病毒性肝炎2014

Dane颗粒——完整HBV颗粒
• • • • 42nm，球形，血清中含量最少 脂蛋白包膜＋核壳 包膜：HBsAg、糖蛋白、细胞脂质， 核心（复制感染主体）：环状双股DNA， DNA聚合酶，HBcAg, HBeAg • 双链环状DNA：长链为负链（L）—— S、C、P、X区4个开放读码区 短链为正链(S)。
●小球形颗粒：直径22 nm
数量最多
●丝状颗粒：22×100～1000 nm
两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg， 无感染性。
“空心汤团”
乙 肝
pre-s2
pre-s1 S
HBV基因组结构
pre-S1
P
编码
pre-S1蛋白 pre-S2蛋白 HBsAg HBeAg HBcAg DNAP HBxAg
肝细胞病变主要取决于细胞免疫应答
• 免疫耐受状态——无症状携带者； • 免疫功能正常——急性肝炎——痊愈 • 免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身 免疫反应产生、HBV基因突变逃避免疫 清除等情况下——慢性肝炎； • 机体超敏反应——重型肝炎
自然史
• 慢性HBV感染：人感染HBV后，病毒持续6 个月仍未被清除者。 • 潜伏期：1-6月，平均3个月。 • 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因 素。 围生(产)期感染：90%慢性化 婴幼儿时期感染：25%～30%慢性化 青少年和成人期感染：5%～10%
HBV复制过程
• 前基因组RNA进入肝细胞质作为模板，在 HBV逆转录酶作用下，合成负链DNA；再 以负链DNA为模板，在HBV DNA聚合酶作 用下，合成正链DNA，形成子代的部分双 链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释 放至肝细胞外。 • 胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入 肝细胞核内，再形成 cccDNA并继续复制。 • cccDNA半寿(衰)期长，很难从体内彻底 清除
●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体） 其出现标志着对HBV有免疫力，见于乙肝 恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。
●抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免
疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。
（3）HBeAg
HBeAg是HBcAg的降解产物
HBV C基因
乙 肝
前 C区
C区
表 达
前C / C 蛋白 切割、加工
HBeAg
分泌到细胞外 HBeAg只存在于血清中
HBcAg
乙 肝
●HBeAg是病毒复制和传染性的标志
稍后或同时于HBsAg在血清中出现，与HBV DNA有良好的相关性。
慢性HBV感染时HBeAg是重要的免疫耐受
因子
e抗原血清转换：HBeAg消失而抗HBe产生。 每年10%自发转换，转换过程意味免疫耐受转 为免疫激活。
乙 肝
我国一般人 群的 HBsAg 阳性率 已由 1992 年的 9.75% 下降 到 2006 年 的 7.18 ％， 已进入 HBV 感染 中流行区。
发病机制
乙 肝
1.HBV在体内的复制过程
是一个逆转录过程
HBV DNA cccDNA 前基因组RNA 2. HBV损伤肝细胞的机理 以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞 致病性 三 类 淋 巴 细 胞 参 与
病毒性肝炎
金茜
如何认识病毒性肝炎
• 转氨酶升高＝ 患肝炎＝需要隔离？
• “大三阳”“小三阳”=肝炎患者= 立即治疗？ • 病毒感染所致肝炎＝病毒性肝炎？
肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。
其病因复杂多样：
•病毒性肝炎
•酒精性肝病 •脂肪肝；临床十分常见
•药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等
一、甲型病毒性肝炎
（一）病原学
甲 肝
● HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于微小RNA 病毒科嗜肝RNA病毒属
●病毒形态：直径27 nm正20面体球形颗粒，无 包膜，32个壳粒构成核壳
1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到 该病毒。
●抵抗力：
HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活
可终身阳性
有自限性的急性HBV感染
HBeAg 抗-HBe
滴度
总抗-HBc
HBsAg
IgM 型抗-HBc
抗-HBs
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36
