原料药制备工艺研究和常见问题分析
中药原料药的提取分离及纯化工艺研究
中药原料药的提取分离及纯化工艺研究研究方案：中药原料药的提取分离及纯化工艺研究1. 研究目的：中药原料药是中药制剂的重要组成部分，其提取分离及纯化工艺的优化研究对于提高中药的药效和质量具有重要意义。
本研究旨在通过实验和数据分析，研究中药原料药的提取分离及纯化工艺，为实际生产中的中药制剂的生产提供有价值的参考。
2. 研究内容：2.1 确定研究对象：选择一种常用的中药原料药作为研究对象（如黄芪、何首乌等），并收集其相关的实验数据和已有研究成果。
2.2 方案实施情况：2.2.1 提取工艺优化：采用常用的提取方法（如水提、醇提等）对中药原料药进行提取，通过单因素实验和正交试验，研究不同因素对提取效果的影响，包括提取剂浓度、提取温度、提取时间等。
2.2.2 分离纯化工艺研究：通过对提取液进一步进行分离纯化，包括溶剂萃取、薄层色谱等方法，研究不同分离纯化工艺对目标化合物的分离效果和纯度的影响。
2.3 数据采集和分析：在实验过程中，对每一步的实验参数和结果进行记录和采集，并采用图表等方法进行数据展示和分析，包括提取率、纯化效果等。
2.4 结论：通过实验和数据分析，对中药原料药的提取分离及纯化工艺进行优化，提取率和纯度等指标较之前有了明显提高。
基于这些研究结果，得出以下结论：（1）提取工艺中的温度、时间和浓度等因素对提取效果有较大的影响，需要进行合理调整以提高提取率。
（2）分离纯化工艺中的溶剂选择、使用剂量和浸提时间等因素对纯化效果有较大的影响，需要进行优化以提高纯度。
3. 新观点和方法：在本研究中，基于已有的研究成果，通过实验和数据分析，提出了以下新观点和方法：（1）在提取过程中，使用了正交试验方法，以实现多因素综合研究，并通过数据分析找到了影响提取率的关键因素，为提高提取效果提供了新思路。
（2）在分离纯化过程中，引入了薄层色谱技术，通过不同溶剂进行分离，提高了纯化效果和目标化合物的纯度。
4. 实际应用意义：本研究通过对中药原料药提取分离及纯化工艺的研究，提高了目标化合物的提取率和纯度，为实际生产中的中药制剂的生产提供了有价值的参考和指导。
化药新药研究中常见问题
化药新药研究中常见问题省食品药品监督管理局药品注册处2004年5月新药申报中,绝大多数品种在技术审评时,药审中心都会给申报单位发补充资料的通知,我们对近100个品种补充资料通知中的意见进行了汇总,现将汇总意见罗列如下：化药原料药研究中常见问题1制备工艺1.1雷替曲塞合成工艺中，自引入谷氨酸后，各中间体均具有光学活性，建议采用合适的方法控制其光学纯度。
1.2提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱，以评价纯化效果。
(雷替曲塞)化药原料药研究中常见问题1.3L-谷氨酸作为关键的起始原料，提供详细的质量标准及质检报告，提供光学纯度的检测资料。
(雷替曲塞)1.4以TCL及沸点控制中间体质量及反应进程，补充提供主要中间体的质控方法并与文献比较。
(盐酸非索非那定)1.5非索非那定合成路线为w095/00480报道路线,请关注其专利权限与侵权事宜。
化药原料药研究中常见问题1.6合成中对中间体非索非那定乙酯进行了质控,不能全面控制合成的质量。
1.7请提供成品精制前后的纯度检查结果(包括相应的图谱),以判定其精制方法的可行性. 补测本品的紫外吸收系数。
(盐酸非索非那定)化药原料药研究中常见问题1.8西尼地平合成中，作为关键原料，应提供双乙烯酮、肉桂醇的购物发票和质检报告。
1.9为更好控制终产品质量，建议补充完善中间体的质控方法和质量标准。
(西尼地平)1.10依达拉奉合成中，提供原料本肼。
乙酰乙酸乙酯的质量标准，以考察是否需要在终产品中控制由于原料带入的杂质。
化药原料药研究中常见问题1.11建议制定起原料控标准，并控制异构体的含量。
(甲磺酸帕株沙星)1.12未提供中间体的质控方法，请补充。
(拉呋替丁)1.13请提供主要起始原料顺2-丁烯-1，4-二醇来源及控标准，重点控制反式2-丁烯-1，4-二醇。
(拉呋替丁)化药原料药研究中常见问题1.14在申报生产时提供详细的三废处理方法。
1.15建议采用合适的方法控制其光学纯度。
化学原料药制备的生产工艺分析
化学原料药制备的生产工艺分析摘要：化学原料的制备对化学生产及正常生活影响重大，且对后续药品生产有诸多影响。
原料药的生产是医药产业的根源，在医药产业中地位重要。
对原料药的生产采取审批制度支持，原料药物须有批文才可生产。
虽然我国化学原料药制备工艺较为成熟，但是和国际发达国家还不能相提并论。
故以下对化学原料药制备生产工艺分析，以此为推动国家化学原料生产行业进一步发展提供一定支持。
关键词：化学；原料；制备；生产；工艺化学原料药是医学药品发挥药理作用的主要活性成分，其在辅料配合下，用于临床治疗[1]。
在国家原料药注册审批制度支持下，原料药需和制剂经重返的临床前研究后才可投入使用。
国家高度重视化学原料药制备及生产，构建《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，积极推动国家原料药生产向国际化方向发展[2]。
但在原料药物的研究及评价中仍然需要了解生产工艺的细节，便于后续对化学原料药制备进行创新分析。
1.研究背景伴随国家经济水平不断提高，相关医学也得到新的发展[3]。
与此同时，引进西药是医疗系统的重要基础，国家积极研制各项新药品、试剂。
新药研发中需要用到各式各样的化学原料药，但随着制药企业增多，相关制药硬件及软件技术也需要不断完善。
