真菌感染

侵袭性肺曲霉病（IPA）
肺念珠菌病 肺隐球菌病（cryptococcosis） 肺毛霉病（Pulmonary 肺孢子菌肺炎
mucormycosis）
侵袭性肺曲霉病（IPA）

一、病理改变：主要是呈急性广泛坏死性出血性肺 炎、化脓、形成脓肿或有上皮细胞和巨噬细胞组成 的肉芽肿，曲霉丝在肺组织内增殖并侵入血管，导 致坏死性血管炎，造成血栓和菌栓性出血，导致血 行播散。IPA的基本病理特征是化脓和梗死。其他 组织病理反应还包括实质结节性损害、支气管肉芽 肿性损害和侵入性气管支气管炎等。病理组织切片 可见菌丝和孢子经HE染色呈蓝灰色，略带红色背景， 而PAS及嗜银染色分别呈红色和黑色。菌丝长短不 一，多呈杆状，有分隔，直径为3~5μm，并见多条 菌丝沿同一方向反复分支，分支呈45°角，呈放射 状或珊瑚状排列。


2．慢性坏死性肺曲霉病 慢性坏死性肺曲霉病常见于中老年人，主要症 状有咳嗽、咳痰、咯血和体征减退等，病情相对较轻，病程可长达数周 至数月不等，一般可达1~6个月。患者的基础免疫状况也相对好于急性 侵袭性肺曲霉病患者，危险因素包括①慢性肺部疾病：如COPD、支气 管哮喘、囊性肺纤维化、肺结核、肺部分切除术后、结节病、尘肺等； ②全身性疾病；如糖尿病、类风湿关节炎、营养不良等疾病以及长期小 剂量糖皮质激素治疗的患者。胸部影像学检查可见单侧或双侧肺浸润性 病变或结节影，边界常不规则，多发于上叶和下叶背段，伴有或不伴有 空洞，有空洞者50%出现曲霉球，常有邻近的胸膜增厚。 3．气道侵袭性肺曲霉病 主要见于中性粒细胞减少症和获得性免疫缺陷 综合症患者。临床和影像学可变现为①急性气管-支气管炎：X线结果多 数正常，偶有肺纹理增多；②细支气管炎：HRCT变现为小叶中心性结 节和“树-芽”征；③支气管肺炎：肺外周细支气管分布区小片实变影； ④阻塞性支气管肺曲霉病：曲霉在官腔内呈团块状生长，CT表现类似变 应性支气管肺曲霉菌病 ，好发于下叶，可有两侧支气管扩张、大量黏液 嵌塞，支气管阻塞后可致肺不张。
4、肺曲霉球根据影像学特征可作出临床诊断，
但需与其他真菌球、错构瘤、肺癌、棘球蚴 囊肿、肺脓肿相鉴别。确诊需病原学和组织 病理学。肺曲霉球CT特征为肺空洞或胸膜腔 内圆形致密阴影，其边缘有透光晕影。若空 腔较大，尚可见球形阴影有蒂与洞壁相连， 形如钟摆，球形阴影可随体位变化而改变形 态。如果空洞较小，球形病灶填充了大部分 空腔，其晕影很小，仅呈一狭长的半月形透 亮带。

二、临床表现：1.急性侵袭性肺曲霉病 本病临床表现不一，并缺乏特征 性。早期，部分患者以持续性发热为唯一表现，这种发热一般对抗生素 治疗无效。另有部分患者仅有干咳，提示为支气管炎症而非肺部浸润。 肺部浸润病变广泛时可引起低氧血症，出现呼吸困难，病变累及胸膜时 产生胸膜炎或脓胸，引起胸痛或上腹痛。随着病变进展，可有高热，出 现肺部啰音和肺部浸润，少数可闻及胸膜摩擦音。可有咯血，常为少量 咯血，也可出现大咯血并危及生命。白细胞减少的患者，大咯血常出现 在白细胞恢复时约30%的患者。肺部和肺外可同时受累，肺外表现主要 见于血流丰富的器官如胃肠道、肝、脑、肾、心脏等，偶见睾丸、横膈 及皮肤受累。临床表现常与患者白细胞的数量和功能异常的程度有关。 一般先有上呼吸道侵入性曲霉病，表现为会厌炎和口咽部炎症，鼻腔和 鼻旁窦受累更多见。鼻出血以及鼻腔填塞可引起局部鼻腔溃疡，可形成 焦痂。若白细胞减少症患者出现鼻腔溃疡和肺部浸润高度提示本病。胸 部X线片可见楔形阴影、斑片状浸润影、孤立性或多发性结节影等，病 灶内可形成空洞，胸腔积液少见。胸部CT可发现特征性的改变，疾病早 期（约1周内）CT可见晕轮征，即磨玻璃样环状阴影环绕病灶周围，因 病灶周围水肿或出血所致；稍后（1周左右）可出现底边邻居胸膜、尖 端朝向肺门的楔形阴影，与肺血栓栓塞症导致的肺梗死类似。空气新月 征出现较晚（2~3周左右），表现为原有病灶中出现新月状的低密度透 光区，较常见于免疫抑制患者中性粒细胞恢复期，因梗死灶收缩所致。 后期可在病灶内形成曲霉球。急性侵袭性肺曲霉病的进展速度快，通常 在数天内病灶即可有明显增加，这也是其影像学特征之一。



