固体制剂验证
固体制剂设备清洁消毒验证方案
固体制剂设备清洁消毒验证方案固体制剂设备是制药企业生产的关键工具之一，常常被用于制造液体、固体和半固体药品。
在生产过程中，严格控制设备的清洁消毒非常重要，这可以保证产品的有效性、安全性和质量。
本文将详细介绍固体制剂设备清洁消毒验证方案，以确保药品的质量和安全性。
一、清洁消毒验证的定义和意义清洁消毒验证是指对固体制剂设备进行定期或不定期的验证，以确保设备具有良好的清洁消毒效果。
验证应包括设备进行清洁消毒的完整执行过程，例如使用的清洁剂和消毒剂的种类、浓度和时间，以及执行人员的培训和监测等。
验证的目的是为了确认设备和清洁消毒流程能够达到规定的标准和要求，以保证制造出的药品的质量符合要求和规定。
如果设备和流程未能达标，就需要对设备进行重新清洁消毒并重新验证，直到通过为止。
二、清洁消毒验证的流程1、确定验证计划验证计划应包括验证的时间、周期、验证的设备、验证的流程、验证方法的选择和验证的人员等。
计划应经过审查和批准，并在验证开始前通知相关人员。
2、执行预清洗和清洗流程在验证开始前，应先进行预清洗和清洗，以确保设备基本的清洁状态。
在预清洗和清洗时，应完全排空之前的药剂和杂质，同时确保清洗中使用的工具、私人保护装备和清洗剂是符合规范和标准的。
在清洗完设备后，应进行视觉检查和测量，以确保设备已经彻底清洗干净。
3、执行消毒流程在彻底清洗后，应开始执行消毒流程。
在消毒流程中，应选择符合规范和标准的消毒剂，并确定消毒时长和消毒浓度。
消毒剂的选择应根据不同的设备和工艺，以确保消毒剂的杀菌效果和毒性可以被彻底清除。
消毒剂浓度和用量应根据相关规范和标准，以确保达到最佳消毒效果同时最大程度减小药剂残留。
4、验证处理在消毒后，应立即对设备进行验证处理。
验证处理包括取样、表面泡沫、ATP测定等一系列流程，用于检测消毒处理的是否有效。
取样点应该是关键区域，例如设备表面、角落和难以清洗的区域。
验证材料应根据不同的验证需求，例如无菌杆、取样针和特殊取样器等。
固体制剂工艺验证
够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直 接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检 验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品 监督管理部门批准。
法规要求（2010版GMP）
第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后， 应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺 和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。
重要性
风险评估的一些形式
•包衣
•温度 •喷雾速度 •锅速度 •喷枪距离 •温度 • •重新干燥 •时间 •磨粉 •温度 •相对湿度 •气流 •振荡周期 •筛规格 •口径 •过筛速度 •方法 •
•干燥
•磨粉
•其它
•分析
取样
雾化压力
•片子 •
•操作者r •温度/湿度 •操作者 •培训 • • •重新压片 •水 •黏合 •温度 •喷雾速度 •HPMC •雾化方式 •压力 •出料 •切断速度 •混合速度 •终点 •包衣 •其它 •Syloid •乳糖 •Methoxyl •Hydroxyl •P.S. •干燥失重 •原料 •效期 •P.S. •工艺条件 •LOD
检查方法：物理检查
工艺参数与质量指标
终混
工艺目的：加入其他辅料使颗粒具备更好的可压性，并获得主药均匀分 布的颗粒
质量指标：主药含量均匀度，颗粒流动性
工艺参数：混合时间，混合速度，加料顺序 检查方法：物理检查，化学检查
工艺参数与质量指标
压片
工艺目的：获得符合设定标准的片剂 质量指标：外观，片重，硬度，脆碎度，崩解时间，溶出，含量，含量
口服固体制剂车间工艺简介及验证要点
外 观、成 型 打印、密封度
数 量、打 印 填充物、标签
QA审核、 评价、放行
十万级洁净区 中控项目
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资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
生产工艺流程图
❖ 胶囊剂工艺流程图 原辅料
外观 理化检验
内包装材料 按标准检查
配料 制粒 干燥 整粒总混 胶囊填充 铝塑包装
品种、数量
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❖ 制备工艺
制备工艺
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片剂
制粒压片法 直接压片法
湿法制粒压片法 干法制粒压片法 直接粉末（结晶）压片法 半干式颗粒（空白颗粒）压片法
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片剂
❖ 湿法制粒压片法
主药 辅料
粘合剂
润滑剂
粉过混
制干整
总压
碎筛合
粒燥粒
混片
湿法制粒压片法优点：ａ.粉末中因加入了粘合剂而增进了粉末的粘合性 和可压性，压片时仅需要较低的压力即可；ｂ.使流动性差、剂量大、可 压性差的药物通过湿法制粒获得适宜的流动性；ｃ.剂量小的药物可通过湿 法制粒达到含量准确、分散良好和色泽均匀；ｄ.可防止已混匀的物料在 压片过程中分层；ｅ.可选择适宜的润湿剂或粘合剂制粒，以增加药物的 溶出度。
