抗肿瘤药物
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O OH O P OH O (ClH 2CH2 C)2 N C O
雌二醇
磷酸雌莫司汀（前列腺癌、胰腺癌）
O O CH 2O C (CH2 )3 OH N(CH2 CH2Cl) 2
O
氢化泼尼松 泼尼莫司汀（恶性淋巴瘤）
P-13
3. 代表药物
*氮甲（formylmerphalan）
O OH O H
Cl Cl
P-16
苯醌类药物作用机制：
O R N O N R + e+ H+ R N
生物还原过程
O N R O + e+ H+ R N OH OH N R
O R δ ＋ N H Oδ N R R δ ＋ N
δ － O H N δ ＋ R Oδ －
H
P-17
丝裂霉素 C（Mitomycin C）
O O H 2N H3 C O N OCNH2 OCH 3 NH
活泼离子与DNA的两个鸟嘌呤碱基结合成一个封闭的五元螯合环 ，破坏两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNA的 正常双螺旋结构。
H3 N Pt H3 N Cl Cl H 2O Cl
-
H3 N Pt H3 N
OH 2 + OH 2
+
- H+ +H
+
H3 N Pt H3 N
OH OH 2
+
- H+ + H+
P-11
1．氮芥类药物的作用机制
脂肪氮芥的氮原子和β位的氯原子作用生成乙撑亚胺离子，极 易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。
Cl R N Cl -C lXR N Cl 亚乙基亚胺正离子 X -C lR N X Y
-wk.baidu.com
X R N Cl
R为脂肪烃
推电子作用 SN2反应 强烷化剂 选择性差
R N Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
HOOC (CH 2)3
芳基烷酸氮芥
N(CH2CH 2Cl)2
羧基与苯环之间碳原子数目为3效果最好
苯丁酸氮芥（瘤可宁）
O
H H2 HOOC C C NH 2 N(CH 2CH 2Cl)2
苯乙酸氮芥
N(CH2 CH 2 Cl)2 N H
HN O
美法伦（溶肉瘤素）
乌拉莫司汀
P-13
肿瘤细胞中存在甾体激素受体
DNA拓扑异构酶抑制剂等
二、金属铂配合物
发现
• 物理学家B.Rosenberg（ 1961年），细胞有丝分裂形状非常象电场 或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质 参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300 倍的丝状物。 • 化学家分离可能是(NH4)2[PtCl6]，但把其加入到培养基没有出现 丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性 物为[Pt(NH3)2Cl4]。 • 通过小鼠试验，1969年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈抑制活性 。从化学、生物学、医学进行研究，花费10多年，合成大约1000 种配合物。
卡莫司汀（carmustine）
NO H N N O
Cl
Cl
化学名：N,N’-双(2-氯乙基)-N-亚硝基脲，别名卡氮芥，BCNU。
P-19
①特点：易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统 肿瘤； ②化学性质：酸性条件下稳定，碱性条件下分解放出氮和二氧 化碳；
③作用机理：亚硝基使氮原子与相邻羰基之间的键不稳定，分 解生成亲电性基团，使DNA产生烷基化，造成链间交联和单 链的破坏；
曲磷胺对何杰金氏病和 慢性白血病疗效较好。
P-16
（二）亚乙基亚胺类(氮丙啶类)
氮芥类药物通过转变为氮丙啶鎓活性中间体发挥烷化作用 。因此而合成了一系列的氮丙啶的衍生物。
N
最早用于临床，其治疗作 用和毒性与盐酸氮芥相似
N
N N
N N
。
曲他胺（TEM）
P-16
氮丙啶的氮原子上的吸电子基团可以提 高氮丙啶类化合物的稳定性。
P-11
氮芥类抗肿瘤药物的起源
C H C H C l 2 2 S C H C H C l 2 2
• 第一次世界大战期间作为毒气。 • 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。 • 由于对人的毒性太大，不可能作 为药用。
芥子气
C l R N H C l
X C l R = C H , X 无 取 代 基 盐 酸 氮 芥 3 R = C H , X = O盐 酸 氧 氮 芥 3
OH - CH3 OH H 2N H 3C
OH
DNA O2 H2 N H3 C
O
DNA + N HO 2 等
O (D)
NH2
③临床应用：丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌药 合用，治疗胃的腺癌。