制药工艺技术要求高、操作复杂，若生产工艺稍有不慎，就会威胁工作人员生命健康、安全[4]。
国家出台《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，为化学原料制备工艺提供技术指导规范支持，可供研发人员参考、借鉴，提高药品研发效率，促进制药企业长久发展。
2.化学原料药制备生产过程化学原料药制备的生产过程如表1所示。
上述几阶段可代表化学原料药制备一般过程，但由于化学原料不同、生产药物不同等，其对应的生产阶段也有所差异，实际制备生产中，需结合实际情况反复调整，甚至需要推倒全过程实现目的[5]。
故在设计初期，应及时评价后续各阶段的工作难度，分析各阶段的可行性，避免生产进行到一半无法继续向前[6]。
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
2)应真实可靠
申报资料应根据所进行的研究工作进行 整理，资料中的数据、图谱等都应具有可溯 性
研究者对工艺研究的越深入，对大生产 工艺的把握度就越高，对产品质量的把握度 就越高，所承担的质量不可控的风险就越小。
（二）原料药制备工艺研究的主 要内容及评价要点
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
3.2.A.1 生产车间及设备 3.2.A.2 外来物安全性评估
申办者的（“公开”）部 分 + + + + + + +
优良的工艺
• 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出 目标化合物 。
• 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间 产品质量的一致性，并符合质量标准的要求
• 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、 设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用： 优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算
《化学药品技术标准》规定 ---
c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请
人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回， 或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；
d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药 品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料 未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国 家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充 分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
质量源于设计
对质量控制模式认识的变迁，使 我们认识到制备工艺研究的重要性
原料药制备工艺研究指导原则
原料药制备工艺研究指导原则（讨论稿）原料药的制备工艺：试制路线、反应条件、精制方法、化学原料的来源及质量标准（讨论稿）原料药制备工艺的研究资料及文献资料是向SDA申报新药时提交的第5号申报资料（原料药部分），包括试制路线、反应条件、工艺流程图、化学原料的来源及质量标准、主要中间体，产品的精制及质量控制方法等。
该研究资料是生产单位制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程的依据。
1．申报新药的原料药，包括用化学合成、半合成以及由天然物中提取的单体或组分等，都要说明其研究背景，制备工艺、路线的依据并附参考文献。
1.1若有几种不同路线，应分别写出化学反应式，简述未采用的路线，详述采用的路线和理由：应说明所用工艺与文献方法有无区别，诺有改进应作出说明。
1.2对所采用工艺路线，写出详细的化学反应式（包括立体化学）、反应条件和操作步骤，注明投料量（并注明摩尔数）、收得率、原料[1]的来源及规格标准，并提供工艺流程图。
1.3详细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。
对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。
1.4说明在制备过程中所使用的溶媒回收利用的情况。
在所采用的制备工艺中应避免使用ICH分类[2]中的第一类溶剂，限制使用第二类溶剂。
如果制备工艺中使用了这些溶剂则要对其在成品中的残留量进行检查并规定其限度。
1.5申报生产时，应提供中试规模的生产工艺，包括设备、生产控制参数等，提供连续生产至少三批的各步工艺的相应数据（和相应批号[3]的批记录[4]备查），以证明该工艺的生产可行性与稳定性。
中试放大的具体投料量应结合该药的制剂规格、剂型及临床使用情况而定，一般每批号原料药的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
1.6说明制备工艺中的三废处理方案1.7从天然产物中提取的单体或组分应写出原料来源、学名、提取部分及工艺收率等。