湿法制粒压片法缺点：对于热敏性、湿敏性、极易溶性等药物会使含量 降解和有关物质升高。
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胶囊剂
❖ 分类：硬胶囊剂、软胶囊剂 ❖ 优点：a.能掩盖药物的不良臭味和减小药物的刺激性；b.与片剂、丸
剂相比，制备时不需加粘合剂和压力，在胃肠液中分散快、吸收好、 生物利用度高；c.可提高药物的稳定性，对光和热不稳定的药物，可 保护药物免受湿气和光线的作用；ｄ.液态药物的固体剂型化，含油 量高的药物或液态药物可制成软胶囊剂；e.可延缓药物的释放。f.可 使胶囊具有各种颜色和印字，便于识别。 ❖ 缺点：以下情况不宜制成胶囊剂：ａ药物的水溶液或乙醇溶液，能使 胶囊壁溶解；ｂ.易溶性药物及刺激性药物在胃中溶解后局部浓度过 高而刺激胃粘膜；c.易风化药物可使胶囊壁变软；d.吸湿性药物可使 胶囊壁干燥而变脆。 ❖ 空胶囊组成与规格：空胶囊主要成分为水溶性明胶，共有8种规格： 000、00、0、1、2、3、4、5号，常用0-5号。 ❖ 空胶囊的质量：全囊长度偏差在±0.50mm以内，含水量在12%-15%之间。
口服固体制剂车间工艺简介及验证要点
口服固体制剂车间工艺简介及验证要点1. 引言口服固体制剂是常见的药物给药方式之一，其生产需要通过车间工艺流程进行。
本文将介绍口服固体制剂车间的工艺流程以及验证要点。
2. 工艺流程2.1 原料准备口服固体制剂车间的工艺流程开始于原料准备阶段。
原料的准备包括确认原料批号、检查原料质量以及按照配方进行称量等步骤。
2.2 混合混合是口服固体制剂车间中的关键步骤之一。
在混合过程中，需要将已称量好的原料进行均匀混合，以确保制剂的均一性。
混合设备的选择和操作条件的控制对制剂质量有着重要影响。
2.3 压制和造粒在压制和造粒过程中，需要将混合后的物料进行压制成片剂或者造粒成颗粒剂。
这一步骤需要控制压力、压力时间和温度等参数，以确保制剂的质量和稳定性。
2.4 包衣包衣是口服固体制剂车间中的重要步骤之一。
包衣可以保护制剂、改善口感和释放特定药物。
包衣的选择和操作条件的控制对制剂的稳定性和药效有着重要影响。
2.5 包装最后一步是口服固体制剂的包装。
包装过程涉及选用适当的包装材料，并进行精确的称量和封装。
对包装材料和过程的验证是确保制剂质量的重要环节。
3. 验证要点3.1 原料验证在口服固体制剂车间，需要对原料进行验证，确认其批号和质量符合要求。
原料验证包括检查原料的物理性质和化学性质，并进行必要的检测和分析。
3.2 工艺参数验证口服固体制剂车间中的工艺参数包括混合时间、混合速度、压制压力、包衣液喷雾速度等。
这些参数需要在生产前进行验证，以确保制剂的质量和稳定性。
3.3 设备验证口服固体制剂车间中使用的设备需要进行验证，验证包括设备的功能性验证、操作规程验证和清洁验证。
设备的验证有助于确保生产过程中的稳定性和可靠性。
3.4 包装材料验证包装材料的选择和验证对制剂的稳定性和药效有着重要影响。
包装材料的验证包括确认其与制剂的相容性、检查包装材料的物理性质和化学性质等。
3.5 清洁验证车间的清洁验证是确保制剂质量和生产环境符合要求的重要验证环节。
固体制剂设备清洁消毒验证方案
固体制剂设备清洁消毒验证方案
在固体制剂设备的清洁消毒验证方案中，关键的步骤包括以下内容：
1. 设备清洁步骤
a. 首先，清洁人员应该穿戴好相应的个人防护设备，包括口罩、手套和工作服。
b. 确保设备处于关机状态，并拆卸相关部件，如过滤器、输
送带等。
清洁人员应仔细阅读设备使用说明书，了解如何正确拆卸、组装和清洗各个部件。
c. 使用适当的清洁剂和工具对设备进行表面清洁，包括去除
污垢和残留物。
d. 冲洗设备表面，确保清洁剂残留物得到彻底清除。
e. 对设备进行干燥处理，以保证设备表面干净。
f. 根据需要，对设备进行消毒处理。
2. 设备消毒步骤
a. 在清洁完成后，确保设备表面没有残留污垢。
b. 使用合适的消毒剂对设备进行消毒处理。
根据剂型的不同，液态消毒剂需按照使用说明稀释后喷洒或者浸泡设备表面，而固体消毒剂则需根据使用说明将其放置在设备内部。
c. 等待消毒剂的作用时间，通常为15-30分钟。
d. 对设备进行彻底的冲洗，以确保消毒剂残留物得到彻底清除。
e. 对设备进行干燥处理，确保表面干净。
3. 清洁消毒验证和记录
a. 定期对清洁消毒流程进行验证，可以通过取样检测设备表面微生物数量，以及使用生物指示剂或化学指示剂验证消毒的效果。
b. 所有的清洁消毒步骤均需记录下来，包括清洁和消毒的具体时间、使用的剂量和方式，以及验证的结果。
如此一来，可以追溯到每一次清洁消毒的情况。
通过以上关键步骤，可以确保固体制剂设备的清洁消毒过程符合相关的规定，并且能够保证产品质量和生产安全。
固体制剂设备清洁验证
固体制剂设备清洁验证引言固体制剂设备的清洁验证是药品生产过程中的关键步骤，确保设备在使用前进行充分的清洁和消毒，以避免交叉污染和药品质量问题的发生。
本文将介绍固体制剂设备清洁验证的目的、步骤和常见方法，以及验证结果的评估和文件记录。
目的固体制剂设备清洁验证的目的是验证设备清洁程序的有效性，确保设备在使用前不会污染产品，并能保持符合要求的清洁状态。
清洁验证是确保药品质量和工艺控制的重要环节，也是符合药品相关法规和标准的要求。