分级诊断标准由危险因素、临床特征、微生物学检查和组织 病理学四部分组成，组织病理学仍是诊断的金标准。目前诊 断侵袭性肺真菌感染分为3个级别，即确诊、临床诊断及拟 诊。 1．确诊：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项 次要临床特征及下列1项微生物学或组织病理学依据。 2．临床诊断：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要 或2项次要临床特征及1项微生物学检查依据。 3．拟诊：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项 次要临床特征。
男，33岁
病史
图像

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化验结果：多细胞真菌感染


真菌是一类有细胞壁和典型细胞核结构，能进行有性或无性繁殖的一类 真核细胞型微生物。大部分真菌为多细胞，少数真菌是单细胞。单细胞 真菌包括酵母型和类酵母型真菌；前者以芽生方式繁殖，不产生菌丝； 类酵母型真菌的延长的芽管不与母细胞脱落而形成假菌丝。多细胞真菌 形态稍复杂，主要由菌丝和孢子组成；菌丝形态是真菌分类重要标志之 一，按菌丝功能可分为营养菌丝体、气生菌丝体、生殖菌丝体三种；孢 子是由生殖菌丝产生的一种繁殖体。部分真菌在细胞壁外有一层粘液， 其化学成分和功能与细胞壁截然不同，例如新生隐球菌的荚膜在电镜下 可见到3~4nm的微细纤维，呈放射状伸出细胞壁，含甘露醇、木糖、尿 苷酸等酸性多糖化学成分，此荚膜与新生隐球菌的致病性密切相关。真 菌成分与细菌不同，多糖占80%~90%，有少量蛋白质、脂质和无机盐 类。细胞壁由几丁质微细纤维骨架和其缝隙中的基质组成，几丁质是N乙酰-D氨基葡萄糖的直链多聚体。丝状真菌的几丁质质含量较多，这有 利于菌丝的生长。基质由多种多糖组成，大多与蛋白质构成复合物；其 中以甘露聚糖蛋白复合物最多。细胞壁内层含有麦角固醇的细胞膜是两 性霉素、丙烯胺类和咪唑类抗真菌药物作用场所。
5、变应性支气管肺曲霉菌病急性期的肺浸润
可呈一过性、持续性，以肺上叶为多见。一 过性改变主要为肺浸润、粘液填塞、或病变 气道内的分泌物所致，表现为牙膏征、双轨 征和手套征。慢性期可表现为永久性改变， 包括中心性支气管扩张，常为近端支气管呈 柱状或囊状扩张，远端支气管可正常，这种 特征性的中心性支气管扩张对诊断ABPA有重 要意义。后期改变可有空腔形成、局限性肺 气肿、上叶肺不张以及肺纤维化等表现。

肺部真菌感染常继发于严重的原发病，症状、体征常无特征性，可有以 下临床表现：（1）流感样症状：表现为发热、畏寒、头痛、流涕、关 节痛、肌痛等；（2）隐匿性感染：无明显的症状和体征，可自愈；（3） 肺部表现：①肺炎或支气管炎：最常见，与一般细菌性肺炎难以鉴别。 可有发热、咳嗽、咯白色粘稠痰或黄脓痰等症状，肺部可闻及湿性罗音， 可伴有少至中量胸液；②肺结核样表现：组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病 和奴卡菌病的临床表现有时酷似肺结核，可有干咳、咯血、胸痛等呼吸 道症状及午后低热、盗汗等“结核中毒症状”；③肺脓肿和脓胸：常急 性起病，可有寒战、高热（多呈驰张热）、咳嗽、咯粘液脓性痰，有时 痰中臭味明显，咯血多为痰中带血。放线菌病和奴卡菌病所致脓胸均易 在胸壁上形成窦道；④肿瘤样表现：如肺隐球菌瘤、组织胞浆菌瘤、球 孢子菌瘤等，酷似周围型肺癌。皮炎芽生菌病、曲霉感染等可破坏肋骨 与椎骨，似转移癌之骨质破坏；⑤肺栓塞和肺梗塞：如嗜血管性的毛霉， 易侵犯血管，肺部感染时常导致肺栓塞甚至肺梗塞，似肺血栓栓塞症； ⑥其它：可引起弥漫性肺间质性病变，或类似结节病表现。




