药物合成反应 第三章 烃化反应

一、氧原子上的烃化
分子中同时含有羟基和卤原子的卤代醇可发生分子内 的Williamson反应，生成环醚。例如：
CH2CH2CH2Cl OH
NaOH
二甲苯
O
2ClCH2CH2OH
NaOH 二甲苯
O
O
一、氧原子上的烃化
（3）碱和溶剂的影响
① 常加入氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱性物质，使 ROH RO
125 128 ,7h (6)
ClCH2COOH,NaOH 回流7h,pH8～9
O(CH2)3N(CH3)2 N N
(57%)
CH2C6H5
CH2C6H5
Cl
OH
Cl
(7)
OCH2COOH
(7wenku.baidu.com.7%)
一、氧原子上的烃化
（2）酯类为烃化剂
硫酸二酯对酚羟基很易烃化，在氢氧化钠水溶液中室温即能顺利进行 反应。如消炎镇痛药萘普生中间体（9）、抗精神病药曲美托嗪中间 体（10）的合成。
二 、氮原子上的烃化反应
1．卤代烃为烃化剂 2．酯类为烃化剂 3. 环氧乙烷类烃化剂 4．其他烃化剂
二 、氮原子上的烃化反应
1.卤代烃为烃化剂 卤代烃与氨、胺反应可以在氮原子上引入烃基，得到伯、 仲、叔胺，但由于氨及胺分子中含有多个活泼氢，易得混
合物。可通过选择烃化剂种类、原料配比、反应溶剂、添
一、氧原子上的烃化
（2）醇的影响
醇的活性一般较弱，需要在反应中加入碱以生成亲核试剂 进反应的进行。 醇的结构不同，其反应条件及操作方法也不相同
RO ，促
① 活性小的醇，必须先与金属钠或氢氧化钠作用生成醇钠，再进行烃化 ；
② 活性大的醇，可不生成醇钠，而是在反应中加入氢氧化钠等碱作为去 酸剂，即可反应。
药物合成技术
第三章 烃化反应
目标要求
1 2 3
掌握常用的烃化反应试剂及其特点
能够熟悉相转移催化的原理及应用
一、烃化反应概念
烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团（如 羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，均称为烃化反应 。 引入的烃基包括饱和的、不饱和的，脂肪的、芳香的， 以及含有各种取代基的烃基。例如羟甲基、氰乙基、羧甲基 等。
OH + ClCH2 CH O CH2
NaOH
O
CH2CHCH2Cl OH
NaOH
OCH2
CH O
CH2
(11)
一、氧原子上的烃化
2．位阻及螯合对烃化的影响 螯合酚
H O O C OH
MeI/NaOH
OH
O C O Me
螯合酚的烃化
H O O
TsOMe/MeOH 180 ,20min
O
OCH3
Me2SO4/NaOH
HO
COOH
75
80 ,1h
(86%)
MeO
(9)
COOH
(CH3)2SO4 NaOH
+ CH3OSO3Na H3CO OCH3
(10)
HO
OH
OH
OCH3
一、氧原子上的烃化
（3）环氧乙烷类烃化剂
环氧氯丙烷在碱性条件下与酚羟基反应，环氧环开裂 ，然后在过量碱存在下，β-氯代醇脱去氯化氢生成新 的环氧乙烷环状化合物。例如治疗前列腺疾病的药物 萘哌地尔中间体（11）的合成。
Ph
NaOH/ 二甲苯
Ph
CH
OCH2CH2NMe2
OH + ClCH2CH2NMe2 HCl
由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一 反应醇的活性低，需先制成醇钠；后一反应采用二苯甲醇为原料，由于苯基的 吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作去酸剂即可 顺利反应。显然，后一反应优于前一反应，因此，苯海拉明的合成采用后一种 方法。
、
R X + OR
此反应为亲核取代反应，即 RO 对卤代烃中与卤素相 连的碳原子作亲核取代。
一、氧原子上的烃化
（1）卤代烃的影响 卤代烃的活性与其结构及卤原子有较大的关系。 ①当烃基相同时不同卤代烃的活性次序为：
RF<RCl<RBr<RI；应用较多的是RCl和RBr。
②当卤原子相同时，随烃基分子量的增大，卤代烃的 活性逐渐降低。
加剂等分别制备伯、仲、叔胺。
二 、氮原子上的烃化反应