步骤第一步：制定清洁验证方案在进行固体制剂设备清洁验证之前，应先制定清洁验证方案。
方案应包括验证的设备、验证方法、验证的频率和标准、验证的样品数量和选取方法等内容。
方案必须符合药品相关法规和标准的要求，并经过质量部门的批准。
第二步：设备清洁前准备工作在进行设备清洁前，应先准备验证所需的材料和设备。
验证所需的材料包括验证标准品、清洁剂、样品收集容器等。
设备的准备工作包括设备的检查、准备和配置，确保设备在清洁验证过程中处于正常可用的状态。
第三步：设备清洁验证执行设备清洁验证的执行过程中，应按照验证方案的要求进行。
验证过程中需要进行以下工作：1.确认设备处于清洁状态：在开始验证前，应先确认设备处于清洁状态，没有残留物和杂质。
可以通过目视检查、取样和测试等方法进行确认。
2.使用验证标准品：将验证标准品放入设备中，模拟实际产品的污染。
标准品的选用应符合产品特性和清洁验证的要求。
3.进行清洁程序：按照清洁程序对设备进行清洗，包括物理清洗、化学清洗、蒸汽清洗等。
清洁程序的执行步骤和要求应符合相关的SOP文件。
4.样品收集和分析：在清洁程序执行完毕后，应收集样品进行分析。
样品可以从设备表面、需要清洗的零部件、清洁剂中等位置进行采集。
样品可以通过物理检查、化学检测、微生物检测等方法进行分析。
5.结果评价：通过对样品的分析结果进行评价，判断设备是否符合清洁要求。
评价的标准应该来自于验证方案，根据产品特性和清洁验证的要求确定。
中药固体制剂生产验证文档讲课文档
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➢丸生产工艺验证要点之五
制丸机制得湿药丸均一性验证 1、药坨经炼制后，经制丸机割制成丸； 2、根据药丸丸重要求，确定湿药丸丸重，选用适当的机嘴、机磙，在
这里主要进行丸重差异的验证，以检验制丸工序是否处于受控状态。
3、验证指标的选择
验证项目 湿丸外观 丸重差异
指标要求 圆整 ≤ 5％
3、验证指标的选择
验证项目 水分
溶散时限 含量
控制标准 ≤ 5％
不高于40分钟 ≥ 0.18％
检测仪器/方法 水分测定仪 崩解仪
紫外分光光度计
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4、验证指标的分析
4.1水分可通过水分的测定来验证微波干燥设 备对药丸干燥的均一程度，是简单且关键 的检测指标。
4.2溶散时限是水分均一性的又一个体现指标 ，同样是较为简单并行之有效的检测手段 。
丸重差异
分析
符合规定 以“√” 表示
试验小结：
操作人：
日期：
评价与小结：根据检验结果，外观符合规定，丸重差异在可接受范围， 可以认为制丸质量均一，制丸工序处于受控状态。
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➢丸生产工艺验证要点之六
干燥过程均一性验证
1、药丸经筛选后，经传送带送至微波干燥设备进行干燥；
2、按工艺规定设定微波干燥的功率、带速等参数，主要进行水 分差异、溶散时限、丹皮酚及马钱苷含量差异的验证，以检验微 波干燥过程是否处于受控状态。
❖制备工艺特殊：丸、散、膏、丹、露等传统剂型与化药也着 较大的区别，也是中药的特色之一。如丸剂的炼蜜、合坨，膏 剂的炼药、祛火毒等都是区别于化药的鲜明特点。同时，传统 剂型与现代剂型的结合，如浓缩丸、片等。
口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案
口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案一、引言生产设备的清洁验证是保证制药过程中产品质量的重要环节。
口服固体制剂车间生产设备的清洁验证是指通过一系列验证实验，确保生产设备的表面以及难以清洁的部位都能达到预定的清洁标准，以避免交叉污染和交叉感染的发生，保证生产的药品符合相关的质量要求。
二、清洁验证方案的制定1.目的和范围确定清洁验证的目的和范围非常重要，这可以帮助制定合理的验证方案。
清洁验证的目的是确保生产设备的表面和难以清洁的部位达到预定的清洁标准，防止交叉污染和交叉感染的发生，保证产品质量。
2.方案的制定根据国家相关的法规和规范，制定出清洁验证方案的具体步骤和要求。
方案应包括以下内容：（1）验证方法和工艺参数：确定清洁验证所使用的方法和工艺参数，例如清洁剂种类、浓度、温度、清洗时间等。
确保验证的可重复性和可靠性。
（2）确认验证目标：明确所需要验证的设备部位和清洁指标，例如设备表面的微生物限度、残余药物或残留产品的含量限度等。
（3）样品采样和分析方法：确定采样方法和分析方法，以确保样品的准确性和代表性。
（4）验证实验的设计和执行：根据验证目标和要求，进行验证实验的设计和执行。
包括清洗剂浓度和温度的确定、清洗时间的长短、清洁剂的配比等。
（5）验证结果的分析和判定：验证实验结束后，根据所得数据进行结果的分析和判定，判断设备的清洁程度是否符合要求。
（6）记录和报告：将验证实验过程中的关键数据和结果进行记录和报告，确保验证结果的可追溯性和可重现性。
三、清洁验证实施1.清洁验证前的准备工作在进行清洁验证前，需要进行以下准备工作：（1）准备清洁剂和验证所需设备。
（2）准备验证样品和验证所需设备。
（3）准备验证实验的相关文档和记录表格。
2.清洁验证的步骤和要求清洁验证的步骤和要求如下：（1）验证前的设备清洗：在清洁验证前，对设备进行预洗，去除表面可见的污物。
（2）验证样品采集：根据验证方案的要求，采集验证样品，包括设备表面的刷拭样品、水样品等。
