年产2亿吨来曲唑资料
抗乳腺癌药来曲唑的合成工艺改进
抗乳腺癌药来曲唑的合成工艺改进卢定强;王新仙;严国荣;吉文哲;刘桐岐;凌岫泉【期刊名称】《生物加工过程》【年(卷),期】2017(15)2【摘要】来曲唑是治疗晚期乳腺癌的临床一线药物.以对氰基氯苄、1,2,4-三氮唑为起始原料,合成中间体4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈(I),再将其与对氟苯腈反应合成来曲唑,工艺总产率达76.5%.为了有效地去除中间体中1,3,4-三唑基异构体(II),采用分步降温结晶的方法,降温至20 ℃,先析出其异构体杂质盐酸盐,过滤后再继续降温析晶,得到高纯度的中间体,从而为下一步高纯度来曲唑的获得提供了可能性.终产品来曲唑经核磁(1H-NMR)、质谱(MS)确证结构.该工艺操作简单且产率高,适合应用于工业化生产.%Letrozole is a clinical first-line drug for the treatment of advanced breast cancer.A novel two-step synthesis process for letrozole was reported.In this process, chlorobenzonitrile and 1,2,4-triazole were the starting material.First, 4-[1-(1,2,4-triazolyl) methyl]-benzontrile was synthesized by 4-(chloromethyl) benzonitrile and 1,2,4-triazo under heating, then reacted with fluorobenzonitrile.The overall yield was 76.5%.In order to effectively remove the intermediate 1,3,4-triazolyl isomers (II), the fractional cooling crystallization method was used.Isomer impurity hydrochloride was precipitated when temperature was cooled to20 ℃.With further decr ease of temperature, high purity of intermediates I was obtained.The structures of the compound were confirmed by 1H-NMRand MS.It is an easy operation process and suitable for industrial production.【总页数】4页(P41-44)【作者】卢定强;王新仙;严国荣;吉文哲;刘桐岐;凌岫泉【作者单位】南京工业大学药学院,江苏南京211800;江苏省药物研究所,江苏南京210009;南京工业大学药学院,江苏南京211800;南京工业大学药学院,江苏南京211800;南京工业大学药学院,江苏南京211800;南京工业大学药学院,江苏南京211800;江苏省药物研究所,江苏南京210009【正文语种】中文【中图分类】R914【相关文献】1.来曲唑合成工艺改进 [J], 夏凡2.抗球虫药妥曲珠利的合成工艺改进 [J], 蒋忠良;吴垚;许凌月3.抗肿瘤药曲磷胺的合成工艺改进 [J], 杨伟强;李雪健;毛侦军4.抗真菌药硝酸芬替康唑合成工艺改进 [J], 麻静;陈宝泉;卢学磊;李彩文;王瑞5.抗抑郁药奈法唑酮中间体2-苯氧乙胺的合成工艺改进 [J], 章小波;蒋永祥因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
来曲唑-原料药生产厂家武汉东康源---文本资料
来曲唑来曲唑定位信息参数：♦中文名称：来曲唑♦中文同义词：来曲唑;1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑;4,4'-(1 H-1,2,4-三唑-1-基亚甲基)-双苯腈;20MG/50MG/1KG;来曲唑D4♦英文名称; Letrozole♦CAS号：112809-51-5♦分子式：C17H11N5♦分子量：285.3♦来曲唑生产厂家：武汉东康源来曲唑化学数据：熔点：374.4 °C at 760 mmHg沸点：374.4 °C at 760 mmHg闪光点：180.3 °C密度：1.21g/cm3危险类别码：R36/37/38危险类别码：26-36安全说明：26-36危险品标志：Xi: IrritantC: Corrosive分子结构：来曲唑物性参数储存条件：存储在原始容器中，置于阴凉、黑暗的地方。
外观：白色至灰白色结晶粉末来曲唑描述：1.来曲唑(112809-51-5)的制备方法：4-溴甲基苯腈(Ⅰ)和三唑在氯仿-乙腈中反应，生成物(Ⅱ)再和4-氟苯腈，在叔丁醇钾存在下，在二甲基甲酰胺中反应，即得来曲唑。
2.来曲唑(112809-51-5)的药理毒理：来曲唑是新一代代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。
