磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重症感染中的临床应用2
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产生机制—AmpC基因突变而产生 ，ampC基因可自由表达，持续高产 AmpC酶。
接触三代头孢后可使AmpC酶量增加（10～100倍）,去除诱导剂后， 酶表达水平将恢复至正常基础水平。
常见菌:阴沟肠杆菌、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚 阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌。
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
3.具有其它新的生物活性。 4.提出新的使用方法。
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
➢ 碳青霉烯类抗生素是对付SSBL唯一的药物。
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
近年来出现的多重耐药球菌
➢ 耐甲氧西林金葡球菌MRSA ➢ 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MRSE ➢ 耐万古肠球菌VRE ➢ 耐青霉素肺炎链球菌PRSP ➢ 耐万古金葡菌VRSA (中国尚未发现)
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
➢ESBLs——革兰阴性需氧菌产生 ➢多为质粒介导 ➢ 灭活青霉素类，头孢菌素类，单环β-内酰胺
类。 ➢一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制 ➢通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类。 ➢代表菌株主要为肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌。
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
wenku.baidu.com
ESBLs的代表菌株
➢ 大肠埃希菌(主要) ➢ 克雷伯肺炎杆菌(主要) ➢ 嗜麦芽假单胞菌 ➢ 鲍曼不动杆菌 ➢ 铜绿假单胞菌
•可选高敏药物较少：碳青霉烯类— •亚胺培南、美罗、帕尼…头霉素类、 •四代头孢（此类药物价格大多昂贵）
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
磷霉素临床应用研究进展
近年来，磷霉素的基础与应用研究都得 了一些进展：
1.阐明了磷霉素影响细菌生物合成的作 用机制。
2.对其抗菌活性有进一步认识，尤其与 其它许多抗菌药物联合应用有着极强的协同 作用。
ESBL基因型已经发现150多种， TEM 65种 SHV 38种； OXA 15种； CTX-M 23种；其他型 10种
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶 (AmpC酶)
➢ 革兰阴性杆菌染色体介导的、由 AmpC 基因编码所产生 的头孢菌素酶，是Bush-I 型酶的代表酶。
➢ 艰难梭菌
•ESBLs 的数量种类在上升
•AmpC 日益增多
•MRSA、VRE 逐渐增多
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
•特点: • 引起院内感染 • 免疫缺陷病人感染 • 耐药性特别强 • 多重耐药 • 临床疗效差 • 可选择的有效抗生素 少
➢ 肠杆菌科
革兰阴性杆菌
•埃希菌属：大肠埃希氏菌 •克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯 •志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏 •沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒 •枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌 •肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰高… •沙雷菌属：粘质、液化、芳香
AmpC酶的特点
1.多在抗生素治疗特别是应用三代头孢菌素的过程中诱导 产生。
2.克拉维酸是AmpC酶的强诱导剂；所有β内酰胺酶抑制 剂均不能抑制AmpC酶。
3.产AmpC酶的突变株不仅对三代头孢耐药，而且对酶抑 制剂复合制剂也耐药。
4.目前约有30%-50% 的肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌等高 产AmpC酶。
磷霉素钠“时间差冲击 疗法”在抗重症感染中
的临床应用2
2020/11/30
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
细菌耐药的现状
•40年代 •纯化获得青霉素
•几十年来 •抗生素的进
•一步开发
•60年代研制成 •第一代头孢菌素
•各种-内酰胺类抗生素 •广泛应用于临床
•细菌优胜劣汰，耐药 菌队伍不断壮大
•ESBLs •AmpC
➢ 非发酵菌群
➢ 弧菌科 ➢ 其他