2023年制药固体制剂工艺验证方案
方案编号：版本号：XXXXXX工艺验证方案XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX目录一、概述 (1)1.1验证产品基本信息 (1)1.2背景 (1)1.3目的 (1)1.4验证小组人员及职责 (1)1.5范围 (1)1.6关键工艺参数与变量 (2)1.7质量控制标准 (2)二、工艺介绍 (3)2.1产品处方 (3)2.1.1下表列出0.1g规格XXXXXX的处方 (3)2.1.2原材料合格供户清单 (3)2.2工艺规程 (4)2.3工艺流程图 (5)2.4生产设备和设施 (6)2.4.1 JD200-3G电子天平 (6)2.4.2 JM3XXX1电子称 (6)2.4.3 SYH-20型三维混合机 (6)2.4.4 ZP129型旋转压片机 (6)2.4.5 78X-2片剂四用测定仪 (6)2.4.6 GBB-60B型高效包衣机 (7)2.4.7 DPP2500II铝塑-铝铝包装机 (7)三、工艺验证过程 (8)3.1验证准备 (8)3.1.1人员检查及培训 (8)3.1.2生产环境检查 (8)3.1.3原辅包材检查 (8)3.1.4设备完好状态检查 (8)3.1.5生产系统文件检查 (8)3.2验证过程 (9)3.2.1 过筛 (9)3.2.2 混合 (11)3.2.3 检验中间体 (13)3.2.4 压片 (13)3.2.5 包衣 (19)3.2.6 铝塑包装 (23)四、物料存放稳定性考察 (25)五、产品质量检查 (26)六、验证结果评价与结论 (26)6.1验证过程中的物料平衡 (26)6.2验证的结果评价 (27)七、附件 (27)一、概述1.2背景我公司固体生产车间及生产用设备、设施及公用系统经全面验证，各项验证均已完成，本次对XXXXXX进行三批中试工艺验证。
1.3目的本验证是在厂房、空气洁净度、设备（设施）都已验证并符合要求基础上展开的，通过连续生产三批符合质量标准的产品，证明该厂房，设施等符合本产品生产，同时验证评价本品生产工艺的可行性和稳定性，为生产奠定基础。
口服固体制剂车间工艺简介及验证要点
培训方式：理论授课、实践操作、模拟演练等
培训周期：根据实际情况确定，一般不少于2周 操作规范：严格遵守车间工艺流程、设备操作规程，确保生产过程符合 质量标准
质量控制与监管要求
质量标准与检测方法
质量标准：符合国家药品质量标准，包括外观、硬度、崩解时限等指标
物制剂。
口服固体制剂 分类：根据生 产工艺和剂型 特点，口服固 体制剂可分为 片剂、胶囊剂、 颗粒剂、散剂
等。
片剂分类：根 据制备工艺和 给药方式，片 剂可分为压制 片、包衣片、
多层片等。
胶囊剂分类： 根据填充物和 制备工艺，胶 囊剂可分为硬 胶囊、软胶囊、 肠溶胶囊等。
车间工艺流程概述
口服固体制剂车间工艺流程： 粉碎、混合、制粒、干燥、整 粒、总混、充填、包装等
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识别危险因素的方法和步骤 防范措施
防范措施
定期对设备进行维护和检查，确保设 备正常运行
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建立应急预案，及时处理突发情况
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危险因素对车间生产的影响及危害
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制定并执行严格的Байду номын сангаас全操作规程
验证要点
设备验证
设备验证的目的和意义 设备验证的范围和内容 设备验证的方法和步骤 设备验证的结果和结论
工艺验证
验证目的：确保工艺稳定、可靠，符合质量标准 验证范围：涉及固体制剂生产的全过程，包括原料、设备、工艺参数等 验证方法：采用对照试验、模拟试验等方法，对关键工艺参数进行评估 验证周期：根据产品特性和生产情况，确定合理的验证周期，确保工艺持续稳定
药品生产企业口服固体制剂车间GMP检查与验证培训课件
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设备管理检查重点‐3
设备的设计选型：
1. 材质要求 2. 工艺要求 3. 设备结构要求 4. 检测功能要求 5. 安全环保健康要求 6. 公用工程要求 7. 自控系统的要求 8. 清洗设备
（回顾分析、质量趋势分析图）
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质量保证体系检查重点‐8 1. 药品不良反应报告和监测制度 2. 投诉管理规程和SOP，投诉记录 3. 评价、调查、处理记录
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质量保证体系检查重点‐9
1. 自检管理规程 2. 自检标准（自检计划、报告记
录定期评估考察情况）
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确认与验证检查重点‐1
GMP文件管理流程
执50
文件管理检查重点‐2
文件
标准 记录
流程制度 操作规程 过程记录 台账记录
凭证
• 机构与人员 • 厂房与设施 • 设备 • 物料 • 生产 • 质量 • …..