三、实验室检查 1、 涂片显微镜检 最简单的真菌学诊断方法是对临床标本（痰液、支气管肺泡灌洗液）进 行直接显微镜检查。过碘酸雪夫染色（PAS）和银染等特殊染色可以更清楚地显示真菌细 胞。曲霉感染可见无色、45°分支分隔的菌丝。 2、 真菌培养 从无菌部位如血液、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液以及活检组织块中分离出 条件致病菌常提示肯定的感染，但对痰液等标本则应谨慎解释结果。一次培养结果阳性往 往不能确定诊断，必要时应多次重复检查，同时阴性结果并不能排除侵袭性曲霉病。 3、 组织病理学 在组织中证实真菌成分的存在是深部真菌感染诊断的“金标准”。确定侵 袭性真菌感染一定要具备真菌向组织内侵入、增殖的直接证据。可通过经纤维支气管镜肺 活检、经胸壁穿刺活检或开胸活检获取标本，进行病理检查。[4] 4、 抗原及其代谢物质检测 与抗体检测相比，抗原和代谢物成分的检测敏感性高、特异性 好，能够反映病情的变化，对于免疫功能受损的患者更有价值。体验（血液、支气管肺泡 灌洗液）中抗原半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）检测是一种较好的方法。GM是曲 霉细胞璧上的一种多糖抗原，有甘露聚糖和呋喃半乳糖侧链组成，呋喃半乳糖具有抗原性， 采用双夹心酶联免疫吸附（double-direct sandwich ELISA）方法检测。文献报道，GM诊 断侵袭性曲霉病的敏感性为80.7%，特异性为89.2%。国内制定的侵袭性肺部真菌感染的 诊治原则规定GM两次阳性有临床诊断意义，其缺点是受某些食物或药物的影响可致假阳 性结果。另外，还可以采用检测真菌细胞壁成为1，3-β-D-葡聚糖试验（G试验），可对系 统性真菌病的诊断进行筛查。文献报道，如果以≥60pg/ml为诊断阈值，诊断侵袭性真菌感 染的敏感性为97%，特异性为90%~96%，所用确诊或高度可疑的侵袭性真菌感染患者在 出现明显的临床症状之前，至少有一次血浆G试验结果为阳性。G试验无法区分真菌种类。 污染、溶血、血液透析和使用香菇多糖的患者可出现假阳性结果。某些抗菌药物，如多粘 菌素E、厄他培南、头孢噻肟、头孢吡肟和磺胺类药物等，有可能导致G试验呈假阳性[5] 。



1、 宿主因素：（1）外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数L，且持续>10d 以上；（2）体温>38℃或10d）；②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治 疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和 体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长 期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗 生素治疗等。 2、临床特征：（1）主要特征：①侵袭性肺曲霉感染的胸部影像学特征：早期 出现胸膜下结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约10～15d后肺实变区 出现空腔阴影或新月征；②肺孢子菌肺炎的影像学特征：两肺出现毛玻璃样肺间 质病变征象，伴有低氧血症。（2）次要特征：①肺部感染的症状和体征；②影 像学出现新的肺部浸润影；③持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。 3、微生物学检查：（1）合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包 括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；（2）支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝， 真菌培养阳性；（3）合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌 阳性；（4）支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体； （5）血液标本曲霉GM检测连续2次阳性；（6）血液标本G试验连续2次阳性； （7）血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。

影像学表现大致可分为以下几种类型：①肺炎型，显示中下 肺野小片或大片状阴影，可累及多个肺段或肺叶，多见于白 色念珠菌和曲霉感染。②肿块型，显示炎性肿块、呈孤立病 灶、类似肿瘤，多见于隐球菌、组织胞浆菌等。③曲霉球， 由曲霉菌丝和纤维粘液混合而成，寄生在肺空洞内或囊状扩 张的支气管内，呈圆形或椭圆形，曲霉球与囊腔之间形成半 月形或新月形的透亮区，为慢性曲霉感染的典型影像学表现。 ④胸膜炎型，指病灶靠近胸膜或经血行播散侵犯胸膜所致， 有胸腔积液和（或）胸膜增厚等表现，主要为白色念珠菌， 其次为热带念珠菌感染。⑤粟粒型，X线或CT显示粟粒样改 变，多以中下肺为主，大小不等，多见于组织胞浆菌、隐球 菌和念珠菌等感染。


真菌培养对营养要求不高，需较高的湿度和氧，常用沙保培养基，但生 长速度缓慢，一般需要1~4周才能形成菌落；菌落有三种类型：①酵母 型菌落：较细菌菌落大而厚，外观润湿和致密，多为乳白色，少数是粉 色。因多数单细胞真菌的菌落是酵母型菌落，所以镜下检查见圆形或卵 圆形单细胞。②类酵母型菌落：单细胞真菌以出芽方式繁殖，白假丝酵 母菌等少数菌种的芽管延长且不与母细胞脱离而形成假菌丝，假菌丝可 伸入培养基。③丝状菌落：多细胞真菌都形成丝状菌落，较细菌和放线 菌的菌落大而质地疏松，呈绒毛状、毡状、棉絮状，因菌丝深入生长故 菌落与培养基紧密相连，不易被挑起。镜检见菌丝体，部分菌丝有孢子 生长。菌落形态、颜色、结构是真菌菌种鉴定的参考。 真菌菌丝和孢子对热的抵抗力都不强，60℃~70℃加热一小时均可被杀 死，而对干燥、阳光、紫外线和一些消毒剂都有抵抗力；但对2.5%碘酒 和10%甲醛较敏感。了解真菌结构有助于阐明其致病机制，并为真菌病 临床诊断、治疗和预防提供信息或依据。