第10章 海洋天然产物

抗瘤谱特殊、活性 高，是目前细胞毒 活性最高的一类。
大环内酯环含 有N原子 如ecteinascidin 743(ET743)。
为一特殊烷化剂，作用于DNA双螺旋间的沟槽，表现 出特殊的抗肿瘤作用机理。对晚期软组织癌症具有较 好的疗效。
第三节
聚醚类化合物
是海洋生物中的一类毒性成分；
一、脂溶性聚醚
国内概况 我国是世界上最早应用海洋药物的国家 写成于公元一世纪的《神农本草经》中收载海洋药 物约为10种 到1596年李时珍所写的《本草纲目》中海洋药物90 余种 至1765年，《本草纲目拾遗》中海洋药物总数发展 到100余种 目前，可作药用的海洋生物达1 000余种。
“向海洋要药”、“开发海洋湖沼资源，创建中国 蓝色药业” 相继成立了中科院海洋所、中科院水生生物研究 所、南海海洋研究所、植物所，及农业部黄海所， 青岛海洋大学，中山大学，北京大学等一批海洋生 物研究及药物开发基地 生物工程技术和分子生物学的发展，也给我国的 海洋生物研究注入了新的活力 我国同世界先进水平的差距正逐步缩短。
TTX：高选择性的钠离子通道的阻断剂，是神经毒素。剧毒， 0.5 mg即可使人死亡。 微量的TTX对人有非常有效的作用： 癌症晚期——可卡因、杜冷丁、和吗啡有依赖性， ——TTX无依赖性（无瘾性或非阿片肽性），起效迅 速，很少有副作用，可以口服，也可注射，它的效力比吗啡高 3200倍。
头孢菌素钠 (cephalosporin natrium) 为海洋微生 物中发现并开发成功的第一个“海洋新抗”，开 创了开发海洋新抗生药的先例。 海绵中获得海绵尿嘧啶核苷 (spongouridine)， 后研究成功合成方法，获得有效抗癌药物阿糖胞 苷 (arabinoside cytosine, Ara-C)，目前在市场上获 得广泛应用。
又如swinholide A、B、C
A R1=R2=Me
具有抗肿瘤和抗真 菌活性。
B R1=H,R2=Me C R1=Me,R2=H
四、多聚内酯类
特点：大环内酯环上具有一个以上的酯键。 如15G256γ和15G256 δ γ R=CH2OH δ R=Me
具有抗真菌活性
五、其他大环内酯类
大环内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物 如altohyrtin A、B、C和cinactryolide A等。
第二节
一、特点
大环内酯类
是海洋生物中最常见的一类化合物； 结构中均含有内酯环； 环的大小差别较大，从十到六十元都有； 多具有明显的抗肿瘤活性。
二、简单大环内酯类化合物
特点：仅有一个内酯环、环上仅有OH或烷基取代、 为长链脂肪酸形成的内酯。 如aplyolide A、B、C
为海洋动物的化学防御物质，有强的毒鱼活性。
四、海洋药物研究的发展趋势
半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要。 海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关键手 段。 以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然药物 化学已经成为天然药物研究中最为活跃的分支。 相信21世纪我国海洋药物研究与开发将有重大突破， 真正的蓝色药业必将成为我国国民经济中举足轻重的高 新技术产业。
抗微生物感染海洋生物 50年前第一个海洋生物抗生素—头孢菌素，开创了开 发海洋新抗生素的先河 广谱低毒抗生素—伊他霉素 海参中提取的海参皂苷抗真菌有效率达88.5%，是人类 历史上从动物界找到的第一种抗真菌皂苷 其他如皮肤抗炎作用、抗放射性活性物质，海洋医用 生物材料鲎试剂、河豚毒素试剂、甲壳素、珊瑚骨材料， 海洋生物滋补保健品等。
α
β
二、水溶性聚醚
特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数 羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。 如palytoxin
三、聚醚三萜
特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。 如sipholenone B、sipholenol、sipholenone A
sipholenone B
Sipholenol R1=H, R2=OH sipholenone A R1=R2=O
目前海洋生物研究的主要领域
目前对海洋产物的研究主要集中在： 生物活性化合物的研究与开发：包括发现、结构修 饰、合成。 发现新结构。 海洋生物工程。