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文件管理检查重点‐3
1. 按照GMP相关规定，是否制订有相关程序文件 2. 制订的文件是否符合要求 3. 是否进行了培训 4. 是否有效执行 5. 是否有执行结果的记录 6. 存在的差异是否有相关处理记录 7. 药品生产全过程是否通过批生产记录比较全面反映（即
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文件管理检查重点‐4
6. 选定批生产记录中某员工 人员档案（健康/培训……） 培训管理系统 文件管理系统 相关文件 记录管理 ……
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质量保证体系检查重点‐1
质量体系的概念是否建立， 并有效运行
质量体系的概念：该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药 品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。质量体系与质量保证、 质量控制、GMP之间的关系。
化学仿制药-口服固体制剂溶出方法学验证模板
口服固体制剂溶出方法学验证模板在建立药品质量标准、药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，质量标准分析方法均需进行验证1。
许多朋友在做到溶出方法学验证时，往往会有一些疑惑，不知道该验证哪些，如何验证，这里为大家提供一个简单的溶出方法学验证模板，供大家参考借鉴，共同交流。
1前言在实验室按照药典方法对产品进行溶出度试验时，必须验证溶出方法，保证该方法可以获得所需的结果并且符合GMP要求。
任何不同于药典方法的变动，无论是不同的分析步骤还是某个程序的变动(比如自动化操作)，都必须进行验证。
GLP要求验证必须有正式的程序以及完整的记录文件。
与任何分析方法一样，溶出方法的验证同样遵守很多相同的概念，比如线性、精密度、准确度、专属性、耐用性和粗放性2。
USP关于药典方法验证的附录<1225>是方法验证方面的重要参考。
溶出试验的验证包括两部分，溶出过程方法验证和检测分析方法验证。
溶出过程方法验证是指药物在溶出介质中的溶出和取样过程方法的验证；检测分析方法验证是指用于测定溶出过程中药物溶出量的处理和分析过程的方法验证。
具体验证项目如下：（1）检测分析方法验证检测分析方法验证一般使用对照品溶液或者空白辅料溶液或者按照<1225>精确度试验中适用标准加入法制备的溶液进行验证。
检测分析方法验证包括：专属性、线性和范围、精密度、准确度/回收率、耐用性。
（2）溶出过程方法验证溶出过程方法验证需要使用良好特性的产品（比如良好的含量均匀度和溶出均一性）。
溶出过程方法验证主要是评估供试品溶液制备的精密度和耐用性。
2制定依据根据《中国药典》药品质量标准分析方法验证指导原则、USP药典方法验证的附录<1225>、USP<1092>溶出度试验的方法开发与验证、溶出度试验技术第三版，ICH及世界各国对于溶出度的试验要求，总结相关实验方法，制定本参考文件。
3溶出度方法学验证总结项目限度要求验证结果专属性HPLC法：①空白溶剂/空白辅料（囊壳）在主峰保留时间处不得存在干扰峰，若有干扰峰不得大于对照品溶液峰面积的0.1%。
普通口服固体制剂溶出度试验方法建立及验证
普通口服固体制剂溶出度试验方法建立及验证固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。
其中可以用数学模型描述药物体外性质（药物溶出的速率或速度）与体内特征（血药浓度或药物吸收量）的关系，即药物体内外相关性（IVIVC）研究。
因此，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，对评价制剂批间质量的一致性，指导新制剂的研发，在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性等方面有积极作用。
建立体外溶出度质量标准的目的是保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题。
对于新药申请，应根据可接受的临床研究样品、关键生物利用度研究和/或生物等效性研究用样品的溶出数据以及产品研发过程中的经验，确定溶出度质量标准。
如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度质量标准。
对于仿制药申请，应根据可接受的生物等效性研究用样品的溶出数据，确定溶出度质量标准。
一般，仿制药的溶出度质量标准应与参比制剂一致。
如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度质量标准。
建立了药品的溶出度质量标准后，药品在有效期内均应符合该标准。
溶出度方法的确立需要考虑如下几个方面：1、溶出方法（篮法与浆法）的选择非崩解型药物一般选择篮法；崩解型药物，制剂中含有难以溶解、扩散的成分或主药或辅料为一定胶性物质选择浆法；悬浮的制剂选择篮法，如辅料易堵塞网孔选择浆法（使用沉降篮）。
一般情况，片剂采用桨法，但若片在介质中为漂浮状则考虑采用转篮法；胶囊一般采用转篮法。
而小杯法，适用于溶出介质体积大于等于500mL时浓度过低，较灵敏的方法仍难以进行定量测定（不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定）的情况。
2、溶出度介质的选择主要溶出介质有水、人工胃液、人工肠液及其他缓冲液。
化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题
化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题审评四部审评八室郑国钢溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。
它是评价药物制剂质量的一个重要指标。
一个完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：（1）溶出介质及介质体积的选择；（2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择；（3）溶出量测定方法的验证，（4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。
审评中发现提供溶出度方法验证资料往往不全，应引起申报单位注意。