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺研究的过程中，有一些相关的技术要求需要注意。
首先，需要确保制备工艺的可行性和可重复性，以确保生产过程的稳定性和药物质量的一致性。
其次，需要考虑工艺的经济性和环保性，以减少资源消耗和环境污染。
此外，还需要考虑工艺的安全性，防止意外事件的发生。
以下是一个相关案例分析，以进一步说明这些技术要求。
案例分析：公司正在研究一种化学药物X的原料药制备工艺。
通过对市场需求和现有工艺的分析，他们发现现有工艺存在一些问题，比如低产率、复杂的操作步骤、高能耗和废物排放等。
因此，他们决定对制备工艺进行研究，并进行改进。
1、可行性研究：首先，他们对现有工艺的基本原理和操作步骤进行了深入的了解和分析。
他们通过实验验证，确定了生产过程中关键的反应步骤和控制点，并评估了不同方法对产品质量和产率的影响。
通过计算和模拟，他们确定了不同参数的最佳取值范围，并制定了最佳的工艺条件。
2、可重复性研究：为确保工艺的可重复性，他们进行了多次实验，并对实验结果进行了统计分析。
通过对不同实验条件下产物的分析和比较，他们确定了生产过程中的关键因素和控制方法，并制定了标准操作规程。
3、经济性和环保性考虑：在考虑工艺的经济性时，他们通过评估工艺改进前后的投资成本和运营费用，以及产品收益，来确定工艺改进对经济效益的影响。
在考虑工艺的环保性时，他们评估了现有工艺对环境的影响，包括能源消耗和废物排放等，并设计了以减少能源消耗和废物排放为目标的工艺改进方案。
4、安全性考虑：为确保工艺的安全性，他们分析了工艺中的危险因素，包括用于反应的化学品的性质和安全操作要求等，并制定了相应的安全操作规程。
此外，他们还对可能发生的事故进行了分析和评估，并设计了相应的应急预案。
通过以上的研究，该公司成功地改进了化学药物X的原料药制备工艺。
新工艺具有高产率、简化的操作步骤、低能耗和废物排放等优点。
工艺改进后，该公司的生产成本大幅降低，产品质量和一致性得到了提高，同时环保效益也得到了显著的提升。
化学原料药质量研究与质量标准常见问题讨论
原研 EP7.0 标准
USP34
JP15
国内 标准
拟定 标准
方法
系统 适用 性
限度
梯度洗脱 色谱条件
……… 210nm 254nm
梯度线性 洗脱
色谱条件 ……… 210nm 254nm
等度洗脱 HPLC 色谱条件 ……… 210nm检测
等度洗脱 HPLC 色谱条件 210nm检 测
原方法
在对各国药典方法比较的 基础上确定分析方法新方法
理化特性与常数研究
相对密度
溶解度 熔点 吸收系数 比旋度 引湿性 黏度
碘值、皂化值、酸值
凝点
溶解度试验的目的
• 新药：考察物质的溶解性能
•
为药物制剂的剂型选择
•
为提取、精制工艺的溶剂选择
•
为检验时供试品溶液的制备溶剂选择
•
提供参考信息
• 仿制药：考核仿制药品质一致性提供佐证
•
（晶型、微粉粒径、成盐程度、纯度）
0.2分钟
酸破坏 0.2分钟
碱破坏 0.2分钟
峰性质 溶剂峰
2
0.5分钟 0.5分钟 0.5分钟
试剂峰
3
4
5
6 杂质 总量
2.2/0.2% 8.2/0.3% 11.8/0.5%
1.0%
2.2/0.2% 2.2/0.2% 工艺杂质
8.2/11.8% 11.8/1.5%
8.2/0.3%
11.8/1.9%
20
76
• 溴 化 钠 NaBr· 2H2O
20
58
• 重 铬 酸钠 Na2Cr2O7· 2H2O 20
52
• 氯 化 钙 CaCl2· 6H2O
原料药研究注册审评关注点及常见发补问题
1.3、起始原料
（1）完整的证明性文件：建议固定外购中间体的供应商，并提供购货发票、 长期供货协议等证明性文件。提供较详细的制备工艺，加强对起始原料供 应 商的质量审计，积累多批次质量检测数据，在质量审计的基础上签署长 期供 货协议。
（a)证明性文件：应由供应商出具（盖章确认），而非申请人 （b）提供制备工艺信息不够详细。至少包括合成路线＋使用试剂（溶剂、 催化剂等），考虑信息保密等因素，详细的操作过程描述酌情判断。 （c）不同供应商：工艺是否一致，质量是否相当，是否对本品生产过程 有影响。分别进行杂质谱分析及验证，提供相关研究资料。
1.4、中间体（含粗品）质量控制
请完善中间体的质量控制。对中间体主要杂质（包括副产物、合 成原料引入杂质的副产物等，可明确列出具体中间体和杂质色谱行 为）进行归属研究，根据工艺开发研究信息、多批次杂质分析数据 以及后续步骤对相关杂质的清除能力，合理制定中间体质控限度。 （1）####的内控标准中异构体、含量（纯度）限度（HPLC法， 93%以上）缺乏合理依据，建议结合工艺开发信息、多批次数据积 累，说明中间体、粗品质控限度制定的依据【需注意分析和研究其 中存在的主要杂质情况，尤其是可能引入终产品的杂质，如异位取 代杂质，严格进行控制】，并提供方法学验证资料。
1.3、起始原料
（1）普通试剂：重点关注手性拆分试剂，其他试剂（包括成盐 试剂）接受试剂标准中部分项目作为内控标准（审评时一般关心 纯度即可）。 （2-1）限度设定判断：限度高低不是判断内控标准高低的重要 依据。潜在工艺杂质分析应该有针对性，如主成分结构类似物引 入的杂质（苯环上不同位置的取代物）一般带入后续步骤的可能 性较大（关注应大于对强降解杂质），最好能获得起始原料的粗 品进行杂质检测。
时不推荐进行溶剂回收 • 特殊试剂（如NaH）等物料控制
化学药品原料药研发的药理毒理技术要求与问题+程鲁榕
例
1.1
原料药结构确认?