P-18
（三）甲磺酸酯类
非氮芥类烷化剂；1-8个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化 剂。
H 3C H3 C O S O S O O O + O R NH 2 O S H 3C O O H O N H R O CH3 S O
肿瘤是指人体器官组织的正常细胞在各种因素影 响下突变为异常细胞，且过度增殖失控生长，而形 成的新生物。
什么是肿瘤？
肿瘤分类
肿瘤的治疗方法？
•手术治疗 良性肿瘤 •放射治疗 包在荚膜内， •药物治疗 (化学治疗) 增殖慢，不转 •生物治疗 /基因治疗 移
恶性肿瘤 不包在荚膜内 ，增殖迅速， 转移性，潜在 危险性大。
H3 N Pt H3 N
OH OH
H 3N '5 G '3 C
Pt
NH3 G 3' C 5'
H 3N '5 A '3 T
Pt
NH3 G 3' C 5'
Pt '5 G N G 3' '3 C N C 5'
H 3N
NH3
P-21
该药物水溶性差，水溶液不稳定，水解和转化为反式，生成 水合物和有毒低聚物。 ④结构改造：用不同的胺类和酸根与铂（Ⅱ）络合，合成了 一系列铂的配合物。
HO O OH OH OH NO HN N R O R = CH 3 链佐星
R = CH 2CH 2Cl 氯脲霉素
P-20
§1 直接作用于DNA的药物
• 作用原理：主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏 DNA的结合和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作 用。
• 分类：烷化剂类
金属铂络合物
抗肿瘤药物的分类
作 用 机 制 和 靶 标 不 同 1 2 直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物
干扰DNA和核酸合成的药物（抗代谢）
抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物
3
4
作用于肿瘤信号转导机制的药物
§1 直接作用于DNA的药物
• 作用原理：主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏 DNA的结构和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作 用。 • 分类：烷化剂类 金属铂络合物 作用于DNA的天然物质 DNA拓扑异构酶抑制剂等
①化学名：［laS－（1aα,8β,8aα,8bα）］－6－氨基－8－［（ 氯甲酰氧基）甲基］－1,la,2,8 ,8a,8b－六氢－8a－甲氧基－5－ 甲基氮杂环丙烷并［2',3'：3,4］吡咯并［1,2－a］吲哚－4，7 －二酮。
P-17
②作用机制：
O H 2N H3 C O (A) O OCNH2 DNA N OH (C) NH H 2N H 3C OH N NH 2 N O OCNH2 OCH 3 NH [H] 酶 H 2N H3 C O (B) N O O OCNH2 OCH 3 NH e- , 2H + 酶 H 2N H3 C OH N OH O OCNH2 OCH 3 NH
一、烷化剂
• 作用原理：在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼 的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子 的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。 • 毒副作用：具有细胞毒作用，对其它增生较快的正常细胞也 同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应。
• 化学结构：分为氮芥类、氮丙啶类、甲磺酸酯类、亚硝基脲
P-14
④合成
OH SOCl2 R N OH R N Cl Cl
P-14
⑤ 临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性
淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。
Cl N R P O O
R = NHCH2CH2Cl
R = N(CH2CH2Cl) 2
异环磷酰胺比环磷酰 胺治疗指数高、毒性小 ，与其它烷化剂无交叉 耐药性。临床用于乳腺 癌、肺癌、恶性淋巴瘤 、卵巢癌有效。
白消安
H3 C N H R + H+ + O S O O
H 3C O
S O
O
①作用机制：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中 鸟嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。 ②临床应用：临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性 血小板增多症及红细胞增多症。
P-19
（四）亚硝基脲类