（一）溶出度测定方法的选择溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择。
根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，溶出介质通常采用水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3～8为主）。
对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。
检查方法转篮法以100转/分钟为主；桨法以50转/分钟为主。
应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500～1000ml，小杯法（第三法）常用体积为100～250ml。
部分品种为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，可采用低于上述限度范围的溶剂。
（2）介质、方法、转速的选择一般根据溶出曲线测定结果确定。
部分资料简单地通过比较主药在各溶剂中的溶解度来选择溶出介质，我们认为相同的溶剂可能会导致对不同制剂溶出行为的差异，且工艺的选择、辅料的加入能改变主药在不同溶剂中的溶解行为，故仅考虑溶解度是不适合的；部分资料根据单点测定结果进行方法和转速选择，如盐酸左旋多巴甲酯片申报资料中采用篮法100rpm 和桨法75rpm比较，结果45min溶出均大于95％，故选择桨法75rpm测定溶出度，单点测定不能很好区分不同处方和生产工艺的溶出情况，也影响溶出拐点的确定，故不合适；考虑今后大生产工艺，申报单位确定溶出度检查方法中常采用高转速或延长取样时间，取样时间与溶出曲线的拐点位置相距较远，导致溶出度测定区分能力不明显，溶出度取样时间常选择溶出曲线的拐点处后推10～20分钟，如果时间较长或太短，可通过适当提高或减低转速等手段重新测定溶出曲线。
口服固体制剂工艺验证初步考虑
口服固体制剂工艺验证初步考虑正文审评三部魏农农［摘要］按照《药品注册管理办法》要求，应该对生产工艺进行验证。
本文参考国内外关于生产控制和验证的文献，对口服固体制剂的生产和验证进行初步的考虑，希望对国内生产者有所帮助。
［关键词］口服固体制剂；工艺验证1、前言口服固体制剂对生产工艺过程进行验证是非常重要的，为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段合理的处方与工艺筛选，然后进行验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认处方与工艺的可靠性和重现性。
按照《药品注册管理办法》的要求，需要在申报资料中体现处方的筛选、优化以及生产工艺的验证资料。
对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包衣，最后是包装。
如果将每一步骤作为生产单元，则应该对每一生产单元所用的设备、物料的质量等进行验证，以保证下一道工序质量。
这其中设备的验证属于制剂GMP验证范畴，本文就生产工艺进行描述，对每一工艺可能的影响因素进行列表说明，通过每一工艺设备参数和工艺参数的优化确认，设定达到产品质量要求的生产参数范围，也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验数据依据，同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。
在药品的技术审评中，对生产工艺的技术评价也是建立在生产工艺的验证基础之上的。
本文以包衣片剂的生产过程和关键参数的确认。
简单说明口服固体制剂在制备过程中的验证。
2、包衣片剂的生产流程以及关键工艺、工艺参数的确定包衣片剂一般包括：主辅料的粉碎、主辅料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、颗粒的整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、片芯的压制以及最后的包衣工艺。
2．1具体的生产控制和参数确定见下表2.2 中间体的质量控制2.2.1颗粒的质量控制2.2.2片芯的质量控制2.2.3包衣过程的质量控制2.2.4包衣后的质量控制（放行标准）3、小结本文参考国外相关文献以及FDA药学审评意见，按照《药品注册管理办法》的要求，对口服固体制剂的生产工艺和验证进行了初步的探讨，有不对或不恰当之处希望能得到国内工业界和研发研究者的指正，并欢迎就此问题交流讨论。
固体制剂溶出度试验技术指导原则
固体制剂溶出度试验技术指导原则引言：固体制剂的溶出度试验是一种常见的质量控制方法，用于评估固体制剂中活性成分的速度和程度在给定条件下从固体制剂中释放出来的能力。
溶出度试验的结果对于评估固体制剂的质量、性能和稳定性至关重要。
本文旨在提供一些固体制剂溶出度试验技术指导原则。
一、试验设备1.溶出度试验仪：应选择适用于试剂类型和试验要求的合适的溶出度试验仪，如USP类型I、II和III溶出度试验仪。
2.心理固体样品接触容器：使用合适的样品接触容器，如固体样品斜角容器、网篮或旋转式容器等。
3.溶出媒介：选择适当的媒介，如纯化水、缓冲液或仿生液等。
媒介的选择应基于所研究的药物化学特性和理化性质。
二、实验条件1.温度：选择与给定制剂的使用条件相匹配的温度。
应标明试验温度并加以控制。
2.溶剂：溶剂的选择应基于试剂的溶解特性和化学稳定性。
溶剂的选择应在证明其背景干扰程度的情况下进行。
3.转速：选择适当的搅拌速度以保证试剂在溶液中均匀分散。
根据试剂的特性和溶出度要求，选择适当的转速。
4.pH值：若药物对pH敏感，应在溶液中添加适当的缓冲剂以维持给定pH值。
三、样品准备1.样品量：根据试剂的溶解性和所选择的样品接触容器容量，在样品接触容器中放置适量的固体制剂。
2.样品处理：按照药物特性和制剂类型的要求进行样品的预处理，例如粉碎、筛选和固定等。
3.样品放置：样品应正确放置在样品接触容器中，以便于试剂能够均匀地接触样品表面。
4.环境条件：在实验过程中，尽量避免风、光和湿度等对样品的影响。
四、试验操作1.前处理：在试验前，应校准试验仪器并与未添加样品的试剂进行空白试验。
确保试剂和试验设备的正常运行。
2.试验条件：按照所选择的实验条件进行试验。
严格控制试验条件的一致性以及所记录的数据的准确性。
3.试剂添加：在试剂加入样品接触容器前，密闭容器以确保试剂不会溢出。
4.试剂替换：如果试剂转换能够提供更准确的结果，则可以按一定的时间间隔更换试剂。
中药固体制剂生产验证
中药固体制剂生产验证引言中药固体制剂是现代医学中广泛使用的一种药物剂型。