XXX
原料药：含多个手性中心 - 原料药光学异构体研究？ 合成过程中如何控制光学异构体？ 光学异构体的确证和检查？ 评价：无法支持对原料药 光学异构体和光学纯度的评价
例
1.1
关注不同专业试验数据的衔接 XXX 存在多晶型，现工艺条件下提供的不 同批次样品晶型的一致性 ？
所有申报后序工作的源头
保证药品质量的先行研究 关乎安全有效的后续研究
例
原料药研究地位
XXX 结构/组分确证资料的支持力度
质量、稳定性研究的针对性 ？ 产品的质量控制 ？ 后续研究的物质基础保证 ？
例
原料药研究地位 结构确证 - 未针对XXX的立体构型进行确证 - XXX多组分物质 结构和组分：通常使用的光谱分析方法难以 准确说明，研究资料不充分 - XXX为晶型3水合物，未提供粉末X-射线衍射、 热分析等检测结果，不清楚结晶及结晶水情 况
-
关
注
创新药：原料药结构确认 仿制药：立题背景调研 共同关注：制备工艺 质量标准 稳定性研究
化药原料药
结构确证
新药研发的首要工作 - 确认原料药结构/组分
保证药学、药理毒理和临床研究 顺利进行的决定性因素
例
原料药结构确认? • 创新药 - 新型分子结构 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同 结构特征的确认 - 有效质量控制指标 ？ - 安全、有效研究与评价基础 ？
1、创新药物 原料和/或制剂 可通过一系列的药理毒理、临床研究考察 保证安全的前提- 杂质的限度制定 充分的文献数据证明该杂质的安全性 必要的安全试验证明杂质与ADR的关系
证明杂质与ADR相关性的考虑 理想： 分离纯化的杂质 合成的杂质成分 可选择： 含有杂质的原料药
原料药制备工艺研究须关注哪些问题
原料药制备工艺研究须关注哪些问题?1、合成线路的选择与设计要有依据。
在申报的注册资料中要求详细说明研究的背景，制备工艺、路线的依据。
如是创制的全新化学结构的药品,应说明创制的依据和原理,如是仿制的药品，则应提供几种不同的文献路线，进行分析对比，详述所采用路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。
对合成线路的评价是以保证产品质量稳定为目的，特别要强调工艺路线选择与设计的可行性（例如，原料是否易得，合成步骤的长短，收率的高低，反应条件是否能工业化）、可控性（反应条件是否温和、易控）、稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）、先进性（所采用线路与文献路线比较的先进性）以及合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）。
2、起始原料、试剂和有机溶剂要有标准。
在新出台的“化学药物研究技术指导原则”中也指明，原料：包括反应的起始原料、溶剂、催化剂等。
并强调对特殊专用中间体应提供合法来源证明及相关的工艺路线和质量标准，药品生产所用原料应从符合规定的单位购进.在原料药制备工艺的过程中，起始原料、反应试剂和溶剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。
不同规格的起始原料、反应试剂、溶剂会直接影响工艺过程，不同质量的起始原料、反应试剂、溶剂引入的杂质也不同。
因此，起始原料选择的一般原则应该是：（1）质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。
（2）地特殊的专用中间体，更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。
（3）对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解，特别是由起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提供质量控制方法;对具有手性中心的起始原料,应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。
溶剂、试剂的选择：一般来说，应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。
同时应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以便于在生产过程中加以控制。
原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题
一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系（1）地位原料药是药品的主要组成部分，原料药的制备是药品生产的重要环节，是药品研究和生产的基础。
原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。
制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。
原料药的制备工艺反映了药物研发水平。
有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。
（2）关联关系由于原料药的制备工艺与药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。
结构研究制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化，同时会引起异构体的异构化或比例的变化，也会引起原料药的结晶溶剂（种类、数量）发生变化。
质量研究和质量标准不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化，或产生新的杂质、或使产品的杂质增加，这些方面的变化会影响产品的质量，也可以使杂质检查的方法发生变化。
质量标准也需要调整考察的项目和限度，质量标准也会发生变化。
稳定性研究由于不同的工艺会产生不同的杂质，或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化，这些变化会引起药物稳定性的变化。