•假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌… •窄食单胞菌属：嗜麦芽假单胞菌 •伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏 •不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲… •产碱杆菌属：粪产碱… •黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香…
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
•研制开发对抗耐药 菌的新药（如酶抑制
剂）
•ESBLs
•特别是三代头孢的广泛 应用，针对各种抗生素
的耐药菌显著增多
•AmpC
•MRSA
•VRE
•真菌或机会菌
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
ESBLs的基本概念
➢ESBLs 是 “ Extended Spectrum Beta Lactamases”的缩写（超广谱β-内酰胺酶）。
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
SSBL的特点
➢ SSBL（Super Spectrum Beta Lactamases ）即 超超广谱β-内酰胺酶。
➢ 既产 ESBL，又产AmpC酶，如铜绿假单胞菌、阴 沟肠杆菌。
➢ SSBL 代表了目前细菌耐药新趋势——多重耐 药菌的出现，一株耐药菌能产多种β-内酰胺酶, 造成广泛的耐药。
新兴耐药病原菌
革兰阴性杆菌
革兰阳性菌
• 超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)
– 肺炎克雷白杆菌
•
– 大肠埃希杆菌 产 I 型酶(AmpC)
• 绿脓杆菌 • 肠杆菌属(阴沟、产气) • 鲍曼不动杆菌
➢ 耐甲氧西林金葡球菌(MRSA) ➢ 肠球菌 ➢ 耐万古霉素肠球菌(VRE) ➢ 耐万古金葡球菌（VRSA） ➢ 耐青霉素链球菌
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
新兴耐药病原菌群现有治疗方案：
• MRSA • VRE • ESBLS • AmpC
•磷霉素钠 •“时间差冲击疗
法”
•可选高敏药物极少:糖肽类—万古霉素、 •替考拉宁。 （此类药物肾毒性较大）
•奎奴普丁/达福普丁、利奈唑胺 •（国内市场尚未上市）。
革兰阳性球菌
微球菌科 常见：葡萄球菌属
链球菌科 链球菌属
常见： 肠球菌属
•金葡菌 （MRSA） •表葡菌 •凝固酶阴性(CoNS)葡萄球菌 •溶血葡萄球菌 •柠檬色葡萄球菌……
•A群链球菌 化脓链球菌 •B群链球菌 无乳链球菌 •肺炎链球菌 •草绿色链球菌、D群链球菌……
粪肠/链球菌，屎肠/链球（VRE）
接触三代头孢后可使AmpC酶量增加（10～100倍）,去除诱导剂后， 酶表达水平将恢复至正常基础水平。
常见菌:阴沟肠杆菌、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚 阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌。
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
3.具有其它新的生物活性。 4.提出新的使用方法。
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
➢ 碳青霉烯类抗生素是对付SSBL唯一的药物。
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
近年来出现的多重耐药球菌
➢ 耐甲氧西林金葡球菌MRSA ➢ 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MRSE ➢ 耐万古肠球菌VRE ➢ 耐青霉素肺炎链球菌PRSP ➢ 耐万古金葡菌VRSA (中国尚未发现)
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
➢ESBLs——革兰阴性需氧菌产生 ➢多为质粒介导 ➢ 灭活青霉素类，头孢菌素类，单环β-内酰胺
类。 ➢一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制 ➢通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类。 ➢代表菌株主要为肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌。
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
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ESBLs的代表菌株
➢ 大肠埃希菌(主要) ➢ 克雷伯肺炎杆菌(主要) ➢ 嗜麦芽假单胞菌 ➢ 鲍曼不动杆菌 ➢ 铜绿假单胞菌
•可选高敏药物较少：碳青霉烯类— •亚胺培南、美罗、帕尼…头霉素类、 •四代头孢（此类药物价格大多昂贵）
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
磷霉素临床应用研究进展
近年来，磷霉素的基础与应用研究都得 了一些进展：
1.阐明了磷霉素影响细菌生物合成的作 用机制。