④临床应用：用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨 髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强 疗效。
P-19
其它亚硝基脲类药物：
H3 C R= NO N NHR Cl O R= CH 3 R = 司莫司汀 O OH OH OCH 3 OH 雷莫司汀 洛莫司汀 R= N NH 2 尼莫司汀 N
第二章 抗肿瘤药
Antineoplastic agents
本章学习重点
• 抗肿瘤药物按照作用靶点和作用原理的分类；
•
• •
烷化剂的分类，干扰DNA和核酸合成的药物的分类，抗代
谢药物分类; 烷化剂中氮芥类的主要药物的结构、作用机理、理化性质、 相关的合成方法。 重点药物氮甲、环磷酰胺、卡莫斯汀、顺铂、氟尿嘧啶、 盐酸阿糖胞苷、磺巯嘌呤钠、甲氨喋呤
H3 N H3 N
O O C Pt O C O 卡铂
H3 N H3 N
O Pt O 奈达铂
O
NH2 Pt NH2 奥沙利铂
O O
O O
O O
H2 N Pt N H2 舒铂
O O
O O
P-22
⑤铂类化合物基本构效关系
H3 N Pt H3 N
Cl Cl
*中性络合物一般比离子络合物具有更高的抗肿瘤活性。
X N P N N
X = O 替派 X = S 塞替派
用于临床的： 替哌主要用于治疗白血病。 塞替哌主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗 。
P-16
O O O N O N O O H N
O N N O
O N N O O OCH3 O NH 2
亚胺醌 苯醌类化合物：
三亚胺醌
卡波醌
可干扰酶的氧化-还原过程，能抑制有丝分裂。 降低了氮原子的电子云密度，也降低其毒性。
类、三氮烯咪唑类和肼类等。
P-11
（一）氮芥类
R N CH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl
S
CH2 CH 2Cl CH2 CH 2Cl
载体部分
烷基化部分
烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基； 载体部分可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力 学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
*烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。
*双齿配位体替两个单齿配位体，一般可以增加其抗肿瘤活性。 *取代的配位体要有合适的水解速率，以让配合物有足够的稳定性达到作用
部位。它们的水解速率和药物活性有如下的关系： NO3－＞H2O＞Cl－> Br－＞I－＞N3－＞SCN－＞NH3＞CN－ 高毒性 。 活性 非活性 低毒性
P-12
芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱氮 原子的碱性，作用机制也发生改变。
Cl Ar N Cl X -ClAr N CH2 Y -YAr N -Cl慢 CH2 Ar N Cl X -X快 Ar N Cl X
R为芳香烃 吸电子作用 SN1反应 降低毒性
P-12
2．氮芥类药物及其发展
N
HN
①化学名：（±）N-甲酰－对－［双（β－氯乙基－氨基)］苯 丙氨酸 ②临床应用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨 髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。 ③手性：存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比较弱 ，临床使用消旋体。 P-13
HO
NH 2 O OH Cl Cl N
O NH2
Cl Cl
P-21
* 顺铂（cisplatin）
H3 N Pt H3 N
Cl Cl
①化学名：顺式-二氨二氯铂，反式异构体无效 ②临床应用：用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺 癌、恶性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用 ，而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。
P-21
③作用机理：与肿瘤细胞的DNA结合，使肿瘤细胞DNA复制 停止，阻碍细胞分裂。
N
异芳芥（抗瘤氨酸） 对慢性粒细胞型白血 病、睾丸精原细胞瘤 疗效较好。
邻脂苯芥
对鼻咽癌、肺癌、乳腺 癌有效，但毒性较大。
P-13
* 环磷酰胺（Cyclophosphamide）
①化学名：N,N－双（2－氯乙基）四氢－2H－1,3,2－氧氮 磷杂环己烷－2－胺－2－氧化物一水合物，又名癌得星。 ②结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰 氨基。