体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。
来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150～250倍。
由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。
各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。
与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。
年产2亿吨来曲唑车间设计
第一章项目建议书本文针对年产2亿片来曲唑生产车间进行设计。
在进行设计前，先对该药物的背景进行介绍。
第一节来曲唑简介来曲唑（英文名：Letrozol Tablets）化学名称:1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑结构式：NN NNC CN分子式：C17H11N5分子量：285.31来曲唑片为白色或类白色片，难溶于水，微溶于甲醇、乙醇和乙腈，在醋酸中易溶解。
熔点为181-183 ℃，酸碱解离常数pKa为-0.2，吸光度在1140-1190之间，CAS编号为112809-51-5[1]。
第二节来曲唑片剂说明书一、性状来曲唑片剂除掉包衣后，为白色薄膜包衣片。
二、适应症1. 治疗绝经后晚期乳腺癌(雌激素受体、孕激素受体阳性者或受体状况不明者)，多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗[2]；2. 用于局部晚期或扩散的绝经后乳腺癌的一线治疗；3. 用于接受过他莫昔芬标准辅助疗法5年的绝经后乳腺癌患者的延伸性辅助治疗；4. 用于激素阳性的乳腺癌早期患者的术后辅助治疗。
三、用法用量来曲唑的单位剂量为2.5 mg，每日服用一次，饭前或饭后服用无时间限制。
作为辅助治疗或已经服用其他乳腺癌药物如他莫昔芬的患者，都应持续服用本品一直到病情复发。
晚期乳腺癌患者应持续服用本品到证实肿瘤出现进展时为止。
肝功能或（和）肾功能不全的患者不需要调整用药剂量。
四、药理作用来曲唑是新一代高选择性芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物[3]，由名字可知来曲唑可抑制芳香化酶，而芳香化酶的减少可使的雌激素分泌减少，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。
其体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150-250倍[4]。
由于它的高选择性，服用使不会累及全身各系统和靶器官，所以有很高的治疗指数。
不会引起诱变，无致癌风险，且对身体的毒性和副作用很小，耐受性良好，相对于其他芳香化酶抑制剂及抗雌激素药物，本品抗肿瘤效果更佳。
五、不良反应根据临床研究表明，大部分不良反应都是轻度到中度，需要中断治疗的严重不良反应比较罕见。
2024年来曲唑相关项目实施方案
国内外市场竞争格局
目前，国内ห้องสมุดไป่ตู้多家制药企业均生产来曲唑，市场竞 争较为激烈，但国内品牌市场份额逐渐提升。
政策环境支持
国家对于乳腺癌等恶性肿瘤的诊疗和用药给 予了高度关注，相关政策的出台为来曲唑市 场的发展提供了有力支持。
项目实施目的与意义
提高国产来曲唑的市场竞争力
通过项目实施，优化生产工艺、提升产品质量，降低生产成本，从 而提高国产来曲唑的市场竞争力。
2024年来曲唑相关项 目实施方案
汇报人： 2024-01-31
目录
• 项目背景与目标 • 项目内容与计划 • 资源需求与保障措施 • 风险评估与应对策略 • 合作伙伴关系构建与维护 • 成果推广与应用前景展望
01
项目背景与目标
来曲唑市场现状及趋势
来曲唑市场需求持续增长
随着乳腺癌等适应症发病率的上升，来曲唑 作为内分泌治疗药物，市场需求呈现持续增 长态势。
推广效果评估
定期对推广效果进行评估，收集医生和患者 的反馈意见，及时调整推广策略，确保推广 效果达到预期目标。
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设立关键时间节点，如实验启动 、中期检查、数据收集完成、初 步分析等，确保项目按计划进行 。
加强与相关部门和合作单位的沟 通协调，确保项目顺利实施。
03
资源需求与保障措施
人力资源配置及培训要求
人力资源配置
根据项目需求，合理配置研发、生产 、质量、销售等各部门人员，确保项 目顺利进行。
培训要求
针对项目特点，制定详细的培训计划 ，包括新员工入职培训、岗位技能培 训、安全生产培训等，提高员工的专 业素质和安全意识。
满足患者用药需求
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成本项目 建筑工程费 设备购置费 原辅料成本 水电费 人工成本 车间经费 其他费用 总成本 原辅料药；PVC塑料；纸盒 生产用水0.96万；生产用电5万 共36人（月均4000元/人）、基金等 折旧费；维修费；管理费 土地补偿费；安置补助费等 明细 厂房、库房、宿舍、装修等 费用（万元） 2990
来曲唑
10片/板/盒
2亿片
工艺设计流程：
崩解剂、润滑剂
粉碎 过筛 混合 制软材 制粒 干燥
原辅料
来曲唑 粘合剂
整粒
