化学论文翻译

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多样性的进化和跳增Polo样激酶-1抑制剂

Polo样激酶（Plk1），是丝氨酸/苏氨酸酶中的一种，它是抗癌药物的发展历程中很具吸引力的样品，因为它涉及到细胞周期进程的规定及胞质分裂。这个激酶为开发Plk1抑制剂提供了两种途径：n端催化域（NCD）和polo-box域（PBD）。对于这两个域，一些天然产物被确定为Plk1抑制剂，一些则被模拟ATP和磷酸化肽段开发成P1k1抑制剂，天然产物分别为NCD和PBD所约束。本文不仅评论Plk1抑制剂的这两个途径的发展，还讨论了以多样性进化及药物开发的跳增过程中使用Plk1抑制剂为例，以及它们是如何影响药物设计和药效团模型的。

1.介绍

化学的空间是巨大的，据估计可能存在的药物如分子的数量就超过1060,这与目前已知的107形成了鲜明的对比。对于药物的发现，部署这么一个多样性的化学库是非常重要的。虽然天然产物，与特定分子的化合物和生物体产生不同的结构特点，

可能只占化学空间里的很小一部分，通过自然选择，他们拥有一个独特的、巨大的化学多样性。个体天然产物及其结构成员有多个最佳的生物活性，因此最有可能绑定多个目标，然后影响它们的功能。因此，天然产物是目前最富有的新颖的化合物来源，在药物发现中发挥了重要作用，尤其是抗生素和癌症治疗领域的发展。

很多市场上的药物是原始的天然产物或者是源于天然产物经过一定的化学修饰，即天然产物已为获批药物和多年的多种疾病的候选药物提供的众多的支架。在这里，我们指的是小/中等化学修饰的多样性演变。可能是本案最知名的例子是衍生和结构简化类似物吗啡制剂，这是从鸦片中分离的一种强效镇痛剂，用来开发更多的镇痛化合物。另一个例子是阿托伐他汀，他汀类药物，是销售总额达到125000000000美元的医药史上最畅销的药物。这种化合物由美伐他汀得到启发和发展，从桔青霉分离的胆固醇降低剂。更多的他汀类药物通过多样性进化得到发展。在这种情况下，基于共同的分子对生物大分子，其药效团模型就可以被开发。然而，

在少数情况下，成熟的配位体结构与其原来的模版并不相同，很难开发基于它们之间的相似性药效。在极端的情况下，虽然他们结合到相同的结合位点，但和一些配位体的尺寸完全不同。这是不可能概括这些配位体的共同特征的，或者说它违背了药效团的概念。我们称之为多样性的跳变。在药物发现的真实世界里，通过从类药物空间多样性的演变和跳增，药物学家追求的是将结构不同的配体，然后经过选择进一步发展成最好的。本文将重点对多样性的进化和多样性从天然产物如ATP和使用Plk1为例，讨论它们如何影响药物设计、药效团模型。

2.Plk1抑制剂的进展

2.1 蛋白激酶和基于ATP抑制剂多样性跳增的设计

蛋白激酶，拥有超过500个成员的的最大的蛋白家族之一，通过添加丝氨酸和苏氨酸的磷酸基团或酪氨酸残基来修饰其他蛋白质。磷酸化是许多疾病的一个必要步骤，包括癌症，炎症，糖尿病。因此，药物学家已经对蛋白激酶产生了极大的兴趣，已经作为治疗目标的药物靶点的第二大组。自

2001年起许多激酶抑制剂已经被批准用于治疗癌症和炎症。

所有的激酶在ATP反跳的时候都有一个催化结合域的结合。ATP是一种核苷酸磷酸在细胞里作为辅酶。设计激酶抑制剂的策略是模仿ATP来适合催化和抑制目标。然而，ATP和成熟的抑制剂的结构是截然不同的。ATP是在生理条件下与许多负电荷的极性分子。然而大多数成熟的蛋白激酶抑制剂是中性的；它们中的一些甚至可以在PH值为7.4的环境带正点。在这种情况下，它是一种多样性跳增将ATP合成为激酶抑制剂。

激酶催化裂，由不同的结合子的域，是一个N-末端的叶和叶之间形成较大的C-末端。ATP结合位点，类似一个狭小的疏通管道，显示了除了活化环和P环外的有限的运动。它关注的是由于不同的激酶的ATP结合裂的两序列和形状相似性程度高，很难发展所需的ATP竞争性抑制剂的选择性。然而，一些高选择性的ATP竞争性激酶抑制剂已经被开发了。激酶的铰链区，大部分的ATP竞争性激酶抑制剂形成两个，甚至三个氢键与蛋白质，包括一个

氢键受体位于一个或两个氢键供体两侧。选择性是由看门人的侧链的尺寸/体积定义的部分。

2.2 Plk1作为癌症治疗的目标

Plk1基因是高度保守的亚家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，命名为Polo样激酶，其中包括五名成员,Plk1-5位于哺乳动物细胞中，参与细胞的生长，以及在不同物种中的有丝分裂检查点调控。这五个成员，Plk1是最广泛的研究和表征，Plk1在M期的多个阶段起关键作用，并且作为细胞增殖的一个结果。与正常组织相比，Plk1在广泛的人类癌症中过度表达，包括乳腺癌，结肠癌，前列腺癌，胰腺癌，非小细胞肺癌，甲状腺乳头状癌，卵巢癌，等。Plk1也已被确定为一个阴性患者的预后标志物肿瘤。结合并抑制Plk1可导致有丝分裂停止，中断细胞分裂，凋亡敏感的肿瘤细胞群。因此，Plk1是一个非常有吸引力的目标在制定具体的抑制剂来选择性地治疗癌症的同时避免对正常组织的毒性。在过去的几年中，许多PLK1抑制剂拥有优秀的临床评价。关于PLK1抑制

剂的一些评论已经发布，包括一些著名的PLK1抑制剂的临床前和临床数据。然而这篇综述，以讨论多样性演化和使用PLK1抑制剂作为例子。

同样作为Plks家族的其他三名成员，Plk1由两个结构域组成：N-末端的催化结构域（NCD），这是负责ATP的结合和酶的活化，和C-末端的催化，但功能必不可少。Polo-box结构域（PBD），其功能是作为一个磷酸肽结合基序，被认为在靶向酶的催化活性的特定的亚细胞结构中发挥了至关重要的作用。两个领域内Plk1可望作为抗癌药物的发展目标。因此，可以根据其作用方式区分不同的PLK1抑制剂：ATP竞争性抑制剂（PLK1 NCD 抑制剂）和基板的竞争性抑制剂（Plk1的PBD抑制剂）。然而，PLK1抑制剂的作用机制尚未完全建立。表1列出了目前在临床前和临床研究PLK1抑制剂。

2.3 Plk1抑制剂与NCD的结合

Plk1的ATP结合裂深腔表现为激酶抑制剂发展的经典目标。然而，由于ATP结合裂缝在结构上