药物的安全性和有效性由于制备工艺的变化使得产品的杂质含量增加，或产生了新的杂质，可能会使产品产生新的毒副作用，或使药效降低，因此当质量降低时应考虑产品的安全性和有效性的问题。
所以说，原料药的制备在药品的生产和研究中处于非常重要的地位，是基础，如果原料药的制备工艺发生变化，也就是基础发生变化，那么药品的其他方面也需要进行相应的研究和变化，以适应这种变更。
关于化学原料药制备的生产工艺探究
关于化学原料药制备的生产工艺探究摘要：近几年来，我国的制药业得到了快速的发展，制药业的设备越来越先进，制药技术也越来越有突破性的进展。
为了在激烈的市场竞争中立于不败之地，制药企业必须通过不断地引入新的技术和开发新的药物。
化学原料药对于提高药效具有积极的意义，同时其研究结果也为新药的研发提供了重要的依据。
因此，如果要配制新的药物和试剂，必须在开发的早期进行大量的化学原料药的投入，才能保证开发的顺利进行。
基于此，本文对化学原料药制备的生产工艺进行探讨。
关键词：化学原料药；制备；生产工艺引言伴随着我国制药业的发展，有关企业在制药业的技术和设备上都有了很大的进步。
随着医药科技的不断发展，制药企业也逐步引入了新技术，并以新技术为基础研制出了新的药物。
化学原料药不仅可以有效地提高药物的药效，而且可以为新药的研制提供参考资料。
所以，新药物、新试剂的开发离不开大量的化学原料药。
在当前的医学体系中，中药与西药相结合的新型药物的研发，正逐步成为一种主流趋势。
但是，虽然我国已经是一个化学原料药的生产大国，但是与国外先进的制药业技术相比，还存在着一些问题。
因此，为了推动企业的发展，制药企业的有关科研人员，必须不断地改进自己的化学原料药制造技术。
只有在生产工艺上进行持续的研究，才能有效地推动我国医药工业的发展，并逐步跻身于国际前列。
1化学原料药制备工艺的选择化学原料药具有复杂工艺和较高操作水平的制备过程，化学原料药的生产过程中，只要有细微的疏忽，就会给药物生产埋下不安全的隐患，甚至会导致重大的药物生产事故，给从事药物生产的人员带来很大的危险。
所以，在制备化学原料药时，选用合适的制备方法，对制备整体制备药物具有十分重要的意义。
一般情况下，制药过程有两种，一种是药物的化学分析，另一种是药物的分离纯化。
在实际的配制操作中，应针对药物配制的特定要求，选用适当的配制工艺。
在化学原料药的配制中，研究人员必须先关注药物的化学反应，再辅以相应的配制方法[1]。
原料药制备工艺研究及中试放大PPT
优化原料药的制备工艺可以降低生产成本，提高经 济效益。
促进新药研发
原料药制备工艺的研究对于新药的研发具有重要意 义，是药物从实验室走向产业化的重要步骤。
原料药制备工艺的基本流程
01
02
03
04
化学合成
通过化学反应将原料转化为目 标药物分子。
分离纯化
采用各种分离技术将目标药物 与其他杂质分离，得到纯度较 高的原料药。
05
原料药制备工艺的经济性分析
原料药制备工艺的成本分析
02
01
03
直接成本
原材料、设备、能源、人力等直接投入的成本。
间接成本
研发、管理、销售等环节产生的成本。
成本核算方法
作业成本法、直接成本法、完全成本法等。
原料药制备工艺的经济效益分析
市场前景
分析市场需求、竞争状况，预 测产品的市场潜力。
投资回报率
反应温度
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的反应温度，以保证反应的顺利进 行和产品的质量。
反应时间
根据原料药合成反应的特性，确定合 理的反应时间，以保证反应的充分进 行和产品的收率。
投料比
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的投料比，以保证反应的效率和产 品的收率。
压力
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的气相压力或液相压力，以保证反 应的顺利进行和产品的质量。
04
原料药制备工艺的工业化生产
工业化生产设备与装置
反应釜
用于进行化学反应，是工业化 生产中最重要的设备之一。
离心机
用于分离固体和液体，提高产 品纯度。
过滤器
用于去除杂质和颗粒物，保证 产品质量。
干燥机
原料药工艺研究案例分析
原料药工艺研究案例分析原料药工艺研究是在药物研发过程中的一个重要环节。
通过对原料药工艺进行深入研究，可以增加生产效率、提高产品质量，并减少生产成本。
本文将通过一个原料药工艺研究的案例分析，详细介绍原料药工艺研究的流程和方法。
案例描述：制药公司正在研发一种新的原料药，该原料药用于治疗其中一种罕见病。
该公司已经完成了药物的初步研发工作，并获得了一些较为理想的初步实验结果。
现在，公司需要从实验室规模生产提升到工业规模生产，并且需要进行原料药工艺的深入研究。
流程分析：1.工艺选择：在开展原料药工艺研究前，首先需要选择合适的工艺路线。
首先，需要对已有的实验室工艺进行评估，并分析其可行性和可扩展性。
如果已有的工艺路线不能满足工业生产的需求，需要探索其他工艺路线。
2.工艺优化：在选择了合适的工艺路线后，需要进一步优化工艺参数。
通过调整温度、压力、反应时间等参数，以及优化催化剂和溶剂等反应条件，可以进一步提高反应的效率和产量，减少副产物的生成。
3.工艺验证：在优化工艺参数后，需要进行工艺验证实验。
通过大规模实验验证工艺的可行性和稳定性，以及产品的质量。
此外，还需要考虑生产过程中的安全性和环保性等因素。
4.工艺转化：在工艺验证通过后，需要进行工艺转化。
这包括制定生产工艺流程和标准操作程序，并完成生产设备的搭建和调试。
同时，还需要制定产品质量标准和监控方法，以确保产品符合要求。
方法分析：1.实验设计：在工艺研究中，实验设计是一个重要的环节。
通过设计精确、可重复的实验，可以获得准确的数据，并进行合理的数据分析。
常用的实验设计方法包括正交实验设计和响应曲面分析法等。
2.数据分析：实验数据的分析是工艺研究的关键一步。
通过对实验数据的分析，可以找到影响工艺效果的关键因素，并确定最佳的操作参数。
数据分析常用的方法包括方差分析、回归分析和优化算法等。
3.设备选择：在进行原料药工艺研究时，选择合适的生产设备也是至关重要的。
需要根据工艺要求选择设备，包括反应釜、分离设备和控制系统等。
原料药制备工艺研究和常见问题分析