目前海洋生物生物活性研究的主要领域
预防、治疗心脑血管疾病的药用海洋生物 海洋生物不饱和脂肪酸 、抗心脑血管疾病海洋药物 、海洋生物毒素
具有抗癌活性的海洋生物 NCI正在进行临床试验的海洋药物 药物名称 Ectrinascidin 743 Dolastatin-10 Bryostatin-1 Bryostatin-4 Halichondria-BHalichondria okadai Manoealide 海绵(该药已被美国 FDA批准) 生物来源 红 树 海 蛸 (ecteinascidia turbinate) 截 尾 海 兔 (dolabella auricularia) 多 室 草 苔 虫 (bugula neritina)
二．研究方法
（一）提取分离 与植物化学研究方法类似， 与植物化学研究方法类似，提取分离多用有机 溶剂法，但由于原料多为藻类、软体动物、珊瑚等， 溶剂法，但由于原料多为藻类、软体动物、珊瑚等， 与植物原料差异很大，如含有的大量蛋白质等。 与植物原料差异很大，如含有的大量蛋白质等。 提取前处理方法： 提取前处理方法： 冷冻、切碎，丙酮提取， 冷冻、切碎，丙酮提取，或样品解冻后先除去液 体物质，对固体物质以有机溶剂提取， 体物质，对固体物质以有机溶剂提取，在以不同极 性有机溶剂萃取。 性有机溶剂萃取。
3. 心血管作用物质 核苷类化合物，如岩沙海葵毒素， 核苷类化合物，如岩沙海葵毒素，具有减慢 心率，舒张冠脉血管，持续降血压的作用。 心率，舒张冠脉血管，持续降血压的作用。 另外，硫酸多糖类， 另外，硫酸多糖类，如藻酸双酯钠可以降血 改善心脑供血。 脂、改善心脑供血。 4. 抗AIDS海洋药物 AIDS海洋药物 主要为海洋萜类和硫酸多糖类化合物， 主要为海洋萜类和硫酸多糖类化合物，具有 抑制HIV逆转录酶活性 逆转录酶活性， 抑制HIV逆转录酶活性，且对病毒的装配和释 放也有阻断作用。 放也有阻断作用。 5. 免疫抑制、抗结核作用物质，来源于海洋微 免疫抑制、抗结核作用物质， 生物。 生物。
又如(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin E
具有抗病毒活性。 具有抗病毒活性。
三、内酯环含有氧环的大环内酯类
特点：大环内酯环上含有氧环，氧环可为三元、五元、 六元不等。 氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在代 谢过程中氧化、脱水所致。 如bryostatin-1 具有免疫增强、诱导分 化、增强其他细胞毒药 物活性
三、海洋药物的研究概况
国外概况 1964 年日本学者研究河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX) 为 开端 1968 年美国NCI（National Cancer Institute)对海洋生 物资源的抗癌活性筛选使海洋药物的研究成为一个独立 的领域 NCI每年研究、检测的上万个天然产物中，1/4 来自海 洋生物
二．研究方法
柱层析分离虽然传统的硅胶柱层析也在使用， 柱层析分离虽然传统的硅胶柱层析也在使用， 但更多的使用凝胶层析、离子交换、液液逆 但更多的使用凝胶层析、离子交换、 流色谱和制备高效液相色谱。 流色谱和制备高效液相色谱。 海洋天然产物化学成分微量、较难分离和理化性质 海洋天然产物化学成分微量、 差异较大。 差异较大。
特点： 结构中含有多个以六元环为主的醚环内酯环； 醚环间反式并合、形成并和后聚醚的同侧为顺式结构、 氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有聚醚梯之称。 聚醚梯上有无规则取代的甲基； 极性低，为脂溶性毒素。
如maitotoxin, 是目前分离得到的结构最大的聚醚类化 合物，被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。
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第四节
肽类化合物
是海洋生物中另一大类生物活性物质。 组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有大量 特殊氨基酸，如软骨藻酸(domoic acid)海人酸(α-kainic acid)等。 常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。 如dolastatin 10
