第二章 人类基因

如 tRNA 点突变的阈值为 90% ，而 mtDNA 大 片段缺失的阈值为60%。
细胞核的遗传背景也与阈值的大小有关。另外，
对一些突变的表型而言，要求100%的突变率， 但有时即使达到 100%的突变率也不一定产生 疾病表型 。
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二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传 2、同质性与异质性
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二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传
母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿 又将其mtDNA传给下一代。
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二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传 2、同质性与异质性
同质性：同一细胞或同一组织中所有的mtDNA分子 都是一致的。 异质性：同一细胞或同一组织中有两种或两种以 上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。
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一、线粒体基因组突变类型
①mtDNA编码基因的点突变；通常为母系遗传 ②mtDNA的大片段缺失和重复； ③mtDNA数量的减少。
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二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病
Leber遗传性视神经病（LHON）是以德国眼科 医师Theodor Leber的名字命名的。该病是人 类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未发 现有一个男性患者将此病传给后代的例子。 男女发病比例为4:1。
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二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传 2、同质性与异质性
3、阈值效应
突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组 织或器官的功能异常，这称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少 数量称阈值。
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阈值效应
三、线粒体基因突变与衰老
线粒体产生自由基对线粒体的损伤，在衰老的 发展过程中起促进作用。 与年龄相关的线粒体4977bp缺失在脑和肌肉呈 高水平聚集，多种导致线粒体病的碱基置换也 随年龄增加而出现聚集，这种突变线粒体的聚 集将导致与年龄相关的氧化磷酸化能力降低。 此外，呼吸链能力下降随着年龄增长而增加。
第二节 线粒体基因组突变与疾病
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（广义）线粒体遗传病：指以线粒体功能异常为 病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、 核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。 （狭义）线粒体遗传病：指mtDNA突变（自发或 遗传）所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒 体遗传病为狭义的线粒体遗传病。 根据线粒体所处的细胞不同可将mtDNA突变分为 体细胞突变和生殖细胞突变。
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慢性进行性眼外肌麻痹（KSS）
mtDNA的结构改变，主要是大片段的缺失。 缺失大多发生在重链与轻链的两个复制起始点 之间wenku.baidu.com 由于缺失丢掉了许多基因，尤其是tRNA基因， 因此患者都有不同程度的mtDNA蛋白合成缺陷。 另外，有约 30% ～ 50% 的 KSS 患者缺失发生在 4977bp 区域，该缺失在 ATP 酶亚单位 8 和 ND5 基因 存在断裂点。
① 同突变型的数量有关 在异质性的细胞中，突变型和野生型的 比例决定了细胞是否能量短缺。
② 特定细胞或组织对能量的依赖程度
脑＞骨骼肌＞心＞肾＞肝
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阈值效应
阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、
老化程度变化的影响，个体差异很大。
不同的 mtDNA 突变间阈值的大小是不同的，
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二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 （三）MELAS综合征
MELAS综合征又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒 及中风样发作综合征。 本病系母系遗传，但散发患者多见。
特征性病理变化：在脑和肌肉的小动脉和毛细 血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚。
与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个 特点：
1、半自主性
2、基因排列紧密 3、遗传密码和通用密码不完全相同
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遗传密码和通用密码不完全相同
mtDNA的遗传密码有4种与核基因的“通用” 密码不同： ①UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码； ②多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子 编码，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四 个密码子编码； ③AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密 码子，线粒体密码系统中有4个终止密码子，即 UAA，UAG，AGA，AGG。 tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA来识别多达 48个密码子。
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二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 （三）MELAS综合征 （四）MERRF综合征
MERRF综合征又称为肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病。 是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病。
有明显的母系遗传特点 。
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Leber遗传性视神经病(LHON)
11778 G→A 导致编 码NADH脱氢酶亚单位 4(ND4)中第340位的 Arg→His，从而影响线 粒体能量的产生。 大约 50% 的 LHON 病例由该位点突变引起。
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线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及脑卒中 样发作综合征（MELAS）
80% MELAS病例mtDNA编码的tRNA基因 3243位点有A→G。
一些少见的突变还可能出现在该基因的 3291、3271、3256和3252等位点。 这些突变改变了 tRNA leu 基因的结构，并使 该 tRNA 基因和 rRNA 基因下游紧密结合的转录 终止子失活，因此 MELAS 突变可能降低转录活 性并改变线粒体rRNA和mRNA转录的比例。