（1）伯胺的制备 ①NH3与卤代烃反应 由于 NH3 的三个氢原子都可以被烃基所取代，生成伯、 仲、叔胺及季胺盐的混合物，所以采用大大过量的 NH3 与卤代烃反应，可抑制生成的伯胺的进一步烃化，而主要 得伯胺。如：
CH3
CHCOOH Br
NH3(70mol)
（2）芳磺酸酯及其他酯类烃化剂 芳磺酸酯对N的烃化容易，常用于引入大的烃基，或 较难反应的情况。如：
O
2TsOCH3 160 ,1h
O
(53%)
NH2
N(CH3)2
二 、氮原子上的烃化反应
3. 环氧乙烷类烃化剂 环氧乙烷衍生物与胺的反应，开环规律与氧原子在碱
性条件下的羟烃化反应类似，胺从位阻小的一侧进攻，生
二 、氮原子上的烃化反应
③Dele′pine反应
反应式
N
RX
N
HCl/EtOH
N N
N
N N
N
R X
RNH2
优点 缺点
原料价廉易得
课堂互动 应用至少三种方法合成，
应用范围不如Gabriel合成广泛 要求使用的卤代烃有较高的活性
CH2NH2
并比较各种方法的优缺点。
二 、氮原子上的烃化反应
CH3
N(CH3)2
(95%)
二 、氮原子上的烃化反应
案例分析 案例：由黄嘌呤合成咖啡因与可可豆碱
O
Me2SO4/NaOH,pH=9~10
Me N O N Me O N
NMe
O H O N
2 1 6 5 4 7
35
(90%)
NH
8
(b)
N
3
N9
H (a)
Me2SO4/NaOH,pH=4~8
H O
N N Me N
CH3ONa + ClCH2COOCH3
CH3OH/pH=8 64 66
9
,3h
CH3OCH2COOCH3
(88.4%)
一、氧原子上的烃化 例如：抗组胺药苯海拉明（Diphenhydramine）的合成可采 用以下两种方法。
Ph Ph Ph Ph CH CH Cl + NaOCH2CH2NMe2
二甲苯
N
① NaNH2,甲苯 ② Cl(CH2)2N(CH3)2•HCl (19)
CH2N
N
(80%)
CH2CH2N(CH3)2
二 、氮原子上的烃化反应
2.酯类为烃化剂 （1）硫酸酯为烃化剂 氨基氮原子的亲和活性大，容易与硫酸二酯反应，生成
氮烃化产物。
CH3
NH2 + (CH3)2SO4
NaOH,H2O 40
(100%)
O
O
一、氧原子上的烃化
3．多元酚的选择性烃化
20%NaOH( 过量)
OCH3
(83%)
OH (CH ) SO 3 2 4 OH
40 20%NaOH(pH8 9)
OH OCH3 OCH3
(90%)
H O O OH CH3
CH3I NaOH
O
OH OCH3
O (13)
O
CH3
课堂互动 上述化合物（13）若要在α-位烃化，可采用什么方法？
Cl
CuSO4/NaOH,pH=5～6 △
HOOC NH
(17)
F3C
HOOC NH
(18)
二 、氮原子上的烃化反应
（3）叔胺的制备
制备叔胺的常用的方法是卤代烃与仲胺反应。由于叔胺 分子中不含有活泼氢，所以其制备较伯胺、仲胺简单，产物 也较单一。如抗组胺药物曲吡那敏中间体（21）的合成。
CH2NH
二、烃化反应的类型
亲核取代 烃 化 反 应 分 类 按反应机理 亲电取代
氧原子上的烃化
按被烃化物
氮原子上的烃化
碳原子上的烃化
三、常用的烃化试剂
卤代烃
酯类
环氧乙烷
其他
RI、 RBr、 RCl、 RF
硫酸酯、 磺酸酯
环氧乙烷
醇类、 烯烃、 烷基金属
一、氧原子上的烃化
（一）醇的O-烃化 1.卤代烃为烃化剂 2.酯类为烃化剂 3.环氧乙烷为烃化剂
成仲醇类化合物，如抗高血压药萘哌地尔（24）的合成。
OCH3
OCH3
O CH2 CH CH2 N OH
(24)
O CH2 CH O
CH2
HN
N
N
二 、氮原子上的烃化反应
4．其他烃化剂
（1）还原烃化 醛或酮在还原剂存在下，与氨、伯胺、仲胺反应，在氮原 子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。 常用烃化剂有催化氢化、金属钠和乙醇、锌粉、金属负氢 化物、以及甲酸等。其中以催化氢化和甲酸还原应用最多 。
CHNHCH3 +
(78%)
CH
N CH3
CH
(少量)
二 、氮原子上的烃化反应 乌尔曼反应
由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺反应。 但加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可生成二芳胺 及其同系物，此反应称为乌尔曼反应。