雌二醇
磷酸雌莫司汀（前列腺癌、胰腺癌）
O O CH 2O C (CH2 )3 OH N(CH2 CH2Cl) 2
O
氢化泼尼松 泼尼莫司汀（恶性淋巴瘤）
P-13
3. 代表药物
*氮甲（formylmerphalan）
O OH O H
Cl Cl
P-16
苯醌类药物作用机制：
O R N O N R + e+ H+ R N
生物还原过程
O N R O + e+ H+ R N OH OH N R
O R δ ＋ N H Oδ N R R δ ＋ N
δ － O H N δ ＋ R Oδ －
H
P-17
丝裂霉素 C（Mitomycin C）
O O H 2N H3 C O N OCNH2 OCH 3 NH
活泼离子与DNA的两个鸟嘌呤碱基结合成一个封闭的五元螯合环 ，破坏两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNA的 正常双螺旋结构。
H3 N Pt H3 N Cl Cl H 2O Cl
-
H3 N Pt H3 N
OH 2 + OH 2
+
- H+ +H
+
H3 N Pt H3 N
OH OH 2
+
- H+ + H+
P-11
1．氮芥类药物的作用机制
脂肪氮芥的氮原子和β位的氯原子作用生成乙撑亚胺离子，极 易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。
Cl R N Cl -C lXR N Cl 亚乙基亚胺正离子 X -C lR N X Y
-wk.baidu.com
X R N Cl
R为脂肪烃
推电子作用 SN2反应 强烷化剂 选择性差
R N Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
HOOC (CH 2)3
芳基烷酸氮芥
N(CH2CH 2Cl)2
羧基与苯环之间碳原子数目为3效果最好
苯丁酸氮芥（瘤可宁）
O
H H2 HOOC C C NH 2 N(CH 2CH 2Cl)2
苯乙酸氮芥
N(CH2 CH 2 Cl)2 N H
HN O
美法伦（溶肉瘤素）
乌拉莫司汀
P-13
肿瘤细胞中存在甾体激素受体
DNA拓扑异构酶抑制剂等
二、金属铂配合物
发现
• 物理学家B.Rosenberg（ 1961年），细胞有丝分裂形状非常象电场 或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质 参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300 倍的丝状物。 • 化学家分离可能是(NH4)2[PtCl6]，但把其加入到培养基没有出现 丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性 物为[Pt(NH3)2Cl4]。 • 通过小鼠试验，1969年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈抑制活性 。从化学、生物学、医学进行研究，花费10多年，合成大约1000 种配合物。
卡莫司汀（carmustine）
NO H N N O
Cl
Cl
化学名：N,N’-双(2-氯乙基)-N-亚硝基脲，别名卡氮芥，BCNU。
P-19
①特点：易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统 肿瘤； ②化学性质：酸性条件下稳定，碱性条件下分解放出氮和二氧 化碳；
③作用机理：亚硝基使氮原子与相邻羰基之间的键不稳定，分 解生成亲电性基团，使DNA产生烷基化，造成链间交联和单 链的破坏；
曲磷胺对何杰金氏病和 慢性白血病疗效较好。
P-16
（二）亚乙基亚胺类(氮丙啶类)
氮芥类药物通过转变为氮丙啶鎓活性中间体发挥烷化作用 。因此而合成了一系列的氮丙啶的衍生物。
N
最早用于临床，其治疗作 用和毒性与盐酸氮芥相似
N
N N
N N
。
曲他胺（TEM）
P-16
氮丙啶的氮原子上的吸电子基团可以提 高氮丙啶类化合物的稳定性。
P-11
氮芥类抗肿瘤药物的起源
C H C H C l 2 2 S C H C H C l 2 2
• 第一次世界大战期间作为毒气。 • 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。 • 由于对人的毒性太大，不可能作 为药用。
芥子气
C l R N H C l
X C l R = C H , X 无 取 代 基 盐 酸 氮 芥 3 R = C H , X = O盐 酸 氧 氮 芥 3
OH - CH3 OH H 2N H 3C
OH
DNA O2 H2 N H3 C
O
DNA + N HO 2 等
O (D)
NH2
③临床应用：丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌药 合用，治疗胃的腺癌。
P-18
（三）甲磺酸酯类
非氮芥类烷化剂；1-8个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化 剂。
