固体制剂验证

关键工艺控制点（CCP） 相关辅助系统、检测仪器、人员确认 验证方案准备，批生产记录 偏差、变更程序
验证对象-工艺
CCP
API 1.0kg 辅料A : 68.6kg 辅料B : 1.5kg 辅料C : 0.5kg Pre-mixing 预混 GLATT VG 300 High Shear Mixer Impeller 100rpm; chopper 750rpm; 5min
验证对象-工艺
压片及胶囊填充含量均匀度
压片或填充过程验证设计：
1、至少要将压片、填充过程分为20个时段取样 2、这些时段要包括批的开始和结尾生产的产品， 同时要包括整个生产过程中的关键活动。如：班 次更换、更换料斗、生产中断后复机…… 3、每个时间段至少抽取7个单位剂量 （每个时间 段分别放置） 4、双层片应加倍取样（因需用两个加料斗）
验证对象-工艺
取样点设计
工序 制备粘合 剂 预混 参数 搅拌速度 搅拌时间 在线匀化时间 进风、温度、时 间 检测项目 目视 粘度 粒度 粒度 制粒+干燥 取样 容器上中下 样品 3
容器中部 容器中部 容器中部 均匀分布于容器各点 容器中部 容器中部 均匀分布于容器各点 压片过程中取样 （一般3个取样点） 压片过程中取样
Batch批号 A B C N(tabs) 60 60 60
Mean均值 (% label claim)
100.5 101.1 99.8
RSD(%) 2.50 3.15 3.53
Acceptance Limit * 可接受限度
4.770 4.596 4.842
Acceptance result 结果
验证对象-生产设备
铝塑
验证对象-生产设备
装瓶
验证对象-工艺
概述 证明生产工艺能够达到预期要求的一系列的行为。 一套工艺 一个标准 一群人 一系列行为 按照我们预期的工艺，按部就班的执行，最后结论达到了我 们预期的标准。这样够吗？ 是否考虑到突发事件 是否有挑战性
验证对象-工艺
前提
验证前的准备
Pass Pass Pass
如果：在B批，有2片的含量超过10015％，那么B也不能通过。因为USP只允 许1个超标15％。
验证对象-工艺
验证对象-工艺
溶出度
溶出度判别方法（适用于速释和缓释） 此判别标准的基础是USP<711>和<724>: •速释片剂和胶囊的溶出度 •缓释片剂和胶囊的溶出度 对所得样品的溶出度数值，计算出每个验证批溶 出度的平均值和标准偏差 •溶出度应表示为：标识量的％含量 •至少12个，应为6X（如：24，36）
验证对象-生产设备
粉碎过筛
验证对象-生产设备
制粒生产线
验证对象-生产设备
制粒生产线
验证对象-生产设备
制粒生产线
验证对象-生产设备
混合设备
验证对象-生产设备
压片
验证对象-生产设备
包衣
验证对象-生产设备
包衣 进风温度，传感器，过滤器 排风温度，传感器，过滤器 包衣锅转速 包衣液速度 计量仪器（质量、流速） 包衣液管路压力 雾化压力 喷枪和喷枪臂 清洗（在线、离线）
B
102.5 100.3 102.6 102.7 102.5 100.5 103.4 105.1 102.1 102.7 102.3 100.7 102.3 92.1 112.5 1.3% RSD<=5%, none out of mean +/-10%
C
104.6 104 104.1 99.8 103.4 100.9 102.1 101.3 100.6 101.4 101.2 102.1 102.1 91.9 112.3 1.5% RSD<=5%, none out of mean +/-10%
水: 20.000kg
Wet-granulation 湿混（造粒） GLATT VG 300 High Shear Mixer Impeller 125rpm, Chopper 750; 3min
Kneading 捏合 GLATT VG 300 High Shear Mixer Impeller 150rpm; chopper 1500rpm; 3min
概述-验证的定义
证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预 期结果的一系列活动
概述-相关文献
药品生产验证指南2003版 EU GMP ANNEX 15 Qualification and validation 药品GMP指南 2010版 ISPE制药工程基准指南-V5-调试和确认 工艺验证的一般原则和方法 PDA技术报告 No. 29 (Revised 2012)Points to Consider
压片 Fette 2020 2000 片/分
验证对象-工艺
接受标准
直接采用药典、注册文件及法规要求
如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、PH值、 澄明度 以药典、注册文件及法规要求为依据，适当加严处理 如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、PH值、 澄明度 根据已有的历史数据、生产经验建立中间制程标准； 如：混合时间、干颗粒水份、粒径分布、某些微生物指标 根据文献资料、行业的一般做法 如：终混颗粒含量均匀度、含量均匀度、溶出度、清洁验证化学残 留、培养基灌装染菌限度等等。
Dissolution
CUT（60 samples)
验证对象-工艺
压片及胶囊填充含量均匀度
片剂、胶囊含量均匀度判定方法： RSD上限标准表（90%置信度下，未来样品至少有95%的概率通过USP 含量均匀度的2步判定） 第一步：计算样品的RSD，如其小于表中查得的RSD。 第二步：同时，还必须满足药典、法规规定的超出限度的样品数量。
整粒 GLATT GS-F180 Dry Grill size 1.0mm, Speed 750rpm 终混 Tumbler Bin 6rpm 30min
粒度分布 LOD:2.0% (105 C 30min) 含量均匀度 90－110％ 堆密度、拍密度 收率 95－105％
外观 片重差异 100 10mg 片厚 2.5 0.3mm 脆碎度1.0% 硬度:30-70N 崩解度: 30min 含量均匀度:90.0-110.0% RSD4% 溶出度80% (15min)