Cl HOOC NH2 + Cl
F3C NH2 HOOC + Cl
Cu/无水K2CO3 △ HCl pH=4
转化成
，亲核性增强，加速反应。
② 质子溶剂会降低
能够增强
RO
RO
的亲核性，而极性非质子性溶剂
的亲核性。因此，反应中常采用极性非质
子性溶剂如DMSO、DMF、苯、甲苯等；
一、氧原子上的烃化
2．酯类为烃化剂
硫酸酯（ROSO2OR）和芳磺酸酯（ArSO2OR） 也 是常用烃化剂，其反应机理与卤代烃的烃化反应相同。 由于芳磺酸酯基和硫酸酯基比卤原子易离去，所以，其 活性比卤代烃大，是一类强烃化剂。因此，使用芳磺酸 酯和硫酸酯时，其反应条件较卤代烃温和。
一、氧原子上的烃化
（二）酚的O-烃化
1．烃化剂
（1）卤代烃为烃化剂 酚的酸性比醇强，在碱性条件下与卤代烃反应，可生成芳基醚 ，收率高。常用的碱有氢氧化钠(钾)、碳酸钠（钾）。反应可以在 水中进行，也可以在醇、丙酮、苯、甲苯、DMSO等溶剂中进行。
O Na Cl(CH2)3N(CH3)2/Xyl N N
NMe
(68%) (c)
分析：黄嘌呤(a)分子中有三个可被烃化的氮原子，其中 N5和N7的碱性强，在
近中性条件下可被烃化；N1 上的氢有一定的酸性，中性条件下不易被烃化
，只能在碱性条件下被烃化。因此，在不同的pH条件下，可得到两种不同的 产物，分别为咖啡因（b）和可可碱(c)。
二 、氮原子上的烃化反应
环氧乙烷属小环化合物，容易开环，在酸或碱的作用下， 能和分子中含有活泼氢的化合物（如醇、酚、胺、活性亚 甲基、芳环等）反应得到烃化产物，在被烃化的原子上引 入羟乙基，所以这类反应又称为羟乙基化反应。 在酸或碱的催化下，环氧乙烷很容易开环，在醇的氧原子 上引入羟乙基，反应条件温和，速度快。酸催化时属于 S N 1 反应，碱催化时属于 SN 2 反应。
（二）酚的O-烃化
1.烃化剂 2.位阻及螯合对烃化的影响 3.多元酚的选择性烃化
一、氧原子上的烃化
（一）醇的O-烃化 1．卤代烃为烃化剂 Williamson合成：醇在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化 钾等）存在下，与卤代烃反应生成醚。是制备混合醚 的有效方法。其过程如下：
ROH + B
、
RO + HB R OR + X
(91%) (3)
+ (CH3)2SO4
NaOH
一、氧原子上的烃化
（2）芳磺酸酯 芳磺酸酯由芳磺酰氯与相应的醇在低温下反应制得。 芳磺酸酯中应用最多的是对甲苯磺酸酯（TsOR）， 常用于引入分子量较大的烃基。 某些难以烃化的羟基（如螯合酚的烃化），可用芳磺 酸酯进行烃化。例如鲨肝醇的合成。
一、氧原子上的烃化
（1）硫酸酯
常用的硫酸酯类烃化剂有硫酸二甲酯（Me2SO4）和硫 酸二乙酯(Et2SO4) 。
硫酸二甲酯由于其良好的反应活性，在医药、农药、精 细化学品等的合成中，作为甲基化试剂而得到广泛的应 用。例如抗高血压药美托洛尔中间体的合成。
CH2CH2OH CH2CH2OCH3
CH3
CHCOOH NH2
(70%)
二 、氮原子上的烃化反应
② Gabriel合成 反应式
O NH O O
NH2NH2
KOH/EtOH
O N K O NH NH O
RX/DMF
O N R O
+ RNH2
特点
HCl/H2O
CO2H CO2H + RNH2
酸性水解一般需要剧烈条件 用水合肼水解效果好 卤代烃范围广
（2）仲胺的制备 当伯胺与卤代烃反应物之一位阻大，或反应物之一活性低
时，产物较单一，主要得仲胺。
H2N H3C H3C
COOC2H5
n-C4H9Br/Na2CO3
n-C4H9HN H3C H3C
COOC2H5 (90%) CH3 CH3
CHBr
CH3NH2/EtOH 110 ,18h
H3C H3C
CH2OH CHOH CH2OH
Me2CO/HCl
CH2OH CHO CH2O C CH3 CH3
CH2OC18H37
C18H37OTs/KOH/Tol >100 ,3h
CH2OC18H37
EtOH/HCl ,2h
CHO CH2O
C
CH3 CH3
CHOH CH2OH
(4)
一、氧原子上的烃化
3．环氧乙烷为烃化剂
R (H)R' C O + NH3 R (H)R' C OH NH2