H 3C H3 C O S O S O O O + O R NH 2 O S H 3C O O H O N H R O CH3 S O
肿瘤是指人体器官组织的正常细胞在各种因素影 响下突变为异常细胞，且过度增殖失控生长，而形 成的新生物。
什么是肿瘤？
肿瘤分类
肿瘤的治疗方法？
•手术治疗 良性肿瘤 •放射治疗 包在荚膜内， •药物治疗 (化学治疗) 增殖慢，不转 •生物治疗 /基因治疗 移
恶性肿瘤 不包在荚膜内 ，增殖迅速， 转移性，潜在 危险性大。
H3 N Pt H3 N
OH OH
H 3N '5 G '3 C
Pt
NH3 G 3' C 5'
H 3N '5 A '3 T
Pt
NH3 G 3' C 5'
Pt '5 G N G 3' '3 C N C 5'
H 3N
NH3
P-21
该药物水溶性差，水溶液不稳定，水解和转化为反式，生成 水合物和有毒低聚物。 ④结构改造：用不同的胺类和酸根与铂（Ⅱ）络合，合成了 一系列铂的配合物。
HO O OH OH OH NO HN N R O R = CH 3 链佐星
R = CH 2CH 2Cl 氯脲霉素
P-20
§1 直接作用于DNA的药物
• 作用原理：主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏 DNA的结合和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作 用。
• 分类：烷化剂类
金属铂络合物
抗肿瘤药物的分类
作 用 机 制 和 靶 标 不 同 1 2 直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物
干扰DNA和核酸合成的药物（抗代谢）
抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物
3
4
作用于肿瘤信号转导机制的药物
§1 直接作用于DNA的药物
• 作用原理：主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏 DNA的结构和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作 用。 • 分类：烷化剂类 金属铂络合物 作用于DNA的天然物质 DNA拓扑异构酶抑制剂等
①化学名：［laS－（1aα,8β,8aα,8bα）］－6－氨基－8－［（ 氯甲酰氧基）甲基］－1,la,2,8 ,8a,8b－六氢－8a－甲氧基－5－ 甲基氮杂环丙烷并［2',3'：3,4］吡咯并［1,2－a］吲哚－4，7 －二酮。
P-17
②作用机制：
O H 2N H3 C O (A) O OCNH2 DNA N OH (C) NH H 2N H 3C OH N NH 2 N O OCNH2 OCH 3 NH [H] 酶 H 2N H3 C O (B) N O O OCNH2 OCH 3 NH e- , 2H + 酶 H 2N H3 C OH N OH O OCNH2 OCH 3 NH
一、烷化剂
• 作用原理：在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼 的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子 的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。 • 毒副作用：具有细胞毒作用，对其它增生较快的正常细胞也 同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应。
• 化学结构：分为氮芥类、氮丙啶类、甲磺酸酯类、亚硝基脲
P-14
④合成
OH SOCl2 R N OH R N Cl Cl
P-14
⑤ 临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性
淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。
Cl N R P O O
R = NHCH2CH2Cl
R = N(CH2CH2Cl) 2
异环磷酰胺比环磷酰 胺治疗指数高、毒性小 ，与其它烷化剂无交叉 耐药性。临床用于乳腺 癌、肺癌、恶性淋巴瘤 、卵巢癌有效。
白消安
H3 C N H R + H+ + O S O O
H 3C O
S O
O
①作用机制：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中 鸟嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。 ②临床应用：临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性 血小板增多症及红细胞增多症。
P-19
（四）亚硝基脲类
④临床应用：用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨 髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强 疗效。