由于中药液态制剂的不稳定性，固体制剂在中药较为常用。
然而，为确保固体制剂的质量和安全性，在生产过程中需要进行验证。
本文将介绍中药固体制剂生产过程中需要进行的验证及其意义。
中药固体制剂生产验证的意义中药固体制剂的合理性、稳定性和安全性是生产中需要考虑的主要因素。
验证是确定这些因素的过程。
中药固体制剂生产验证可以保证生产的所有药物质量都符合标准，并减少不合格品的生产。
这个过程可以降低临床使用时的不良反应，以便更好地治疗患者。
中药固体制剂生产验证的步骤步骤一：验证计划制定验证计划后，需要与有关人员进行讨论，明确各项验证的范围和工作内容。
同时，还需要确定所需的仪器和设备，以及验证的时间表。
步骤二：验证方案验证方案是验证过程的核心。
它应该包括验证的目标、验证方法、检验标准、验证的范围和要求、验证的计划和数据处理等重要内容。
在验证方案中，需要对输入、工艺、操作流程、设备和环境、材料和工艺控制等要素进行描述。
还需要明确验证期间需要检查和记录的数据、质量标准、限值等。
步骤三：实施验证计划在实践中，需要根据验证方案的要求做好各项实验和记录数据。
在实施过程中，要深入了解所验证的过程，特别是对每个操作环节进行详细的了解，以确保每个途径都得到控制。
步骤四：验证过程结束后，需要对已经完成的验证工作进行和评价。
同时，需要根据验证结果，进行必要的调整和改进，以便取得更好的工艺和更稳定的产品质量。
中药固体制剂生产验证的风险中药固体制剂生产验证中可能存在的风险包括：验证方法的错误选择如果选择的验证方法不准确或不完整，则可能导致验证结果不符合实际情况，进而对生产和供应产生不利影响。
验证质量不高如果验证人员无法正确实施验证，并且无法保证记录正确，则可能无法充分识别潜在的问题，并无法采取正确的纠正措施。
测试记录的不完整性如果测试记录不完整，则可能无法对验证结果的准确性进行评估。
固体制剂中间产品贮存有效期应该如何验证？
固体制剂中间产品贮存有效期应该如何验证？据悉，固体口服制剂总混后的颗粒通常称为中间产品。
为防止中间产品微生物滋生，造成污染，固体制剂中间产品要求设立贮存有效期。
而中间产品在车间应该存放多长时间，又应该如何来验证？这是业内颇具有争议的话题。
按照有关规定，中间产品贮存有效期验证的主要验证目的是确认中间产品储存时间。
要求取样的中间产品存放方式应与大生产存放方式一样。
主要考察微生物、中间产品水分及正常检查指标。
那么，应该如何验证呢？目前，笔者在某论坛看到某网友列出的两种做法：其一，对中间产品存放一定周期后进行质量考察，如性状、有关物质、含量、水分、微生物限度。
如果合格可定为其有效期；其二，在种方法检验合格的情况下，将颗粒制成产品(片、胶囊等)，对产品进行稳定性考察，当加速6个月考察成品质量是合格的，将当时贮存的时间定为该中间产品的贮存期。
该网友表示，比较认可头一种做法，但是遇到了几个品种之后发现第二种方法比较合理，原因在于产品按照头一种方式做了效期，效期内考察质量均合格，但就是压片费劲，比平时的废片多了很多，成品的硬度也不好，时间越长硬度越差，还有裂片(但是成品标准中并没有硬度检查项，所以全检也是合格的)。
该网友提出了疑问，头一种做法到底对不对？对此，相关人士认为，做法是没有问题的，因为存在不可知分子间的运动，例如聚合之类。
并表示，现在销售的成品超过生产日期三个月就难以被接受，超过6个月基本就拒收。
所以总混之后，生产日期一旦确定，就得抓紧做。
另有相关人士针对网友的疑问表示，在中间产品存放期内，出现的难压片、废片率高、硬度不好等情况属于产品本身工艺的问题，与存放期限并无关系。
不过，也有一种可能是因此产品存放条件不好，导致部分参数发生变化，在此情况下如果仍按照原有工艺参数进行生产就会导致压片难问题了。
该人士表示，中间产品的有效期是为了应急准备的，不能够与产品的稳定性考察混为一谈，两者完全是两码事。
该人士还指出，在应急方面，主要是指设备损坏、突然停电、其他产品着急优先安排等情况，让产品在一定存放期限内还可以生产出合格的产品。
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压片 Fette 2020 2000 片/分
验证对象-工艺
接受标准
直接采用药典、注册文件及法规要求
如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、PH值、 澄明度 以药典、注册文件及法规要求为依据，适当加严处理 如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、PH值、 澄明度 根据已有的历史数据、生产经验建立中间制程标准； 如：混合时间、干颗粒水份、粒径分布、某些微生物指标 根据文献资料、行业的一般做法 如：终混颗粒含量均匀度、含量均匀度、溶出度、清洁验证化学残 留、培养基灌装染菌限度等等。
混合设备 压片机
胶囊填充机
包衣机 内包装生产线（铝塑包装、瓶装、袋装） 外包装生产线（折纸、装盒、贴标、打码）
验证对象-生产设备
称量罩
验证对象-生产设备
称量罩 过滤效率 洁净级别不得低于生产洁净区级别 气流组织 风速 流型 环境支持 温湿度 材质
验证对象-生产设备
电子秤
验证
validation
提纲
验证概述
验证风险和策略
验证范围 验证对象简介和实施 验证状态的维持
概述-验证的由来
1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第 一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一 周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达 到405个病例。污染菌为欧文氏菌（Erwinaspp）或阴沟肠杆 菌(Enter-obactercloacae)。1972年，英国德旺波特 (Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。
Dissolution
CUT（60 samples)
验证对象-工艺
压片及胶囊填充含量均匀度
片剂、胶囊含量均匀度判定方法： RSD上限标准表（90%置信度下，未来样品至少有95%的概率通过USP 含量均匀度的2步判定） 第一步：计算样品的RSD，如其小于表中查得的RSD。 第二步：同时，还必须满足药典、法规规定的超出限度的样品数量。
验证对象-工艺
压片及胶囊填充含量均匀度
压片或填充过程验证设计：
1、至少要将压片、填充过程分为20个时段取样 2、这些时段要包括批的开始和结尾生产的产品， 同时要包括整个生产过程中的关键活动。如：班 次更换、更换料斗、生产中断后复机…… 3、每个时间段至少抽取7个单位剂量 （每个时间 段分别放置） 4、双层片应加倍取样（因需用两个加料斗）
