协和医学遗传学基础考试总结(个人整理)

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生玉米淀粉可以治疗----肝糖原累积病(GSDI) 遗传检测 目标对象与检测目的 1 已患病的个体——确诊、个性化治疗 2 症状前患者——筛查，早期发现、早期治疗 ——为了生育的目的 3 携带者——为了生育目的： 高发的地区性疾患——筛查；以家族史为线索——特定人群 4 风险胎儿——产前诊断、确定胎儿是否受累 方法手段 1 细胞遗传学：核型分析，FISH，aCGH 2 生化遗传学 代谢物（显色、电泳; 质谱、色谱、串质） 蛋白：1 电泳：Western 印迹杂交 2 免疫组化 3 分子遗传学 项目和方法在应用之前，需获得 IRB 的审查、批准 临床病例的分析策略 ，警惕遗传异质性 确诊（拟诊） 鉴别诊断：临床亚型、可能的生物学指标 家族性病例 排除性诊断 等位基因共享分析 连锁分析 候选基因分析 缺失/插入检测 点突变检测 已知点突变检测 DNA 测序 突变热点外显子测序 全基因外显子测序 cDNA 定量及测序（注意基因表达的时空特点及白细胞的代表性） 全基因组测序 散发病例 候选基因分析 一揽子分析 缺失/重复检测 aCGH 二代测序 二代测序 候选基因测序 全基因组测序 核酸分子杂交可按作用环境大致分为固相杂交和液相杂交两种类型： 固相杂交是将参加反应的一条核酸链先固定在固体支持物上，探针游离在溶液中。固体支持物有硝酸 纤维素滤膜、尼龙膜、乳胶颗粒、磁珠和微孔板等。常用的固相杂交类型有：菌落原位杂交、斑点杂交、 狭缝杂交、Southern 印迹杂交、Northern 印迹杂交、组织原位杂交等。 液相杂交则是所有反应物都在同一溶液中，为杂交的探针混杂在溶液中，产生非特异性信号，一般不 采用。 核酸杂交的类型 按照所检测核酸的种类分为：
DNA 杂交：Southern Blotting；Dot Blotting；Array analysis RNA 杂交：Northern Blot；Gene Expression Array 原位杂交（In Situ Hybridization） ：非荧光原位杂交，荧光原位杂交 核酸杂交的原理 1. DNA 双螺旋结构 2. DNA 双链的变性 3. DNA 互补单链的复性 4. 核酸分子可以标记 分子杂交两个必要条件：1.特异的核酸探针；2.基因组 DNA 或 RNA。当两者都变性呈单链状态时，就能 进行分子杂交。 基因检测技术 基于分子杂交 Southern 印迹杂交 寡核苷酸探针杂交(ASO) ASO 反向斑点杂交 SNP DNA 芯片 多重探针杂交扩增(MHP) 探针连接反应 多重连接探针扩增(MLPA) FISH 阵列比较基因组杂交(Array CGH) 基于 PCR 、电泳 多重 PCR 检测有无、缺失 STRP 连锁分析 等位基因特异性 PCR（AS-PCR） 逆转录 PCR（RT-PCR） PCR 产物酶切 基于构象分析 单链构象多态性(SSCP) 变性梯度凝胶电泳(DDGE) 基因 Tm 高效液相色谱(DHPLC) 高分辨溶解曲线分析(HRM) 多色熔解曲线分析 (MMCA) 定量分析 PCR(real time PCR) 多重连接探针扩增(MLPA) DNA 序列测定 双脱氧末端终止法 焦磷酸法 NGS 引物延伸 FISH 的优缺点 优点： 显示探针的位置和排序 可以确定缺失、重复、倒位和基因扩增 间期核 FISH 不需要培养细胞
缺点 有限探针 操作繁复 需要特殊装备（显微镜、计算机图像分析系统） 分辨率仍然有限 MLPA（多重连接探针扩增技术）原理（ multiplex ligation-dependent probe amplification, mlpa 探针设计和合成——变性——杂交——连接——扩增——PCR 产物变性——毛细管电泳——数 据分析 单基因病（monogenic disease;single gene disorder） 是指由单一基因突变引起的疾病，该病符合孟德尔遗 传方式，所以称为孟德尔式遗传病。 常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance AD）:某种性状或疾病受显性基因控制，这个基因 位于常染色体上(1-22)，其遗传方式为 AD。 纯合子（homozygote） ：一个基因座上的两个等位基因如果是相同的，该基因座即为纯合的，这样的个体 叫纯合子。如：AA 或 aa 杂合子（heterozygote） ：一个基因座上的两个等位基因如果是不同的，该基因座即为杂合的，这样的个体 叫杂合子。如：Aa 完全显性：杂合子的表现型与显性纯合子完全相同，称为完全显性(complete dominance)，如：并指 I 型 不完全显性遗传：杂合体（Aa）表型介于纯合体显性（AA）与纯合体隐性(aa)之间。这种性状的遗传方式 称为不完全显性遗传（incomplete dominant inheritance）或半显性遗传（semidominant inheritance） 。如:β地 中海贫血。 共显性：一对等位基因在杂合体中，两个基因的作用都表达出来，不存在隐性状态，这种遗传方式就称为 共显性遗传（codominant inheritance） 。 如 ABO 血型。 等位基因（allele）:位于一对同源染色体的相同基因座上的 DNA 片段互称等位基因。 复等位基因（multiple alleles）是指在一个群体中，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员， 但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个。 