（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济 指标是否接近生产要求。
工艺的优化、放大
（4）进一步考核和完善工艺条件，对每 一步反应和单元操作均应取得基本稳定的 数据。
（5）根据中试研究资料制订或修订中间 体和成品的质量标准、分析方法。
（6）根据原材料、动力消耗和工时等进 行初步的技术经济指标核算。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
◆ 指导原则的考虑：
强调了起始原料或试剂应有来源、 标准和供货商的检验报告，必要时应 根据合成工艺的要求建立内控标准。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
3、溶剂、试剂的选择
一般来说应选择毒性较低的试剂； 有机溶剂的选择一般避免使用一类溶 剂，控制使用二类溶剂。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
如：盐酸舍曲林的合成：
杂质分析
（3）、溶剂、试剂、中间体残留
（4）痕迹量的催化剂
如：Ag、Hg的使用； Pd－C的使用。
杂质分析
(5)无机杂质
如： 硫酸盐 卤化物
杂质分析
杂质分析
3、技术审评要点：
（1）杂质分析的充分性 （2）对质量研究的提示
七、产品的精制
1、目的、意义 （1）不同的精制方法可能产生
◆ 一般情况下起始原料应质量稳定、 可控，应有来源、标准和供货商的检验报 告，必要时应根据合成工艺的要求建立内 控标准。
◆ 对由起始原料引入的杂质、异构体， 必要时应进行相关的研究并提供质量控制 方法；对具有手性中心的起始原料，应制 订作为杂质的对映体异构体或非对映异构 体的限度，同时应对该起始原料在制备过 程中可能引入的杂质有一定的了解。
杂质分析
（2）、副产物（异构体等） 如：在苯环上的取代反应，不同位置
无菌原料药生产工艺
无菌原料药生产工艺
无菌原料药生产工艺是指在生产过程中要保证药品的无菌性，即防止药品受到外界微生物的污染。
无菌原料药生产工艺分为以下几个环节：
1. 无菌培养基制备：首先需要制备无菌培养基，培养基的制备过程要保证无菌操作。
常见的培养基包括液体培养基和固体培养基，液体培养基多用于液体发酵，固体培养基多用于固体发酵。
2. 发酵：原料药的生产过程中，大部分都需要通过发酵来制备。
发酵过程需控制温度、pH、氧气供应等条件，保证菌株能够
正常生长繁殖，产生所需的活性物质。
3. 采集细胞: 在发酵过程中，需要定期采集细胞，用于提取目
标产物。
采集细胞的过程要严格无菌操作，以避免外界微生物的污染。
4. 提取：提取是无菌原料药生产工艺的重要一环，通过合适的提取方法将目标产物从采集到的细胞中提取出来。
提取过程要保证设备和操作的无菌性，避免微生物的污染。
5. 纯化和结晶：提取得到的目标产物通常需要进行纯化和结晶处理，以得到高纯度的药物原料。
纯化过程中要注意避免微生物和其他杂质的污染，并进行合适的杀菌处理。
6. 装填和包装：纯化和结晶后的药物原料需要进行装填和包装，
以便于储存和运输。
装填和包装过程要注意无菌操作，保证药品的无菌性。
7. 检测和分析：在无菌原料药生产工艺中，需要对每个环节进行检测和分析，确保药品符合相关质量标准。
常见的检测指标包括无菌性测试、微生物限度测试、化学成分分析等。
总结起来，无菌原料药生产工艺是一个严格的过程，要求操作人员具备良好的无菌操作技术，使用符合要求的设备和材料，以确保药物的无菌性和质量。
国家食品药品监督局药品审评中心：化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析
幻灯片7.9
结构确证综合解析
综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化 分析数据，确证化合物的结构及构型。
⑴ 各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构 （和构型）中某一个或某一部分问题。
⑵ 各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和 构型）的全部问题。
⑶ 清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑 问。
幻灯片8
幻灯片1.1
注册分类及申报资料项目要求
资料分类
综述资料
药 学 研 究 资 料
药理毒理 研究资料 临床研究 资料
资料 项目 １——６
7 8 9 10 119 12 15
16-27
28——32
注册分类及资料项目
1
2
3
4
5
6
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
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+
*5
+
+
*5 *5
+
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-
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+
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+
+
+
+
+
+
+
+
+
2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。
幻灯片4.2
详细的处方筛选
1、主药与辅料的相互作用研究；
2、包装材料对主药和辅料的影响；
3、筛选方法的建立
⑴ 优选法
⑵ 拉丁方设计法
阿司匹林原料药的制备和分析
6）15mL 4mol·L－1盐酸＋滤液，冰水浴，析出晶体
试药：水杨酸对照品5g，阿司匹林对照品5g，1%冰醋酸的甲醇溶液
7）抽滤，冷水洗2次，干燥，得精品。
500ml 8）几粒结晶＋5mL水＋1%的FeCl3溶液。
9）干燥、称量，计算产率。
1.1溶液的制备
操作步骤
1.供试品溶液
7）抽滤，冷水洗2次，干燥，得精品。
8）几粒结晶＋5mL水＋1%的FeCl3溶液。
3.滴定至溶液从无色变成淡粉色，且30s内不恢复，即为滴定终点，记
9）干燥、称量，计算产率。
录滴定液的消耗量V.