崩解剂、润滑剂
总混 压片
崩解剂：羧甲淀粉钠 填充剂：乳糖、微晶纤维素 粘合剂：淀粉 助溶剂：微粉硅胶 润滑剂：硬脂酸镁 包衣剂：欧巴代
包衣剂
包衣
包装
三、物料衡算
本设计年产量2亿片 一年按250个工作日计算，每天1个班次， 每班实际工作8小时
48.17
14.29 12.24 3.27 0.82 0.82 0.82 466.7 80403 80403 805
四、设备选型
根据物料衡算结果，选择合适的设备。所选 设备应满足生产需求。
表3 设备一览表
名称 型号
万能粉碎机 振动筛 高效湿法制粒机 热风循环风箱 三维混合机 旋转式压片机 高效包衣机 铝塑泡罩包装机 自动装盒机
3、管道：材料性能及规格要符合易燃易爆、耐腐化等特殊要 求，通常采用无缝钢管。避免人员误操作。
工业粉尘的处理
工业粉尘的治理通常采用除尘器控制已经产生的工业粉 尘，按粉尘补集机理可以分为机械除尘器、电除尘器等。 本设计可采用成本较低，结构简单，操作方便的机械除尘 器。
七、项目经济核算
1、建设成本包括工程费、设备费用、人工成本、原辅料 成本等，具体如下：
瑞士诺华 市场售价：1355元/30 片 /盒 平均：451元/10片
江苏恒瑞 市场售价：128元/10片 一盒
2. 市场现状及项目可行性评估
中国癌症中心2012年公布的数据显示，乳腺癌占女性全部恶性 肿瘤发病的16.81%，约为240万人次。其中，38.1%的女性为绝经后 乳腺癌患者，约为88万人次。保守估计25%的患者选择来曲唑作为 治疗药物，则来曲唑年需求量约为1500万盒。 目前国内生产来曲唑药物的厂家主要为江苏恒瑞，而其年生产 量不足300万盒，供不应求，故进行来曲唑生产车间设计项目可行 。
选择来曲唑治疗 患者占25% 绝经后乳 腺癌患者 占38.1%
未绝经乳 腺癌患者 占61.9%
二、处方设计与工艺设计:
1.处方设计
表1 片剂处方设计表 产品名称 规格/片 来曲唑 2.5 mg 乳糖 59 mg 微晶纤维素 15 mg 淀粉 17.5 mg 羧甲淀粉钠 4 mg 微粉硅胶 1 mg 硬脂酸镁 1 mg 欧巴代 1 mg 包装规格 年产量
1.987 2.5 1 1.2113 1 3.67（总投资/净利润）+建设期 =（1亿/1.4433亿）+1 =1.6928年≈1.7年 经济安全分析率 N=年利润÷（年利润+年固定费用） N=1.4433÷（1.4433+0.8424） N≈63.15% 故该项目认为经营安全（N＞30%） 从以上项目分析，该项目具有一定的抗风险能力。 项目可实施性比较大。
年产量：2亿片，10片/盒，换算为2000万盒
日产量：80万片，即日产8万盒 药板尺寸：105 mm*55 mm 说明书：一盒一张 小纸盒：一版一个 大纸箱：100盒/箱
表2 原辅料、包材消耗一览表
原料名称 来曲唑（kg） 年消耗量 510.3 日消耗量 2.042
乳糖（kg）
致 谢
感谢各位老师的指导和辛勤付出，设计内容 多有不足之处，还望指出。特别感谢戴老师的耐 心指导和严格要求，帮助我顺利完成毕业设计。 最后感谢各位老师的聆听。
44
3128.235 10.365 243.72 716.042 1291.0134 8423.3754
本项目建设期为8个月，建设投资为1亿元, 产品年产量：2亿片，即2000万盒 出厂价：50元/盒
税金和利润表（亿元）
项目 费用（亿元）
年收入
增值税 教育附加费 城建税 所得税 销售费 销售利润
10
年产2亿片来曲唑车间设计
THE DESIGN OF LETROZOLE WORKSHOP WITH AN ANNUAL PRODUCTION OF 200 MILLION
专 业：制药工程（生物制药）
姓
名：罗姣
指导老师：戴 玉 杰 答辩日期：2016.6.17
主要内容介绍
1.项目建议书 2.处方设计与工艺设计 3.物料衡算 4.设备选型 5.车间平面布置
6.生产安全
7.经济核算
一、项目建议书：
1. 产品介绍：
来曲唑：新一代高选择性芳香化酶抑制剂，为人工合成 的苄三唑类衍生物。 作用：消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。 适应症：适用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌绝 经后患者以及乳腺癌早期的治疗。
目前在市场销售的来曲唑片剂主要有 瑞士诺华制药有限公司、江苏恒瑞医药 股份有限公司
淀粉（kg） 微晶纤维素（kg） 羧甲淀粉钠（kg） 微粉硅胶（kg） 硬脂酸镁（kg） 欧巴代（kg） PVC塑料硬片（m2） 说明书（张） 小纸盒（个） 大纸箱（个）
12040.9
3571.5 3061.3 816.4 204.1 204.1 204.1 116666.7 2.02*107 2.02*107 201106
SF-180 DH-800-2S SMG-600 RXH-A-II SYH ZP21A BGB-C DPP-150 HHG-80
粉碎机
振动筛
槽型混合机
湿法制粒机
热风循环烘箱 压片机 三维混合机
包衣机
铝塑泡罩包装机
自动装盒机
五、车间平面布置图
六、生产安全
安全：
1、工艺：设计条件下安全运转；偏离设计条件时能安全处理 恢复到原来的生产条件。 2、设备：材料应满足耐腐蚀性、强度和可加工性的要求 ；结 构强度大，抗压能力强；设置检测、报警安全系列设施。