验证对象-工艺
混合颗粒含量均匀度
颗粒含量均匀度的判定（FDA 的判断规则）
Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment 至少10个位置点，每个位置一次取3个样品，测定其中一个样品 结果表示为标示量的百分含量 每批含量的相对标准偏差满足RSD≤5% 各批单点含量与平均值的绝对差≤10% 则判断终混颗粒通过此判定
15
16
17
18
19
20
每点取7片 测其中3片
Composite 6 tabs
每点取7片 测其中3片
Composite 6 tabs
每点取7片 测其中3片
Composite 6 tabs
每点取7片 测其中3片
Composite 6 tabs
Dissolution
Dissolution
Dissolution
策略-V-Model for “Indirect Impact” systems
策略-产品生命周期
新需求
市场需求
产品退市
市场
产品设计
处方和工艺 临床
商业批
注册申报
实验批
工艺验证
验证批
实验室放大
技术转移
CCP
范围
公用系统 生产设备 生产工艺 清洁方法 分析仪器
验证
分析方法
计算机系统
水: 20.000kg
Wet-granulation 湿混（造粒） GLATT VG 300 High Shear Mixer Impeller 125rpm, Chopper 750; 3min
Kneading 捏合 GLATT VG 300 High Shear Mixer Impeller 150rpm; chopper 1500rpm; 3min
验证对象-工艺
取样点设计
工序 制备粘合 剂 预混 参数 搅拌速度 搅拌时间 在线匀化时间 进风、温度、时 间 检测项目 目视 粘度 粒度 粒度 制粒+干燥 取样 容器上中下 样品 3
容器中部 容器中部 容器中部 均匀分布于容器各点 容器中部 容器中部 均匀分布于容器各点 压片过程中取样 （一般3个取样点） 压片过程中取样
整粒 GLATT GS-F180 Dry Grill size 1.0mm, Speed 750rpm 终混 Tumbler Bin 6rpm 30min
粒度分布 LOD:2.0% (105 C 30min) 含量均匀度 90－110％ 堆密度、拍密度 收率 95－105％
外观 片重差异 100 10mg 片厚 2.5 0.3mm 脆碎度1.0% 硬度:30-70N 崩解度: 30min 含量均匀度:90.0-110.0% RSD4% 溶出度80% (15min)
Pass Pass Pass
如果：在B批，有2片的含量超过10015％，那么B也不能通过。因为USP只允 许1个超标15％。
验证对象-工艺
验证对象-工艺
溶出度
溶出度判别方法（适用于速释和缓释） 此判别标准的基础是USP<711>和<724>: •速释片剂和胶囊的溶出度 •缓释片剂和胶囊的溶出度 对所得样品的溶出度数值，计算出每个验证批溶 出度的平均值和标准偏差 •溶出度应表示为：标识量的％含量 •至少12个，应为6X（如：24，36）
验证对象-公用系统
压缩空气系统
压缩空气质量 油分＜0.1 mg/m³ 水分＜-40Td（℃）对应绝对湿度为100mg/m³ 粒子和浮游菌符合使用点洁净区级别要求
验证对象-公用系统
库房mapping
关键点 最冷点与最热点 室外对比温度点
验证对象-生产设备
称量罩 电子秤 粉碎过筛机
制粒生产线（湿法/干法制粒机、流化床、整粒机）
B
102.5 100.3 102.6 102.7 102.5 100.5 103.4 105.1 102.1 102.7 102.3 100.7 102.3 92.1 112.5 1.3% RSD<=5%, none out of mean +/-10%
C
104.6 104 104.1 99.8 103.4 100.9 102.1 101.3 100.6 101.4 101.2 102.1 102.1 91.9 112.3 1.5% RSD<=5%, none out of mean +/-10%
关键工艺控制点（CCP） 相关辅助系统、检测仪器、人员确认 验证方案准备，批生产记录 偏差、变更程序
验证对象-工艺
CCP
API 1.0kg 辅料A : 68.6kg 辅料B : 1.5kg 辅料C : 0.5kg Pre-mixing 预混 GLATT VG 300 High Shear Mixer Impeller 100rpm; chopper 750rpm; 5min
外观检查
To be continued
验证对象-工艺
CCP
干燥 Drying GLATT FBD 250 Inlet: 55-60C; outlet:42-46C; 50min 收率：95-100% LOD:1.0%, 105C 30min
辅料D：1.0kg 辅料E：68.6kg 辅料F：1.5kg
验证对象-生产设备
粉碎过筛
验证对象-生产设备
制粒生产线
验证对象-生产设备
制粒生产线
验证对象பைடு நூலகம்生产设备
制粒生产线
验证对象-生产设备
混合设备
验证对象-生产设备
压片
验证对象-生产设备
包衣
验证对象-生产设备
包衣 进风温度，传感器，过滤器 排风温度，传感器，过滤器 包衣锅转速 包衣液速度 计量仪器（质量、流速） 包衣液管路压力 雾化压力 喷枪和喷枪臂 清洗（在线、离线）
for Cleaning Validation 制药工艺验证实施手册 制药工艺的验证
风险
SIA系统影响性评估
项目初期设计、建设阶段 CCA部件关键性评估 设备安装调试阶段 CCP关键工序控制点 产品在车间首次生产前
策略-V-Model for “Direct Impact” systems
验证对象-公用系统
HVAC系统 工艺用水系统 压缩空气系统 蒸汽系统 库房mapping
验证对象-公用系统
HVAC系统
验证对象-公用系统
HVAC系统
验证对象-公用系统
工艺用水系统
验证对象-公用系统
工艺用水系统
原水罐 原水余氯>0.3ppm 多介质过滤器 出水SDI15<5 P进-P出<0.5mpa 活性炭过滤器 出水余氯<0.1mg/L P进-P出<0.5mpa 软化器 出水硬度<0.03mmol/L 保安过滤器 P进-P出<1mpa RO单元 膜片类型：聚酰胺复合膜 最高工作温度：113℃（45℃） 消毒温度：85℃ 最高工作压力：41bar 最大压降：1bar 工作pH：2-11 最大进水SDI15：5 允许游离氯含量：<0.1ppm