验证对象-工艺
混合颗粒含量均匀度
颗粒含量均匀度的判定（FDA 的判断规则）
Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment 至少10个位置点，每个位置一次取3个样品，测定其中一个样品 结果表示为标示量的百分含量 每批含量的相对标准偏差满足RSD≤5% 各批单点含量与平均值的绝对差≤10% 则判断终混颗粒通过此判定
混合设备 压片机
胶囊填充机
包衣机 内包装生产线（铝塑包装、瓶装、袋装） 外包装生产线（折纸、装盒、贴标、打码）
验证对象-生产设备
称量罩
验证对象-生产设备
称量罩 过滤效率 洁净级别不得低于生产洁净区级别 气流组织 风速 流型 环境支持 温湿度 材质
验证对象-生产设备
电子秤
验证对象-公用系统
HVAC系统 工艺用水系统 压缩空气系统 蒸汽系统 库房mapping
验证对象-公用系统
HVAC系统
验证对象-公用系统
HVAC系统
验证对象-公用系统
工艺用水系统
验证对象-公用系统
工艺用水系统
原水罐 原水余氯>0.3ppm 多介质过滤器 出水SDI15<5 P进-P出<0.5mpa 活性炭过滤器 出水余氯<0.1mg/L P进-P出<0.5mpa 软化器 出水硬度<0.03mmol/L 保安过滤器 P进-P出<1mpa RO单元 膜片类型：聚酰胺复合膜 最高工作温度：113℃（45℃） 消毒温度：85℃ 最高工作压力：41bar 最大压降：1bar 工作pH：2-11 最大进水SDI15：5 允许游离氯含量：<0.1ppm
验证
validation
提纲
验证概述
验证风险和策略
验证范围 验证对象简介和实施 验证状态的维持
概述-验证的由来
1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第 一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一 周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达 到405个病例。污染菌为欧文氏菌（Erwinaspp）或阴沟肠杆 菌(Enter-obactercloacae)。1972年，英国德旺波特 (Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。
USP <905> 对制剂含量均匀度做了详细规定
验证对象-工艺
压片及胶囊填充含量均匀度
Beginning （1800 tabs/min）
Middle （2000 tabs/min）
Middle （1800 tabs/min）
End （2000 tabs/min）
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
for Cleaning Validation 制药工艺验证实施手册 制药工艺的验证
风险
SIA系统影响性评估
项目初期设计、建设阶段 CCA部件关键性评估 设备安装调试阶段 CCP关键工序控制点 产品在车间首次生产前
策略-V-Model for “Direct Impact” systems
验证对象-公用系统
压缩空气系统
压缩空气质量 油分＜0.1 mg/m³ 水分＜-40Td（℃）对应绝对湿度为100mg/m³ 粒子和浮游菌符合使用点洁净区级别要求
验证对象-公用系统
库房mapping
关键点 最冷点与最热点 室外对比温度点
验证对象-生产设备
称量罩 电子秤 粉碎过筛机
制粒生产线（湿法/干法制粒机、流化床、整粒机）
策略-V-Model for “Indirect Impact” systems
策略-产品生命周期
新需求
市场需求
产品退市
市场
产品设计
处方和工艺 临床
商业批
注册申报
实验批ห้องสมุดไป่ตู้
工艺验证
验证批
实验室放大
技术转移
CCP
范围
公用系统 生产设备 生产工艺 清洁方法 分析仪器
验证
分析方法
计算机系统
15
16
17
18
19
20
每点取7片 测其中3片
Composite 6 tabs
每点取7片 测其中3片
Composite 6 tabs
每点取7片 测其中3片
Composite 6 tabs
每点取7片 测其中3片
Composite 6 tabs
Dissolution
Dissolution
Dissolution
验证对象-工艺
Sampling Point
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Average Interval of Mean +/-10% RSD Specification
A
102.8 101.2 103.1 104.2 101.3 99.5 99.6 100.3 99.0 101.1 101.4 98.1 101.0 90.9 111.1 1.8% RSD<=5%, none out of mean +/-10%
验证对象-工艺
FDA 的判断规则：
混合颗粒含量均匀度
Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment 取样点：至少10个位置点，每个位置一次取3个样品 取样量：单位剂量的1-3倍 不可以在同一位置重复取样 取得的样品全部转移至测定容器 (不能再称取） 取样工具：特殊取样器
外观检查
To be continued
验证对象-工艺
CCP
干燥 Drying GLATT FBD 250 Inlet: 55-60C; outlet:42-46C; 50min 收率：95-100% LOD:1.0%, 105C 30min
辅料D：1.0kg 辅料E：68.6kg 辅料F：1.5kg
1 1 1 10×3 1 1 10×3 3 15min/次 20×3
喷液、温度、时 间
筛网孔径 速度、时间
干燥失重 含量均匀性
整粒 总混
粒度 粒度、休止角、松容积、干燥失重 含量均匀性 外观、崩解、脆碎度、含量、有机 残留、微生物
压片
压力、转速
片重、片厚、硬度 含量均匀性
压片过程中取样 （至少20个取样点）