1.2仪器和试剂
操作步骤
仪器：碱式滴定管1只、移液管（1ml，5ml各一只）
洗耳球2只，注射器(2ml)15只，一次性微孔滤膜过滤器15个，色谱瓶
3）加水50mL（目的使其结晶完全），继续冷却，析出晶体，抽滤，
15只，记号笔1只，HPLC（用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈
洗涤得粗品。
-四氢呋喃-冰醋酸-水（20：5：5：70）为流动相）
4）粗品加25mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌至无CO2放出
5：5：70）为流动相；检测波长为303nm；进样体积10μl。
系统适用性要求 ：理论板数按水杨酸峰计算不低于5000。阿司匹林峰与水杨酸峰
之间的分离度应符合要求。
测定法 ：精密量取供试品溶液与对照品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录
色谱图。
限度 :供试品溶液色谱图中如有与水杨酸峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰
3）加水50mL（目的使其结晶完全），继续冷却，析出晶体，抽滤，
洗涤得粗品。
4）粗品加25mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌至无CO2放出
色谱法在药品研发中的应用及常见问题分析
摘要：色谱方法在药物研发中占据重要地位，本文介绍了一些常用的色谱方法原理以及在药物研发，尤其质量控制中应用的注意之处，并列举了申报资料中色谱法应用的一些常见问题，以引起大家的关注。
关键词：色谱法类型常见问题色谱法是一种分离分析技术，通过将样品中的组分分离，再逐个分析，因此是分析混合物、检测化合物纯度的有力手段，因而在药物研发中广为应用，包括原料药、中间体、制剂和生物体液中化合物的定性和定量，涉及的待测物包括手性或非手性药物、过程杂质、残留溶媒、附加剂（如防腐剂）、分解产物、从容器和密闭包装或制造过程中带入的杂质、植物药中的农药和代谢物等，包括制备工艺研究、中间体控制、质控检验、稳定性及药物动力学研究等过程。
因此，色谱方法在药物研发中占据举足轻重的地位。
一、色谱法的几种常见类型1、HPLC法：（1）手性液相色谱将“手性识别”或“手性环境”引入色谱系统中，以形成暂时非对映异构体复合物，从而直接分离药物对映体；或将对映体衍生化生成非对映体，而得以分离。
即分离光学异构体可用手性固定相、衍生化后在非手性固定相上或在非手性固定相上用流动相手性添加剂形成非对映体来实现。
（2）离子交换色谱使用表面有离子交换基团的离子交换剂作为固定相。
带负电荷的交换基团（如磺酸基和羧酸基）可以用于阳离子的分离；带正电荷的交换基团（如季胺盐）可以用于阴离子的分离。
不同离子与交换基的作用力大小不同，在树脂中的保留时间长短不同，从而被相互分离。
可用pH程序洗脱。
（3）离子对/亲和色谱常用反相离子对色谱，用缓冲液和加入的对离子（与被分离的样品荷相反电荷）分离。
分离受pH、离子强度、温度、浓度和共存的有机溶剂类型的影响，亲和色谱，一般用于大分子，使用配合体（共价结合在固体基质上的生物活性分子），与其同类的抗原（分析介质）反应，生成可逆转的复合物，通过改变缓冲条件洗脱。
（4）正相色谱将各种不同的有机官能团通过化学反应共价结合到固定相惰性载体上，固定相极性＞流动相极性。
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中间体控制的研究
5、新结构的中间体
结构研究：一般来说应进行红外、紫 外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行 二维相关谱研究）和质谱（包括高分辨质 谱）等的研究，以确证该中间体的结构。
理化常数研究一般包括：熔点、沸点、 比旋度、溶解性等。
② 有商业来源；
③ 其名称、化学结构、理化性质和杂 质情况在化学文献中均有明确描述；
④ 其获取方法是众所周知的（主要指 从动植物提取的起始原料及半合成抗生 素）。起始原料也是DMF文件（Drug Master File）的控制目标（例如某些半合 成 抗生素的起始原料），当起始原料本身 是原料药时，则应详细提供其合成工艺或 官方认可的参考文件（如NDA或DMF）。
不同质量的产品。 （2）精制方法的稳定可行是产
品质量一致性的保证。
产品的精制
2、精制方法选择的考虑要点：
（1）纯度的要求 （2）晶型的要求 （3）有机溶剂的使用 （4）操作简便
八、工艺的综合分析
对工艺的科学性和可行性进行自我 评价，使研发者对整个工艺的利弊有一 个清楚的认识，进而为研发的整体服务。
五、工艺数据的积累和分析
1、意义
（1）为工业化生产提供数据支持。 （2）同时为质量研究提供充分的信 息支持。
工艺数据的积累和分析
2、数据的积累是贯穿药物研发 的整个过程
工艺数据的积累和分析
3、数据积累应考虑的内容
对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收 率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比 旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量 等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点、 用途等。
前言
二、目前国内原料制备存在的主 要问题：
1、批准的工艺不生产。 2、生产的工艺不是原审评的工艺。
主要原因：（1）小试工艺的研究工作 不完整，重现性不好。
(2)缺少中试工艺研究或中试工艺的研 究不仔细，没有充分认识到中试是链接小 试和生产工艺的重要环节。
前言
三、讲习的目的
1、在原料药制备工艺的研究中，要按 照原料药的研发规律，重视原料药制备全 过程的控制从而达到顺利的进行工业化生 产。
原料药制备工艺研究和 常见问题分析
主 讲 人： 讲习班成员：
药品审评中心
• 前言 • 原料药制备工艺研究的主要
内容及评价要点
• 常见问题分析 • 结语
前言
一、原料药制备工艺在药物研 发中的地位、目的、意义
原料药的制备是药物研发的起始 阶段，是药物研发的基础。
主要目的： 1、为药物研发过程中药理毒理研究、制 剂研究、临床研究提供合格的原料药。 2、为质量研究提供详细的信息。 3、提供符合工业化生产的制备工艺。
（2）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的 规格或标准。
（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济 指标是否接近生产要求。
工艺的优化、放大
（4）进一步考核和完善工艺条件，对每 一步反应和单元操作均应取得基本稳定的 数据。
（5）根据中试研究资料制订或修订中间 体和成品的质量标准、分析方法。
（6）根据原材料、动力消耗和工时等进 行初步的技术经济指标核算。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
◆ 问题：
通过获取直接中间体或化工原料初品 经一、二步反应制备目标化合物 。由于不 知道所选择的起始原料的生产工艺，对于 由起始原料引入的杂质就不清楚，这样会 对终产品质量的控制带来一定的困难。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
◆ FDA的要求：
① 是原料药的重要结构组件；
三、中间体质量控制的研究
1、目的、意义
（1）、有利于控制产品的质量，稳定 制备工艺。
（2）、为原料药的质量研究提供重 要信息。
（3）、中间体的结构研究也可以为 终产品的结构确证提供依据。
