的悲惨的医药事故。后来，研表明，只有（尺）．对映体具有镇静作用，而（ｓ）．对映体却会导致胎儿畸形口Ｊ。可月，手性药物的制备和生产在临床应用上是多么重要。因此，近年来许多国家的药政部门对手性药物的开发、专利申请及注册，开始作出相应的规定。美国ＦＤＡ在１９９２年政策规定中宣称：埘于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。后来叉表示鼓励把销售的外消旋药物转化为手性药物；对于申请新的外消旋药物，则要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待ＨＪ。１９９９年，Ｃ＆ＥＮ报道ｌ“，全球单一对映体药物年销售额已达到９６４亿美元。预计到２０００年，年销售额将

　万方数据

有机化学

突破１０００亿美元。按１９９８年的统计ｌ…，全球最畅销的５００种药中，单一异构体药物占一半以上，占其总销售额的５２％。

自从８０年代后期认识到应用天然的催化剂转化非天然的有机化合物的巨大潜力以来，酶催化反应在过去的十几年间得到飞速的发展，并成为现代有机合成方法的一种强有力的补充手段，它提供了一条高区域和立体选择性的、经济的、环境友好的反应条件。据估计，１９９６年关于不对称合成的论文中，应用生物催化方法的论文比例达到１５％左右Ｌ“，而且仍呈上升趋势。越来越多的合成有机化学家和精细化工业考虑试图利用酶或生物催化进行转化天然或非天然的底物获得有用的合成中间体或终产物Ｌ８Ｊ。事实上，许多发酵方法已经成功用于合成许多生物活性的化合物，如甾体、维生素、生物碱、抗生素等等。尽管合成化学在过去的几十年间得到极大的发展，这些生物转化至今仍然是最经济有效的流程。

以氧化还原酶及其相关的微生物为手性合成催化剂催化还原前手性的底物羰基，可直接构建光学活性药物的手性中心ｌ…。氧化还原酶都需要辅酶

（‰ｃｔｏ∞）参与，以进行化学当量的还原或氧化，可

逆地催化还原酮（或醛）羰基或碳一碳双键。如果是前手性的底物，则可以获得有用的手性产物（ｓｃ｝—ｎｅ１）。而绝大多数的氧化还原酶所需的辅酶是ＮＡＤ（Ｈ）（Ｎｉｃｏｔｉｎ８ＩＴｌｉｄｅＡｄｅｎｉｎｅ

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由于酶催化的氧化还原反应需要价格昂贵的辅酶，往往需要高代价使其再生循环。这样利用全细胞进行反应显得更加方便实用。微生物细胞含有可以接受广泛非天然底物的多种脱氢酶、所有必需的辅酶和再生途径，这样辅酶循环由细胞自动完成。进行不对称还原反应时只需加入少量廉价的碳源（如蔗糖或葡萄糖）作为辅助底物即可；同时所有酶和辅酶被保护在其天然的细胞环境中。

以下综述了近年来利用酶或生物催化还原反应方法进行制备量和商业规模不对称合成手性药物的实例。

２制备量合成

光学活性的氨基醇是一类重要的化合物，许多肾上腺能药都具有口．氨基醇的结构单元，它们是一类用途广泛的ａ．或口．肾上腺能受体激动剂或拮抗剂，Ｉ临床用于治疗许多疾病，如高血压、心绞痛、焦虑、支气管炎以及其它心血管疾病和肺病。现在已经发展了多种生物还原途径来合成这类化合物“…．其中最主要的是利用生物催化还原卤代酮、羰基酯（酸）得到相应的手性卤代醇和羟基酯（酸）再通过多步化学转化制得，或者通过生物还原前手性的氨基酮而直接制得。

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