环肽kahalalide F对结核杆菌又极高的抑制活性
15R-PGA2:
Punaglandin,具有抗肿瘤活性 具有抗肿瘤活性
第二部分 海洋天然产物研究
一．生物活性 1. 抗肿瘤物质 主要为大环内酯、聚醚类和海洋多肽化合物， 主要为大环内酯、聚醚类和海洋多肽化合物， 从海鞘、海绵、海兔、 从海鞘、海绵、海兔、软珊瑚等海洋生物中 得到。 得到。 2. 神经作用物质 主要为海洋毒素，如河豚毒素、 主要为海洋毒素，如河豚毒素、海兔毒 素等，作用于离子通道， 素等，作用于离子通道，对神经系统起作 用。
80 年代后期以来，已从海葵、海绵、腔肠动物、被 囊动物、棘皮动物和微生物体内分离得到具有抗菌、 抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和心血管等生物 活性的多种新型化合物。 如从海蛤提取的蛤素 (mercenene) 有很好的抗癌作用； 存在于海鞘中的膜海鞘素 (didemnin) 为强的抗肿瘤、 免疫抑制剂； 鲸鲨软骨中提取的 6-硫酸软骨素(chondroitin sulfate A) 具有降血脂、抗动脉硬化的作用。
第一节
一、海洋知多少？ 海洋知多少？
概
述
海洋占地球表面积的70.8%； ； 海洋占地球表面积的
海洋生物量占地球总生物量的87%； 海洋生物种类达20多万种； 我国海岸线长1.8万多公里，海域面积约500万平方 公里； 海洋药用资源蕴藏十分丰富，涉及海洋生物5个生 物界、44个生物门、20278种。
五、海洋天然产物的化合物类型
目前人们对海洋生物的认识相当有限，利用率仅为 1%左右。 已有的研究表明：海洋天然产物的结构千差万别，新 的骨架结构不断被发现。 就目前的研究积累，海洋天然产物常见的化合物有： 萜类、甾体、多糖、蛋白质、脂肪烃以及海洋生物特 有的结构类型。 目前发现的海洋天然产物中结构特殊、生物活性明显 的化合物类型有：大环内酯、聚醚、肽类、C15乙酸原 化合物、前列腺素类似物等。
（二）结构鉴定 海洋天然产物结构复杂，杂原子较多， 海洋天然产物结构复杂，杂原子较多，而 且有多个手性中心，所的化学单体量少（ 且有多个手性中心，所的化学单体量少（多为几 毫克）结构鉴定比从植物中的天然产物要困难。 毫克）结构鉴定比从植物中的天然产物要困难。 除了常规的有机波谱法之外，在核磁共振 除了常规的有机波谱法之外， 波谱测定中，多用高分辨NMR测定（500MHz), 测定（ 波谱测定中，多用高分辨 测定 而且使用多维核磁共振测定技术。（ 。（2D, 3D 而且使用多维核磁共振测定技术。（ NMR) 另外，对于结构中的手性中心， 另外，对于结构中的手性中心，一般采用 带有不同手性中心的手性试剂进行化学反应 (MTPA)，X-射线单晶衍射和园二色谱法（CD） 射线单晶衍射和园二色谱法（ ） ， 射线单晶衍射和园二色谱法 等。
第五节
C15乙酸原化合物
由乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成。 截至目前海洋生物中发现的该类化合物主要为非萜类 C15乙酸原化合物。 结构比较简单，往往含有O或卤元素。 有直链型和环状之分。如：
直链型
环 氧 化 合 物
bisezakyne B
第六节
前列腺素类似物
前列腺素是一类生理活性很强的化合物。 获得较大量的前列腺素十分困难。 从海洋生物中寻找前列腺素资源，是各国科学家 广泛关注的问题。 1969年Weiheimer从佛罗里达柳珊瑚(Plexaura 1969 Weiheimer (Plexaura homommalla)中首次分离得到前列腺类似物15RPGA2，这一发现在世界上引起广泛的注意。 从海洋生物中分离得到的前列腺素类化合物，除 具有前列腺素样的活性外，往往还具有一些特殊的 生物活性，如抗肿瘤作用等。
第十章 海洋天然药物
Marine Natural Medicine
二、海洋生物的特点 生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水压、高 盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学缓 冲海水体系； 次生代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代谢、生 存繁殖方式、适应机制具有显著特性； 化合物结构独特、生物活性多样； 开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实际应用 价值。