P-19
其它亚硝基脲类药物：
H3 C R= NO N NHR Cl O R= CH 3 R = 司莫司汀 O OH OH OCH 3 OH 雷莫司汀 洛莫司汀 R= N NH 2 尼莫司汀 N
第二章 抗肿瘤药
Antineoplastic agents
本章学习重点
• 抗肿瘤药物按照作用靶点和作用原理的分类；
•
• •
烷化剂的分类，干扰DNA和核酸合成的药物的分类，抗代
谢药物分类; 烷化剂中氮芥类的主要药物的结构、作用机理、理化性质、 相关的合成方法。 重点药物氮甲、环磷酰胺、卡莫斯汀、顺铂、氟尿嘧啶、 盐酸阿糖胞苷、磺巯嘌呤钠、甲氨喋呤
H3 N H3 N
O O C Pt O C O 卡铂
H3 N H3 N
O Pt O 奈达铂
O
NH2 Pt NH2 奥沙利铂
O O
O O
O O
H2 N Pt N H2 舒铂
O O
O O
P-22
⑤铂类化合物基本构效关系
H3 N Pt H3 N
Cl Cl
*中性络合物一般比离子络合物具有更高的抗肿瘤活性。
X N P N N
X = O 替派 X = S 塞替派
用于临床的： 替哌主要用于治疗白血病。 塞替哌主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗 。
P-16
O O O N O N O O H N
O N N O
O N N O O OCH3 O NH 2
亚胺醌 苯醌类化合物：
三亚胺醌
卡波醌
可干扰酶的氧化-还原过程，能抑制有丝分裂。 降低了氮原子的电子云密度，也降低其毒性。
类、三氮烯咪唑类和肼类等。
P-11
（一）氮芥类
R N CH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl
S
CH2 CH 2Cl CH2 CH 2Cl
载体部分
烷基化部分
烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基； 载体部分可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力 学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
*烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。
*双齿配位体替两个单齿配位体，一般可以增加其抗肿瘤活性。 *取代的配位体要有合适的水解速率，以让配合物有足够的稳定性达到作用
部位。它们的水解速率和药物活性有如下的关系： NO3－＞H2O＞Cl－> Br－＞I－＞N3－＞SCN－＞NH3＞CN－ 高毒性 。 活性 非活性 低毒性
P-12
芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱氮 原子的碱性，作用机制也发生改变。
Cl Ar N Cl X -ClAr N CH2 Y -YAr N -Cl慢 CH2 Ar N Cl X -X快 Ar N Cl X
R为芳香烃 吸电子作用 SN1反应 降低毒性
P-12
2．氮芥类药物及其发展
N
HN
①化学名：（±）N-甲酰－对－［双（β－氯乙基－氨基)］苯 丙氨酸 ②临床应用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨 髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。 ③手性：存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比较弱 ，临床使用消旋体。 P-13
HO
NH 2 O OH Cl Cl N
O NH2
Cl Cl
P-21
* 顺铂（cisplatin）
H3 N Pt H3 N
Cl Cl
①化学名：顺式-二氨二氯铂，反式异构体无效 ②临床应用：用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺 癌、恶性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用 ，而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。
P-21
③作用机理：与肿瘤细胞的DNA结合，使肿瘤细胞DNA复制 停止，阻碍细胞分裂。
N
异芳芥（抗瘤氨酸） 对慢性粒细胞型白血 病、睾丸精原细胞瘤 疗效较好。
邻脂苯芥
对鼻咽癌、肺癌、乳腺 癌有效，但毒性较大。
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* 环磷酰胺（Cyclophosphamide）
①化学名：N,N－双（2－氯乙基）四氢－2H－1,3,2－氧氮 磷杂环己烷－2－胺－2－氧化物一水合物，又名癌得星。 ②结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰 氨基。