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二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传 2、同质性与异质性
3、阈值效应
4、突变率高
5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中 6、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离 的瓶颈现象
线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程称 为遗传瓶颈。
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第一节 线 粒 体 基 因 组
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一、线粒体基因组的结构特征
人 mtDNA 是一个长 为 16,569 bp 的双链闭合 环状分子；外环含G较多， 称重链 (H 链 ) ，内环含 C 较多，称轻链(L链)。
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8344 bp
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肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 MERRF综合征
MERRF综合征家族成员mtDNA通常为杂质性， 氧化磷酸化酶水平会随年龄的增大而迅速降 低。一般而言，20岁以下的个体，其 mtDNA突变达95%时才会出现MERRF症 状，突变85%时表型仍正常；六、七十岁 的人mtDNA突变在63%时就表现中度异常， 突变为85%时则表现严重症状。
mtDNA突变与细胞死亡进程的调控及衰老的进程 有密切关系。
常见的突变方式为线粒体tRNA的点突变
最常见的突变位点为mtDNA中tRNA基因 3243bpA→G的突变。 伴 3243 bpA→G 突变的糖尿病患者呈不同程度的 杂质性，突变的mtDNA在32%~63%不等。 在糖尿病人群中，有2~4%带有ND1基因中 3316bpG→C的点突变。
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11778 G→A
二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋
mtDNA12SrRNA基因1555位点A→G的突变与这类 耳聋有关，随后国内外的一些研究证实该突变 导致机体对氨基糖甙类抗生素易感性升高。 AAID的发生是遗传因素和环境因素共同作用的 结果。耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生 素后才出现听力下降。
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二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病
（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋
（三）MELAS综合征
（四）MERRF综合征
（五）Kearns-Sayre 综合征
（六）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）
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糖尿病
已发现与糖尿病相关的20余种线粒体基因突变
医学遗传学
线粒体遗传病
mitochondrion( 线粒体)是细胞物质氧化的主要场所 和能量供给中心。其存在自己的遗传系统， 是动物细胞核外唯一含 DNA的细胞器，被 称为“人类第25号染色体”。
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1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病 1988年，首次报道mtDNA突变
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二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病
（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋
（三）MELAS综合征
（四）MERRF综合征
（五）Kearns-Sayre 综合征
Kearns-Sayre 综合征（KSS）又称为慢性进行性 眼外肌麻痹。
该病男女性均可累及，并不表现出特定的母系遗 传或核基因遗传方式。
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一、线粒体基因组的结构特征
与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个 特点：
1、半自主性
Complex
Ⅰ
Subunits
41
Nuclear
34
mtDNA
7
Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ
4 11 13 14 83
4 10 10 12 70
0
1 3
2 13
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肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 MERRF综合征
80%～90%的患者的 mtDNA的tRNALys基因8344 bp A→G突变；小部分病人 是该基因的8356位存在 T→C突变。这些突变使 tRNA 结构改变，线粒体蛋 白质合成受阻，产生了一系 列 MERRF 特定的翻译产物， 除电子传导链中酶复合物 II 外，所有氧化磷酸化成分含 量都减少。
一、线粒体基因组的结构特征
与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个 特点：
1、半自主性
2、基因排列紧密
mtDNA没有内含子，排列紧密； mtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因没有完 整的终止密码，仅以T或TA结尾；
两条链都有编码功能；
具有基因重叠现象。
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一、线粒体基因组的结构特征
③处于高度氧化性的环境：mtDNA与线粒体内膜相 连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由 基。
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二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传 2、同质性与异质性
3、阈值效应
4、突变率高
5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中
在特定的条件下，核DNA序列和mtDNA序列可以在 细胞内游走，从而造成mtDNA对核基因组的插入。
一、线粒体基因组的结构特征
mtDNA 结构紧凑，没 有内含子，唯一的非编码 区是D环区，长约1,000 bp 左右。
D环区包括mtDNA重 链复制起始点，轻重链转 录的启动子 及 4 个高度保 守序列和终止区。
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一、线粒体基因组的结构特征
人类的 mtDNA 含 37 个 基因，编码 13 条多肽链、 22 种 tRNA 和 2 种 rRNA 。 13 种蛋白质均是呼吸链酶 复合物的亚单位。 H链编码12种多肽链 和 14 种 tRNA 和 12srRNA 和 16srRNA； L链仅编码1 种多肽链和8种tRNA 。
3、阈值效应
4、突变率高
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突变率高
mtDNA的突变率比核DNA高10-20倍。原因：
①mtDNA的特殊结构：
缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修 复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到 其基因组内的某一重要功能区域。 ②独特的复制方式：“D-环”复制。