表现度是指一定基因型缺陷的严重程度。 外显率是指一定基因型个体形成一定表型的百分率，如果是 100%，称为完全外显率，低于 100％的称为不 完全外显率，其中外显率高的可达 80％～90％，外显率低的可仅为 20％～30％。 从性遗传（从性显性）指 AD：指位于常染色体上的基因由于性别的差异，而显示出男女性分布比例上的 差异或基因表达程度上的差异，如秃头属 AD。 限性遗传：基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别 得以表现，而在另一性别完全不能表现，其遗传方式称为限性遗传（sex-limited inheritance） 。 如女性子宫 阴道积水症，男性前列腺癌等。 遗传印记：指同源染色体上的等位基因，由于分别来源于父和母，因此表现出功能上的差异，当其中之一 发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称“遗传印记”或“基因组印记”或亲代印记。 延迟显性：杂合子的表现型在个体发育较晚时期才表现称为延迟显性(delayed dominance)。 如舞蹈病、秃 头等。 交叉遗传（criss-cross inheritance） ：在 X 连锁遗传中，男性的致病基因来至于母亲，将来只传给女儿，不 存在从男性到男性的传递。 巴氏小体：在哺乳动物体细胞核中，除一条 X 染色体外，其余的 X 染色体常浓缩成染色较深的染色 质体，此即为巴氏小体。又称 X 小体，通常位于间期核膜边缘。 遗传异质性（genetic heterogeneity）是指表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具有不同的 遗传基础。由于遗传改变不同，如不同基因的突变，在遗传方式、发病年龄、受累程度、发展情况、预后 和发病风险等方面都可能不同。这些特征可作为临床分型的依据。 基因多效性：同一基因的突变可导致不同的临床表现，这种现象叫做基因的多效性。 母系遗传（maternal inheritance）是指核外染色体所控制的遗传现象。 二. 简答题
形成和无后期、末期的胞质分裂，结果细胞内的染色体不是二倍体，而形成四倍体。 3. 常见的染色体结构畸变的类型？ （1）缺失(deletion):末端缺失(terminal deletion)中间缺失(interstitial deletion) （2）易位(translocation):相互易位(reciprocal translocation)罗伯逊易位(robertsonian translocation) （3）倒位(inversion):臂内倒位(paracentric inversion)臂间倒位(pericentric inversion) （4）环状染色体(ring chromosome) （5）等臂染色体(isochromosome) （6）双着丝粒染色体(dicentric chromosome) （7）标记染色体(marker chromosome) 20 4.一个正常男性(46,XY)与一个 14 与 21 号染色体易位携带者女性 [45XX,-14,-21,+t(14;21)]婚配生育子 女的可能情况有哪些？ 平衡易位携带者在形成生殖细胞时，经过减数分裂可以产生 4 种配子，受精后，可生出正常个体、核型为 45,-21 的个体（流产） 、核型为 46,-14,+t(14q21q)的先天愚型，以及核型为 45,-14,-21,+t(14q21q)的平衡易 位携带者。 三.描述下列核型 1. 46,XX,del(1)(pter→q21) 2. 46,XX,del(3)(pter→q21::q31 →qter) 3. 46,XY,(2;5)(2pter→2q21::5q31 →5qter;5pter →5q31::2q21 →2qter) 4. 45,XX,-14,-21,+t(14;21)(14qter→14p11::21q11→21qter) 5. 46,XX,-14,+t(14q21q) 6. 46, XX(XY), del (5 )( p15 ) 1.临床遗传学的目标是什么？ 帮助具有遗传缺陷的个体和他们的家庭， 使他们过上尽可能好的生活和生育结局。 使他们在生育和健康方面进行知情选择。 帮助他们获得相应的医学服务（诊断、治疗、康复和预防）及社会体系的支持。 使他们适应本身的特殊处境。 使他们了解有关的最新进展。 2. 产前基因诊断的取材时机 早孕诊断明确怀孕后，及时寻求产前诊断服务 膜绒毛活检 10-13 周 羊膜腔穿刺 17-22 周 脐带血穿刺 20 周后 （孕妇外周血中胎儿 DNA 或胎儿细胞） 6-9 周 我国目前常规开展的新生儿筛查项目是什么？ 黏多糖储积症，苯丙酮尿症 什么是遗传咨询？ 遗传咨询（genetic counseling）遗传咨询是指咨询医师与咨询者就其家庭中遗传病的病因、遗传方 式、诊断、治疗、预防、复发风险等所面临的全部问题进行讨论和商谈，最后作出适当的对策和选择， 并在咨询医师的帮助下付诸实施，以达到最佳防治效果的过程。 医学遗传学服务中的伦理学原则是什么？ ：尊重个体在获得充分的信息后的自主 尊重个人自主权原则（Respect for the autonomy of persons） 决定，保护自我保护能力弱的个体（例如儿童或智力有障碍的个体） ； ：提供最高的福利和给予最大限度的利益； 有利原则（Beneficence） ： 保护个体，避免伤害，或者起码将伤害减少到最小程度； 无害原则（Non-maleficence） ： 公正、平等地对待每一个人，在民众中尽可能做到权利与义务均摊。 公平原则（Justice） 限制食物中苯丙氨酸摄入是---苯丙酮尿症--的治疗原则