中间体控制的研究
例：一般来说药物合成中间体也常常是终产 品的降解产物 ，在质量研究中特别是有关物质的 研究中对合成中间体进行分离度、灵敏度的研究 对于判断方法是否可行有着重要的意义 。
质量研究一般包括：性状、异构体 （对于具有立体异构的化合物）、有关物 质、含量等。
中间体控制的研究
6、中间体的再精制
一般情况下应对中间体的精制方法 进行详细的研究，但是对于不符合标 准的中间体，应对其再精制的方法进 一般来说重点关注关键中间体的
质量，一般中间体的定性控制方法， 以及新结构中间体的结构确证等问题。
如：有一个药物通过烟酸与γ－氨基丁酸经 过多步反应得到终产品，对其结构进行分析，其 分解产物也主要为烟酸与γ－氨基丁酸。
2、一般原则：
中间体控制的研究
关键中间体、新结构中间体的质量进行控制， 对工艺的稳定性、终产品的质量研究具有重要的 意义。
新结构中间体：由于没有文献报道，其结构 研究对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行 性和对终产品的结构确证具有重要作用。
◆ 不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂 质不同。
如 （1）根据反应的要求：F-C反应 （2）根据反应步骤的要求：依达拉奉的合成
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
1、研究的目的：
◆ 原料药制备研究工作的基础 ◆ 为质量研究提供有关的杂质信 息。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
2、起始原料选择的一般原则
四、工艺的优化、放大
1、 目的、意义
工艺的优化与中试放大是原料 药制备从实验室阶段过渡到工业化 阶段不可缺少的环节，也是该工艺 能否工业化的关键，同时对评价工 艺路线的可行性、稳定性具有重要 的意义。
工艺的优化、放大
2、中试放大的主要任务：
（1）考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、 设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适 合工业化生产。
一般中间体：质量要求可相对简单，对其质 量可以进行定量控制。有时，因终产品结构确证 研究的需要，有必要对已知结构中间体的结构进 行研究。
中间体控制的研究
3、已知结构的一般中间体
理化常数研究一般包括：熔点、沸点、 比旋度、溶解性等。
质量研究一般包括：采用TLC、HPLC 、 GC等方法，对其在反应过程中进行定量或 定性控制。
杂质分析
（2）、副产物（异构体等） 如：在苯环上的取代反应，不同位置
的取代，可以产生不同的杂质，会对终产 品的质量产生影响。
如：α－甲基环己酮、三聚甲醛和二 甲胺盐酸盐进行Mannich反应时，会产生杂 质2，需要对其进行研究。
杂质分析
如：在头胞的合成中，如果采用先7位 酰化后3位取代的合成途径，在制备过程中 7-ACA环内的双键发生重排，则会产生△2 异构体，因此需要控制反应从而控制△2异 构体。
（5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂， 应对其精制方法进行研究。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
5、 技术审评要点
（1）起始原料选择的合理性。 （2）是否对产品质量有一定影响的起 始原料、试剂制订了内控标准，内控标准 是否合理可行，是否对引入的杂质进行了 分析研究，并制定了合理的限度。 （3）有机溶剂选择的合理性。
原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点
核心内容主要有： 1、工艺路线的选择 2、起始原料、试剂、有机溶剂的要求 3、中间体质量控制的研究 4、工艺的优化与放大 5、工艺数据的积累和分析
原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点
6、杂质分析 7、产品的精制 8、工艺的综合分析 9、“三废”处理方案
一、工艺路线的选择
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
◆ 内控标准应重点考虑以下几个方面
（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚 的描述。
（2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单 的制备工艺。
（3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情 况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
（4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊 反应，对其质量应有特别的要求。
4、内控标准
在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应 试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法 将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有 一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应 的内控标准。
一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、 试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和 中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变 对产品质量的影响。
如：盐酸舍曲林的合成：
杂质分析
（3）、溶剂、试剂、中间体残留
（4）痕迹量的催化剂
如：Ag、Hg的使用； Pd－C的使用。
杂质分析
(5)无机杂质
如： 硫酸盐 卤化物
杂质分析
杂质分析
3、技术审评要点：
（1）杂质分析的充分性 （2）对质量研究的提示
七、产品的精制
1、目的、意义 （1）不同的精制方法可能产生
工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两 个阶段，可采用表格的形式进行汇总。参考试样
工艺数据的积累和分析
4、技术审评要点： （1）数据的完整性 （2）数据的充分性
六、杂质分析
1、目的与意义
（1）提示杂质产生的来源。 （2）指导原料药工艺完善的研究。 （3）指导质量研究与标准的建立。
杂质分析
2、应考虑的要点 起始原料引入的杂质 副产物（异构体等） 副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留 痕迹量催化剂 无机杂质
3、技术评价要素
－－－工艺路线的选择依据。
（1）、理论依据 （2）、文献依据 （3）、试验依据 关注现行的工艺路线与文献的路线的 比较。
二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求
在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、 反应试剂的质量直接关系到终产品的质量以及工 艺路线的稳定。
◆ 不同规格的起始原料、反应试剂直接影响 工艺过程。
2、提供一个原料药研发的科学思路， 引导原料药的制备研究朝着更科学合理的 方向发展，并有利于创新药物的研发，使 我国原料药的研发上一个新台阶。