2.对其抗菌活性有进一步认识，尤其与 其它许多抗菌药物联合应用有着极强的协同 作用。
ESBL基因型已经发现150多种， TEM 65种 SHV 38种； OXA 15种； CTX-M 23种；其他型 10种
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶 (AmpC酶)
➢ 革兰阴性杆菌染色体介导的、由 AmpC 基因编码所产生 的头孢菌素酶，是Bush-I 型酶的代表酶。
➢ 艰难梭菌
•ESBLs 的数量种类在上升
•AmpC 日益增多
•MRSA、VRE 逐渐增多
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
•特点: • 引起院内感染 • 免疫缺陷病人感染 • 耐药性特别强 • 多重耐药 • 临床疗效差 • 可选择的有效抗生素 少
➢ 肠杆菌科
革兰阴性杆菌
•埃希菌属：大肠埃希氏菌 •克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯 •志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏 •沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒 •枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌 •肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰高… •沙雷菌属：粘质、液化、芳香
AmpC酶的特点
1.多在抗生素治疗特别是应用三代头孢菌素的过程中诱导 产生。
2.克拉维酸是AmpC酶的强诱导剂；所有β内酰胺酶抑制 剂均不能抑制AmpC酶。
3.产AmpC酶的突变株不仅对三代头孢耐药，而且对酶抑 制剂复合制剂也耐药。
4.目前约有30%-50% 的肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌等高 产AmpC酶。
磷霉素钠“时间差冲击 疗法”在抗重症感染中
的临床应用2
2020/11/30
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
细菌耐药的现状
•40年代 •纯化获得青霉素
•几十年来 •抗生素的进
•一步开发
•60年代研制成 •第一代头孢菌素
•各种-内酰胺类抗生素 •广泛应用于临床
•细菌优胜劣汰，耐药 菌队伍不断壮大
•ESBLs •AmpC
➢ 非发酵菌群
➢ 弧菌科 ➢ 其他
•假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌… •窄食单胞菌属：嗜麦芽假单胞菌 •伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏 •不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲… •产碱杆菌属：粪产碱… •黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香…
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
•研制开发对抗耐药 菌的新药（如酶抑制
剂）
•ESBLs
•特别是三代头孢的广泛 应用，针对各种抗生素
的耐药菌显著增多
•AmpC
•MRSA
•VRE
•真菌或机会菌
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
ESBLs的基本概念
➢ESBLs 是 “ Extended Spectrum Beta Lactamases”的缩写（超广谱β-内酰胺酶）。
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
SSBL的特点
➢ SSBL（Super Spectrum Beta Lactamases ）即 超超广谱β-内酰胺酶。
➢ 既产 ESBL，又产AmpC酶，如铜绿假单胞菌、阴 沟肠杆菌。
➢ SSBL 代表了目前细菌耐药新趋势——多重耐 药菌的出现，一株耐药菌能产多种β-内酰胺酶, 造成广泛的耐药。
新兴耐药病原菌
革兰阴性杆菌
革兰阳性菌
• 超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)
– 肺炎克雷白杆菌
•
– 大肠埃希杆菌 产 I 型酶(AmpC)
• 绿脓杆菌 • 肠杆菌属(阴沟、产气) • 鲍曼不动杆菌
➢ 耐甲氧西林金葡球菌(MRSA) ➢ 肠球菌 ➢ 耐万古霉素肠球菌(VRE) ➢ 耐万古金葡球菌（VRSA） ➢ 耐青霉素链球菌
磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重 症感染中的临床应用2
新兴耐药病原菌群现有治疗方案：
• MRSA • VRE • ESBLS • AmpC
•磷霉素钠 •“时间差冲击疗
法”
•可选高敏药物极少:糖肽类—万古霉素、 •替考拉宁。 （此类药物肾毒性较大）
•奎奴普丁/达福普丁、利奈唑胺 •（国内市场尚未上市）。
革兰阳性球菌
微球菌科 常见：葡萄球菌属
链球菌科 链球菌属
常见： 肠球菌属
•金葡菌 （MRSA） •表葡菌 •凝固酶阴性(CoNS)葡萄球菌 •溶血葡萄球菌 •柠檬色葡萄球菌……
•A群链球菌 化脓链球菌 •B群链球菌 无乳链球菌 •肺炎链球菌 •草绿色链球菌、D群链球菌……
粪肠/链球菌，屎肠/链球（VRE）