52
100
暴露后的周数
HBV慢性感染
急性期 (6 月) 慢性期 (年 )
HBeAg
HBsAg
抗-HBe
滴度
总抗-HBc
IgM型抗-HBc
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
全 身 损 害 一 部 分
病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的以肝损害 为主的一组全身性传染病。
目前已知的肝炎病毒有五种：
HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、 HDV（丁）和HEV（戊）。 庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）
输血传播病毒（TTV）
SEN-V
？
第一部分 各型病毒性肝炎特点
病原学特点 流行病学特点 发病机制
NK细胞：不需致敏
CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg 抗体依赖性淋巴细胞 （ADCC）
抗-LSP 自身免疫
抗-LMP
HBV复制过程
• HBV侵入人体——结合肝细胞膜上的受 体——脱去包膜——穿入肝细胞质—— 脱去衣壳——HBV DNA进入肝细胞核内— —以负链DNA为模板延长正链，修补正链 中的裂隙区——形成共价闭合环状 DNA(cccDNA)——cccDNA为模板，在宿主 RNA聚合酶II的作用下，转录成几种不同 长短的mRNA • 3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗 传信息，称为前基因组RNA。
（二）流行病学
乙 肝
1. 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者
2. 传播途径：经血液、体液
最主要途径是注射或粘膜接触含HBV 的血液及分泌物
水平传播
性传播：不少见。 密切接触：有可能 饮食传播：可能性较小。
乙 肝
垂直传播
主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触
宫内感染：经胎盘及生殖细胞传播 （5%）
（二）流行病学
●传染源：主要为急性患者和隐性感染者
起病前2周至发病后1周传染性最强——随粪便排毒最多
黄疸前2-3周至黄疸出现——血液有传染性
急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强 血清抗HAV出现——基本停止粪便排毒 少数病人起病30天后仍排出HAV
甲 肝
●传播途径：
粪—口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染
乙 肝
（6）HBV DNA
是病毒复制和有传染性最直接的证据
检测方法：斑点杂交法、PCR法
（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶
也是直接反应病毒复制的指标之一 （8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志
HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水
平，并对宿主癌基因可能有激活作用。
乙肝基因型
根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差 异≥4% 乙肝9个基因型分布（A--I型） A、D型 全球分布 B、C型 分布亚洲及远东地区 ——国内主要 基因型 E型 分布 非洲西部 F型 分布新大陆和太平洋 G型 分布美国、 法国 H型 分布尼加拉瓜、墨西哥和美国。
医源性传播
输血或注射器、血透机、内窥镜等消
毒不严格
垂直传播是我国HBV感染的重要模式 ——家庭聚集现象
3. 易感人群
（1）抗HBs阴性者。婴幼儿是HBV感染的最危 险时期。 高危人群：HBsAg阳性母亲的新生儿 HBsAg阳性者的家属
反复输血及血制品者
血液透析者
多个性伴侣者
静脉药瘾者 接触血液的医务工作者
体内过程：经口感染——由肠道入血——短暂 病毒血症——肝细胞内复制——随胆汁排出 致病机制： 感染早期：HAV大量增殖致肝细胞轻微损坏 细胞免疫：HAV抗原性激活CD8+T淋巴细胞
感染后期：体液免疫——抗HAV（免疫复合物机制）
甲 肝
（四）临床特点
1. 潜伏期：2～6周，平均4周 2. 流行季节 ●散发病例均无明显季节性。 ●暴发流行多见与秋冬季节或雨水多、洪水泛 滥的季节。 3. 临床特点 ●HAV隐性感染多于显性感染
易加重病情、易演变为肝硬 化，α-干扰素疗效较差
（5）HBcAg
乙 肝
●HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或Dane颗粒 核心中，到血液中即被降解为HBeAg。
一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc
（6）抗-HBc
持续时间：6～18个月
抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗HBc-IgG：曾感染HBV标志——“有过” HBV感染者均可阳 性 HBcAg的免疫原性最强
pre-S2 S pre-C
HBV DNA 3.2 kb C
C P X
pre-c
HBsAg
X
pre-S2 pre-S1
乙 肝
3. HBV血清标志物及其临床意义
（1）HBsAg
曾用名：HA、澳抗
●出现时间：HBV感染后最早1-2周，最迟1112周出现 ●持续时间：
急性自限性肝炎：1-6周，最长5个 月内可消失 慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性
甲 肝
对热、紫外线、消毒剂敏感：100 ℃ 1 min，
HAV 传染性高于 HEV，发病有家庭聚集现象
●病毒分型和抗原抗体系统：
感染人类HAV：一个血清型和一个抗原抗体系统
抗HAV-IgM：早期出现，多持续8-12周，诊断 HAV急性感染的指标 抗HAV-IgG：保持多年，是产生免疫力的标志
甲 肝
散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见
偶经输血与注射感染 暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、 蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起
甲 肝
●易感人群及免疫力
好发于儿童与青少年，成年人易感性下降
感染后免疫力持久 我国40岁以上成人80%抗HAV-IgG阳性
抗体
母 亲
6个月以内婴儿
甲 肝
（三）发病机理：未完全明了
●临床病例无黄疸型多于黄疸型
甲 肝
（五）预
后
●甲肝预后良好
●无慢性化倾向 ●无演化成肝癌的危险 ●发生肝衰竭者罕见
二、乙型病毒性肝炎
（一）病原学
HBV属 嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属
乙 肝
土拨鼠肝炎病毒（WHV）
源自文库
地松鼠肝炎病毒(GSHV)
鸭乙型肝炎病毒（DHBV）
HBV形态结构
大球形颗粒 （Dane颗粒） 小球形颗粒 丝状颗粒
52
年
暴露后的周数
乙肝病毒基因组易突变
• • 病毒颗粒的高复制率：1012-13个病毒颗粒 /天 自发突变的高发生率— HBV 逆转录酶缺乏纠 错功能：10-5 置换/碱基/循环 • • 每天每个碱基位置上都可能发生突变 治疗前耐药突变株可能已存在
• HBeAg阴性变异株——前C区和基本核心启动子(BCP)的变异。 前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子 (TAG)，不表达HBeAg。 BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择 性地抑制前C区mRNA的转录，降低HBeAg合成。 • YMDD变异——P基因变异，主要见于POL/RT基因片段(349～ 692aa，即rt1～rt344)。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪 氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸 -天门冬氨酸(YMDD)变异，即由 YMDD变异为YIDD(rtM204I)或YVDD(rtM204V)，并常伴有 rtL180M变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优 势株。 • 隐匿性HBV感染——S基因变异，表现为血清HBsAg阴性，但仍 可有HBV低水平复制(血清HBV DNA常＜104拷贝/ml) 。
乙 肝
●HBsAg 有抗原性而无传染性
HBsAg HBV S 基因 整合 肝细胞 DNA 持续表达 “空心汤团”
●HBsAg 的亚型
10个
长江以北
adr
adw ayr
长江以南
新疆、西藏、内蒙等
ayw
乙 肝
（2）抗-HBs ●出现时间：恢复期开始出现
窗口期：HBV感染时，HBsAg已消失而抗HBs尚未出现前，血 清中只能检出IgM型抗HBc的一段时间
•其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等 •自身免疫性肝炎 •遗传代谢性疾病 •工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等
•其他：肝脏缺血、胆道疾患、MODS等
各种病毒感染
• • • • • 巨细胞病毒（CMV） EB病毒(EBV) 单纯疱疹病毒(HSV) 风疹病毒(RV) 冠状病毒（SARS）
肝损害
乙 肝
（4）抗-HBe ●出现时间：随着HBeAg的消失而出现
●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低
抗-HBe阳性者中，20%～50%左右HBV DNA
仍阳性
可能与前C基因变异有关
前C基因1896位核苷酸易发生变 异，导致蛋白表达终止，不产生 HBeAg——HBeAg阴性的前C区 变异株